Способ получения дезоксиантрациклинов

(31) 23152 А/78 (331 Италия Опубликовано 30. О 1. 82,Бюллетень4Дата опубликования описания 30. 01. 82 ао делам нздбретеннй н дткрытнй(72) Авторы изобретения ИностранцыСерджио Пенко, Джулиано Франки и Федерико Аркамоне (Италия) Иностранная фирма(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ДЕЗОКСИАНТРЛЦИКЛИНОВ бПоставленная цель достигаетсяем, что в способе получения дезо.ксиантра 11 иклинов общей формулы 0 0 СН,0 0 ОКО,где Й - атом водорода или ок- ацетилдаунорубицин общей фор сигруппа, 9, 10-ангидро-й-трифтор лы Изобретение относится к способу получения новых производных антрациклина, обладающих противоопухолевой активностью.11 звестен способ получения производных антрациклина путем синтеза последних, основанного на известной реакции каталитического гидрирования 1 11. Цель изобретения - получение новых соединений, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм."сИ,Ц 1С 11:,ЗНСОСГ) е л опу о ечегп чебных препаратов для л ея хлей у млекопитдющих,П р и м е р 1. 9-Дезоксиддуноруби.цин (1) МАЙ 84,2,0 г 9,10-нгидро- трифтордцеддунорубицин (11) растворяот в50 мл диоксана и гидрируют при комцатной температуре под давлениемв присутствии 4,0 г (5 Х) палпадияна сульФате бария. За восстановлением следят тонкослойной хроматограФией, осуществляемой на пластинкахКизельгель Мерк Г, с использова 2нием системы растнорителей хлороФом: ацетон В объемном соотношении.5тип ку, чтобы избе Озиднай связи,:1, поскальенолиз глиовапее дол ь гидроидри при а прерыватьс 7 стеОРнный В диксдееОс станВли 17 ютзодородол Б присутствии 52 паплддиясульфате бария, затем подверго мягкому щелочному гцдропизуйгтвцем 01 ц, водного раствор идооокцсц натрия с пос 5 едуеоце 51 хрО гдтогрдфической очисткой цд сипикаге - ле с испоьзованием и качестве эо - опта системы растворителей хлороформ - метаоп-вод Б объемОм соотноецп 10: 20: 0,2, с получением сно- ОодцОГО 1 лцкозидн 010 Ос нов ани 51 ко - торое обрботкой метднопьным растВО 1 эйл х 0 рис тО ГО водОроде ц 0 рсц Одят в гидрохпорцд, который в случае необходимости н смеси метиловый спиртдиоксдц подвергают ез 1 лодействио с рствором брома в хлороформе и получецное 14-бромцроизводное затем гидЗализуот Ваднь 1 м р 1 стн ором фО)ми дтд нтрия Б течение 100 ч при комнатной гемературе с последующей обработкой гликозидного основания е гдцоьцьи рдстором хлористого водорода. Целевой продукт выделяот известными приемами.Поные соединения формулы 1 облдакт противоопухолевой активностью и могут использоваться в кчестн е о.0:2ф содержащие 9-де; и В Биде снободнсдаунорубиц осцонния, от О, ц. ВОД 1 ыц к Гс кстрдгируй. Кислыйдепяют,мощью 0,5гируют ъедицяют и э яной кислота й раствор о до 8,3 с по трия и экстр сол сн р рег,пиру, гидроокис хлорофорхода кракую фазуформцые м вплот переичес -сцого продуктд ДО ПОПца едицеццые хлсроБЫСУЩЕцЫЕ 1 Д Затем оэкстрактыи сульФат тр У "1 Риобъем езводць ю под Б(красныводородного э лдл куумом доПО К 1 ГСЛ 5 оВН идюгдо 13,5й конго) безводным хлорист,ом. Добдвлецие избыткд сер -ф позволяет получить 0,4 хлоргид д 9-дезоксцддунорубицНца с т.гп. 2 С (с разложением). Продукт по ргают очистке методом тонкосп ой хроматографии ц ЛЕстицках ельгель ерк Г 2 исц 7 ль зуя в к стве элюирующего раствори теля смесь хлороформа, метилового спирта и воды в объемном соотношении 1 О:2:0,2; К 0,25.Найдено, 7.: Н 5 64, С 58 60,; И 2,48, С 1 6,47;Вычислено, 7.: 3; С 59,17;11 2,56; С 1 6,47П р и м е р 2, 9-дебициц (1) МАГ 85,0,7 г гидрохлорида 9-де цорубицина (1) растворяют смеси из безводного метана оксана в объемном соотношении 1:3 и 0,7 мл этилортоформиата, К эт раствору прибавляют 2,8 мл раствора 1,.86 г брома в 20 мл хл а. После выдержки в течение 6 ри комнатной температуре реакционную ира Р 7 16 ДВЕ ойн Киз дче Н 5,5 зоксидоксорузоксидаув 40 мллд и диому ороформ 0 мин и таточцом содержании исходного л 1 те риала окало 207 Сырой продукт, получаемый после Фильтрования и выпаривания растворителя, растворяют н 30 мл ацетона и обрабатывают при о0 С 300 мл О, н, водного раствора гидроокиси натрия. Затем рН раствора доводят до 8,3 и экстрдгируют повторно хлороформом, Объединенные органические экстракты, высушенные нд безн 05 ным сульфатом натри 5Выпс 1 ри - ваог досуха в Вакууме и остаток очищают хромдтогрдфически цд колонке с сипикагелем, используя в качестве растворителя смесь хлороформ - метан- Вода В объемном соотногенин 1 0:0,2,.смесь выливают н 200 мл смеси диэтилоного эфира и петролейного эфира в объемном соотношении(2;). Образовавшийся красный осадок после отФильтронынания и промывания диэтиловым эфиром растворяют в смеси из 12 мл ацетона и 0,25 г водного раствора бромистого водорода. После выдержки н течение 12-15 ч.ири комнатной температуре смесь разбавляют во дой и экстрагируют хлОроформом, Водную фазу экстрагируют несколькими порциями й -бутанола и объединенные экстракты выпаривают н вакууме до небольшого объема для получения 15 4-бромгликозиднго производного, которое после этого растворяют н 13,4 мл 0,25 н. водного раствора бромистого водорода и обрабатывают 1,0 г Формиата натрия н 10 мл воды. 20Реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре при перемешивании н течение 90-110 ч и после этого выпаривают досуха в вакууме.Полученный остаток, растворенный 25 н 240 мл смеси из хлороформа и метанола н объемном соотношении 2:1, промывают двумя порциями 2,5 Ж-ного водного раствора бикарбоната натрия и после этого повторно экстрагируют 30 хлороформом. Объединенные хлороформные экстракты сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают до небольшого объема в вакууме, Полученный красныйраствор доводят до рН 3,5 ири помощи безводного метанольиого растворахлористого водорода; после этогоприбавляют избыток диэтилоного эФира 40для осаждения 0,37 г 9-дезоксидоксо-.рубицина в форме. гидрохлорида (вы.ход 542), Т.ил. составляет 170 С(с разложением). При тонкослойнойхроматографии на 11 ластинках Мерк рс системой растворителей хлороформметанол-вода н объемном соотношении13:6:1 получают величину В 0,26,Найдено, 7.; Н 5,17; С 57,57;С 1 6,21СН С 801Вычислено, 7.: Н 5,37; С 57,49;С 1 6,29,Биологическая активность.Соединения, полученные предлагае 55мым способом, испытаны при содействии Национального института здоровьяг. Бефезда, штат Мериленд противлимфолейкоза Р 8 в соответствии с известной методикой, описанной и отчетах по хемотерапии рака.Данные, приведенные в таблице, иллюстрируют противоопухолевую актив. ность 9-дезоксидаунорубицина и 9-дезоксидоксорубицина в сравнении с даунорубицином и доксорубицином.Соединения испытаны 1 и ч 1 чо на СОР мышах, зараженных опухолевыми клетками. На 5-й, 9-й и 13-й дни после трансплантации опухоли мышам введены интраперитониально инъекции (4-дневный перерыв между каждой инъекцией). Средняя продолжительность выживания н процентах от контрольных приведена н таблице. Доза, мг/кг В/К, 7902667 О НО ф1, Патент кл. 12 р 10/О У 1150990,ублик, 1964. Составитель Г. КонТехред М.Тепер в Редактор В. ПетращЗаказ 12454/76ВНИИПИ Госудапо делам113035 Моск Тираж 38рственногоизобретенийва ЖР митета СС и открытииушская наб.Фород, ул. П д, 4/5 ектная,Филиал ПЛПФормула изобретенияСпособ получения дезоксиантрациклинов общей формулы 1 О ОН н Ссн,в,ЗК 2,где К - атом водорода или оксигруппа о. т л и ч а ю щ и й с я тем, что 9,10-ангидро-й-трнфторацетилдаунорубицнн формулы 11 растворенный в диоксане, восстанавливают водородом в присутствии 53палладия на сульфате бария, затемподвергают мягкому щелочному гидро лизу действием 0,1 н. водного раствора гидроокиси натрия с последующей хроматографической очисткой насиликагеле с,использованием в качестве элюента системы растворителей О хлороформ-метанол-вода в объемномсоотношении 10:20:0,2, с получениемсвободного гликозидного основания,которое путем обработки метанольнымраствором хлористого водорода переводят в гидрохлорид, который в случае необходимости в смеси метиловыйспирт - диоксан подвергают взаимодействию с раствором брома в хлороформеи полученное 14-бромпроизводное за тем гидролизуйт водным раствором формиата натрия в течение 100 ч при комнатной температуре с последующей обработкой гликозидного основания метанольным раствором хлористого водо рода. Источники информации,принятые во внимание при экспертизе