Способ получения (метоксиметилфурилметил)6, 7-бензоморфанов или морфинанов

ОП ИСИЗОБРЕТЕНИЯ Союз Советских Социалистицеских РеспубликК ПАТЕНТУ Допо тельный к патент 51) М, Кл, С 07 2 295/О) 2069691/23-4 Заявлено 253.0,3) Приоритет 2) 27.10 осударстввиимй нвмитвтСвввтв Иииистрав ЕССрпв делам иэабрвтвиийи втирмтий) УЮ ень47.891,2.070888) 43) Опубликовано 11.77 5) Да ания описан публи Иностранцы берт Мерц, Адольф Лангбейн, Г и Клаус Штоккхаус(бензо те -1,4 ом водор метоксиме лырода или метильорфаны) или. %, бутиленовая цепь ода (морфинаны илфуриловый ради ойкал форму н соси Бе еуказаныые зн где 1-т ния ьн да, ме ацильн м во груп кал; значаю адик ал 1Изобретение относится к способуполучения новых производных рядабензоморфанов или морфинанов, обладающих ценными терапевтическими свствами,Предлагаемый способ основан на .реакции восстановления амидов илитиоамидов с помощью комплексногогидрида металла.Применяя известную реакцию к амидам или тиоамидам ряда бензоморфановили морфинанов, получают новые производные этого ряда, обладающие высокой Физиологической активностью,В соответствии с изобретениемописывает-я способ получения 8 в (метоксиметилфурилметил)-6,7-бензоморфанов или морфинанов общей формулы 1 ттт одинаковые или различитом водорода или алкильны1-3 атомами углерода; В- - соОчайА Н Я Й п 1511005- атом водорода, метильнаяили ацетильная группа, или их сол заключающийся в том, что карбонами 18 или тиоамид формулы 11Е - атом кислорода или серы.Восстановление карбонамида н соединениях Формулы П где Р - атомкислорода, может быть проведено различными способами, предпочтительныМявляется восстановление комплекснымигндридами металлов с высокой восстанавливающей способностью, напримералюмогидридом лития. Гидрид применяютв стехиометрическом количестве илиз избытке,предпочтительно вдвое больЬем, чем стехиометрическое количество. Реакцию проводят ббычно в инертнбмрастворителе, лучше в эфире, диизопропиловом эфире и н тетрагидрофуране. Температуру реакции можно варьи"ровать в широких пределах,она находится в пределах между О С и точкойкипения раатнорителя,При восстановлении 0"ацилпроиэнодных Формулы П где 7. - атомкислоро, да, а комплексными гидридами металла,например., при восстановлении с алюмогидридом лития, наряду с восстановлением карбонильиой грУппы отщепляютвосстановлением одновременйо 0-ацнль- ффный радикал и в этом случае получаютсоединения Формулы 1, гдето:означаетатом Водорода. Воастановле.че тноамяда в соединенйях Формулы 1" где 1атом серы, происходит значительно "флегче, чем восстановление. карбонами.да. Восстановление можно проводитькомплекснюе гидридами или водородойи момент выделения, образующимся,например, при взаимодействии цинка аэс соляной или уксусной кислотой илиамальгамь алюминия с водой, можнотакже удалить серу никелеМ Ренея илнвосстановление проводить электрохимическим путем. При использовании 46восстанавливающею; средства с болеевысокой способностью к восстановлениюО"ацильные группы при восстановлениимогут отщеплятьая. В этом случае получают соединения Формулы 1, где Я - Матом водорода.При применении предлагаемого способа предпочтительно получают аоеди"нения Формулы 1, где й означаетатом водорода и радикалы.й,-2 имеют рвышеуказанные значения. В бензоморФанах радикалы ), )если они озна"чают алкильную группу, находятся вциа-положении,т.е,"при этом речьидет об о( бензоморфанах. соединения Формулы 1 янляютая атереоиэомер"ными, Изобретение относится как крацематам, так и к оптически активнЫмантиподам, предпочтительно (")-ФормамФормулы .Исходные соединения Формулы П получают взаимодействием соответствующего иорбензоморфана или норморфинана с хлорангидридом метоксиметилфураякарбоновой 1 кислоты и полученныекарбонамиды или непосредственно Ьбд- бб вергают восстановлению или предвари"тельно обрабатывают фоафорпентасуль,фидом и полученный тиокарбонамид затем восстанавливают.П р и м е р 1, 5,9 а -Диметил-(3-метоксиметилфурфурил)-2 -окси,7-бенэоморфан,А. 5,9 д. -.Диметил"(3-метоксиметил-фуроил)-2 -окси,7-бензоморФан,2,17 г (0,01 моля) 5,9 е(.-диметил-окси,7-бейэоморфана растворяютпри нагревании в 70 мл метанола. После охлаждения раствора к нему приинтенсивномперемешивании добавляют2,5 г карбоната калин в 4 мл воды,К полученной суспенэии иэ исходногосоединения н карбоната при интенсивном перейешннании при 20-25 С в течение примерно 30 мин пятью порциямидобавляют 1,92 г (0,011 моля) З-меток.снметил-Фуроилхлорида. Затем перемешивают еще в течение 1 ч и удаляютметанол путем упаривания в вакууме.Остаток от упаринания экстрагируют50 мл хлороФорма и 50 мл воды путемвстряхивания. Водную Фазу отделяют иэкатрагируют два раэа в воде, используя каждый раэ по 25 мл хлороформа. Соединяют хлороформные ра:творый последовательно промывают 20 мл2 не НС и дважды 0 ъи водыэ Посл(судки хлороФомного раствора сульфатом натрия его. упаринают под ваку.,умом. Полученный при этомостатоксостоит иэ 5,9 д -диметил-(3-метойсиметил-фуроил)-2-окан-б,7-бензоморфана, который беэ выделейия выделения в кристаллическом виде можноприменять для поаледующИ"о восстановления.Б; 59,аС -Диметил"2-(3-метоксиметилфурфурил)-2-окси-б,7-бенэоморфанО статок от упаривания, полученныйф анв предыдущей стадии реакции раство-ряют в 40 мл абсолютного тетрагидрофурана и раствор в течение 1 ч покаплям добавляют к охлажденной вледяной ванне и интенсивно перемешинаемой суспензия 0,76 г (0,02 моля)алюмогидрида лития в 20 мп абсолютного татрагидрофурана. Реакционную смесьпри давйьнеяием раэмешиванки нагревают до комаатиой температуры и затем в течейие .2 ч кипятя а обратнымхолодильником. Затем охлаж ают в ледяной ванее и при пеРемешивании покаплям добавляют 1,5 мл воды и эатев(75 мл насыщенного раствора тертратааммония. Тщательно взбалтываЯв делительной воронке и фазы разделяютВерхний слой из тетрагидрофурана отделяют и упаривают в вакууме, Водныйслой зкатрагируют три разакащыйраэ с 25 мп хлороформа. соединеннВъ 1хлороформными экстрактами растворяют- остаток от упаривания тетрагидрофурановой фазы и раствор промывают дважды.25 мл воды. Затем сушат сульфатом натрия и упаривают в вакууме, Остающийся остаток кристаллизуют из 20 мп этанола. Кристаллизат после отстаивания в течение 10-15 ч в холодильном шкафу отсасывают, промывают небольшим количеством холодного этарола и сушат на воздухе и затем при 80 С, Выход составляет 2,4 г (70,5 от теории т,пл. 160 С, а после перекристаллиза ции из 70-ного метанола 161 С,П р и м е р 2, Гидрохлорид (-) -5,9 А -диметил 2-(3-метоксиметилфурфурил)-2-окси,7-бензоморфана.А, (-)-5,9 с(.-Диметил-(3-метокси" метил-фуроил) -2-(3"метоксиметил-диметил-окси,7"бензоморфана в 22 мп абсолютного хлористог 9 мети лена и 4 мл триэтиламина при перемешивании по каплям добавляют .раствор 3,84 г (0,022 моля) 3".метоксиметил- фуроилхлорида в течение 1 ч, Затем4 ч кипятят с обратным холодильником, Щ охлаждают и в присутствии льда последовательно промывают дважды 20 мл2 н, НСВ и три раза по 20 мл воды, После высушивания сульфатом натрия раствор метиленхлорида упаривают в вакуумеЛО Остаток состоит иэ (-)-5,9 А -диме- тил-(3-метоксиметил)-2-Фуроил)-2- -(З-метоксиметил)-2-Фуроилокси)-6,7- -бенэоморфана, который без выделения в кристаллическом виде можно И применять для последующего восстановления.Б, Гидрохлорид (-)-5,9 а( -диметил- -2-(3-метоксиметилфурфурил)-2-окси О -6,7-бензоморфана.Остаток из предыдущей стадии реак" ции растворяют в 40 мл тетрагидроФурана и аналогично примеру 1 Б восстанавливают 1,2 г алюмогидрида ли-тия, Полученное в качестве остатка ,от упариваия хлороформного экстракта основание очищают хроматографией на окиси алюминия. Для этого раствор сырого основания в 25 мл хлороФормаподают в колонну для хроматографии с 40 г окиси алюминия (активность 1 М, нейтральна) и затем элюируют раство рителем .хлороформ - метанол, 95;5 (мЦ клюат разделяют на фракции по 20 мл.После исследования с помощью тонкослойной хроматографии Фракций соединяют с чистым веществом и упаривают в вакууме. СостОщий.йз ОЧищенного основания остаток .От уйарйвания переводят в гидрохлорйд.:.н."кристаллиэуют,Выход 25: г .(66. ОФ"теорйи); т.пл, 158 С,; .цосле:.йайярйсталлизации из этанола .-.: эФкра: точка:подавления не изменяется.-диметил-оксибензоморфана анало"гично примеру 2 посредством взаимодействия с 3,84 г 3-метоксиметилфуроилхлорида и последующего восстановления продукта разложения с 16 галюмогидрида лития получают вышеуказанное соединение с выходом 2,1 г(55,5 от теории) 1 т.пл, 158 фС 1 послеперекристаллизации из этанола - эфираточка плавления не изменяется, Продуктимеет )с)З . - +95 (с "- 1, метанол).1%П р и м е р 4. 5,9 с(, -Диметил-(2-метоксиметилфурил)-(3) -метил) -2-окси,7"бензоморфан метансульфонат,, Иэ 6,5,г (0,03 моля) 5,9 Ы-диметил-окси,7-бенэоморфанй аналогичнопримеру 1 посредством взаимодействияс 5,75 г 2-метоксиметил"Фуроилхлорида и последующего восстановленияпродукта разложения с 2,3 г алюмогидрида лития получают соответствующеевышеуказанному соединению основание,.Бго очищают хроматографией на силикаггеле, При этОм основание растворяют в75 мл хлороформа и раствор подают вколонну, заполненную 450 г силикагеля,и элюируют растворителем хлороформ -метанол - концентрированный аммиак90:10:0,5 мл. Элюируют укаэанным растворителем. Элюат разделяют на Фракциипо 50 мп. После исследования тенкослойной хроматографией фракции соединяютс чистым веществом и упаривают ввакууме. Остаток состоит из очищенного основания, которое переводятв метансульфат и кристаллизуют. Выход составляет 10,.0 г (83 фот теории); т.пл. 224-2259 С. После пере"кристаллизации иэ этанола - эфираточка плавления ие изменяется,П р и и е р 5; Гидрохлорид (-)- 3" 5 , 9-диметил -ок си- ( 2 -меток си - метилфурил ) - ( 3-метил ) - 6 , 7- бен зоморфана.Исходя из 6,5 г (0,03 моля) (-)- 5,9 сС -дкметил-окси,7-бензофорфана аналогично примеру 1 посредством взаимодействия с 5,75 г 2-меток симетил-Фуроилхлорида и последующего восстановления продукта реакции 2,3 г алюмогидрида лития получают соответствующее вышеуказанному соеди" нению основание.Основание по методике примера 1 очищают хроматографией на колонне с силикагелем и крнсталлизуют в виде гидрохлорида. Выход составляет 7 1 г (63,2 от теории); т,пл. 218-220 С, после перекристаллизации из этанолаэфира т.пл. составляет 220-221 С. Вещество имеет Ы 1 -72,2(с а 1, ;метанол).П р н м е р,б, Гидрохлорид (+)- 5,9 А -диметил-окси-(2-метоксиметилфурил)-(3)"метил)"6,7"бензоморФанаИз 217 г (О 01 моля) (+) - 5,9 с(," -диметил-окси"6,7-бейзоморфана аналогично примеру 1 посредством взаимодействия с 1,92 г 2-метоксиме тил-фуроилхлорида и последующего восстановления продукта разложения с 0,76 г алюмогидрида лития получают основание выаеукаэанного соединения, Его переводят в гидрохлорид и кристаллизуют. Выход составляет 2,4 г ( 63,8% от теории)у т.пл. 220-221 С и после перекристаллизации иэ зтано. ла - эфиру не изменяется, Вещество имеет Ы)1 = +72 (с а 1, метанол) .П р и,м .е р 7. Гидрохлорид 9 А-этил-оксн-(3-метоксиметилфурФурил)-5-метил-б,7-бензоморфана.Из 2,31 г (0,01 моля) 9 а( -этил- -окси-метил-б,7-бенэоморфана аналогично примеру 1 посредством взаимодей ствия с 1,92 г 3-метоксииетил-Фуроилхлорида и последующего восстанов ления продукта разлоаения с 0,76 г алюмогидрида лития получают соответствующее выпеуказаиному соединению основание, которое перекристаллизовы" вают из 50 мпметанола и 25 мя воды (3,0 г т.пл. 171 С). Бго переводят, в гидрохлорнд. Вмход составляет 3,2 г (81,5 от теории), т.пл. 224 С, после перекристаллиэации иэ 5 мп, этанола, 5 мп воды и 300 ми простого эфира точка плавления ие изменяется,П р и м е р 8. 5-Этии-окси" "(3-метоксиметилфурфурил)-(-94 -метил- -6,7-бензоморфан.Иэ 2,31 г (0,01 моля) 5-этил- -оксиК -метил-б,7-бензаморфана ана-, логично примеру 1 посредством взаимодействия с 1,92 г 3-метоксиметил- -2-фуроилхлорида, и последующего вос становления. продукта раэлоаения с 0,76 г алюмогидрида лития получают вышеуказанное соединение. Его кристаллизуют Иэ водного ьмтаиола. Выход составляет 3,2 г (90 от террии) 1 т.пл. 128-129 С ипосле перекристал лизации из 30 мп метанола и 15 мп воды не изменяется. П р и м е р 9. Гидрохлорид 2-окси-(3-метоксиметилфурфурил)-5"ме"тнл-б,7-бензоморфана,Из 2,03 (0,01 моля) 2-окси-ме"тил-б,7-бензоморфана аналогично примеру 1 посредством взаимодействияс 1,92 г 3-метокснметил-Фуроил хлорида и восстановления продукта реакции алюмогидридом лития получают соответствующее выаеуказанному соединению основание, которое переводят в гидрохлорид . Выход 2,0 г (55 от теории), т.пл, 185-18 бфС, а пдсле перекрнсталлизации из 20 мл этанолаи 30 мл простого эфира 186-187 С.П р и м е р 10, Гидрохлорид 5- -этнл-окси-(3-метоксиметилфурфурил)-6,7-бензоморфана,Из 2,17 г (0,01 моля) 5-этил-оксибензоморфана аналогично примеру 1 посредством взаимодействия с1,92 г 3-метоксиметилфуроилхлорида и восстановления продукта разложения 0,76 г алюмогндрида лития по"лучают соответствующее вышеуказанному соединению основание, которое кристаллизуют нз 50 мл метанола и 25 млводы (2,1 г; т.пл. 170-171 С) . Егопереводят в гидрохлорид. Выход 2,3 г(60,8% от теории); т.пл. 197"198 С,после перекристаллнзации из этанолаэфира точка плавления не изменяетсяП р и м е р 11 . 2"окси-(3-метоксиметилфурфурил)-5-н-пропил-б,7-бензоморфан- в виде соли щавелевойкислоты,Из 2 31 .г (О,01 моля) 2-оксн-н-пропил-б,7 бенэоморфана аналогич но примеру 1 посредством взаимодействия с 1,92 г 3-метоксиметил-фуроилхлорида н последующего восстановления продукта разложения с 0,76 галюмогидрида лития получают соответ 30 ствующее выаеукаэанному соединениюоснование. Его аналогично примеру 2 Вочищают хроматографией на окиси алюминия и затем переводят в соль .щавелевой кислоты. При этом очищенное36 основание растворяют в небольшом количестве этаиола и подкисляют этаиольным раствором щавелевой кислоты,При смеаавании раствора с эфиром доначинающегося помутнения кристаллизуется соль щавелевой .кислоты. Выхсу1,75 г .(39,5% от теории) 1 т.пл. 212 С,после перекристаллизации из 30 млэтанола и 40 мп эфира она не изменяется.,ц Н р н,м е р 12. 3-Окси- Й -(3-метоксиметилфурфурнл)-морфннан,Из 2,43 г (0,01 моля) 3-окаиморфивана аналогично примеру 1 посредством взаимодействия с 1,92 г 3-метоксиметил-Фуроилхлорида и последующего восстановления продукта разло"жения с алюмогидридом лития .йжучаютвываукаэанное соединение,. котороекрнсталлизуютиз.Метанола - воды.Выход 3,1 г (64,ЗФ от .теории);т.пл. 163 фс и.йе изменяетсяпослеперекристаллизации.из. 40 мл метанола и 15.мл .воды.П р и м. е р 13. (")-3-окси-. М-(З-метокдиметилфурфурил)-морфинан.Из 2,43 г (0,01 моля) (-) -3"оксиморфинана аналогично примеру 1 посред-ством взаимодействия с 1,92 г 3-метокснметил-Фуроипхлорида и последующего восстановления продукта66 разложения с алюмогндридом лития по10 лучают вышеуказанное соединение,которое кристаллизуют из метанола -воды, Выход 32 г .(87,0 от теории);тпл, 1.35-136 С. После перекристаллизацин из 20 мл метанола и 10 млводы т.пл, повышается до 138-139 С,П р и м е р 14. (+)-3-окси- Нв (3-метоксиметилфурфурил)-морфинанИз 2,43 г (0,01 мсля) (+)-3-оксиморфинана аналогично примеру 1 посредством взаимодействия с 1,92 г 3-метоксиметил-Фуроилхлорида и последующего восстановления продукта разложения с алюмогидридом лития получают вышеуказанное соединение, которое кристаллизуют из метанола - воды,Выход 2,6 г 97,7 от теории); т,пл,13-138 С. После перекристаллизациииз 25 мл метанола и 10 мл воды вещество плавится при 138-139 С.оП р и м е р 15. Гидрохлорид 9- . 20-этил-окси-(2-метоксиметилфурил-(3)-метил) -5-метил,7-бензоморфанаИз 2, 31 г (О, 01 моля) 9 А -этил-окси-метил,7-бензоморфана аналогично примеру 1 посредством взаимо- ЯВдействия с 1,92 г 2 -метоксиметилфуроилхлорида и последующего восстановления продукта разложения с 0,76 галюмогидрида лития. получают соответствующее виаеуказанному -соединению 3)основание,. которое аналогично примеру 4 очищают хроматографией на силикагеле. Очищенное основание кристаллизуют из эфира (петролейного эфира). Получают 1,4 г основания; т.пл, 35151-152 С. Его переводят в гидрохлорид, Выход 1,5 г (39,3 от теории);фат,пл, 236-238 С, она изменяется послеперекристаллизации из этаиола - простого эФира. 40П р и м е р 16, Гидрохлорид 5-этил-окси-/2-метоксиметилфурил-(3)-метил/-9 Й;метил,7-бензоморфана.Из 2,31 г (0,01 моля) 5-этил-оксид-метил,7-бензоморфана ана"логично примеру 1 посредством взаимодействия с 1,92 г 2-метоксиметил-Фуроилхлорида и последующего восстановления продукта разложения с 0,76 г.алюмогидрида лития получают соответствующее вышеуказанному соединению основание. Его аналогично примеру 4 очищают хроматографией с силикагелем.Очищенное основание переводят в гидрохлорид, Выход 1,9 г (48,5 от теории); т.пл 104-106 С и не изменяетсяпосле перкристаллизации из этанола - эфира,П р и м е р 17, 3-окси- И-(2-метоксиметилфурил-(3)-метил)-морфинанЮИз 2,43 г (0,01 моля) 3-оксиморфинана аналогично примеру 1 посредством взаимодействия с 1,92 г 2-метоксиметил-фуроилхлорида и последующего восстановления продукта разложе бв ния с 0,76 г алюмогидрида лития получают вышеуказанное соединение, которое кристаллизуют из бензола-петролейного эфира, Выход 24 г (65,2 оттеории); т.пл, 128-130 С и не изменяется после перекристаллизации избензола - петролейного ЭФира,П р и м е р 18. (-)-3-Окси- Й -в (2-метоксиметилфурил) в (3)-метил) -морфинан.Из 2,43 г (0,01 моля) (-)-3-оксиморфинана аналогично примеру 1 посредством взаимодействия с 1,92 г2-метоксиметил-фуроилхлорида и последующего восстановления продуктаразложения с 0,76 г алюмогидрида лития получают вышеуказанное соединение. Выход после кристаллизации изэфира - петролейного эФира составля"ет 1,6 г(43,5 от теории); т,пл,115-116 С. После перекристаллизациииз той же смеси растворителя вещество плавится при 116-118 С,П р и м е р 19. 2-Окси-(2-метоксиметилфурил) в (3)-метил)5,9,9,-триме-тил,7-бензоморфанметансульфонат.Из 1.,16 г (5 юдолей) 2-окси,9,9-триметил,7"-бензоморфана аналогично примеру 1 посредством взаимодействия с 0,96 г 2-метоксиметил-Фуроилхлорида и последующего восстанов-.ления продукта разложения с 0,38 галюмогидрида лития получают соответ"ствующее вышеуказанному соединениюоснование. Его перевят. в метансульфбнат, Выход 1,5 г (66,5 от теории); т.пл. 202-204 С и не изменяетсяпосле перекристаллизации из этанола -эфира.П р и м е р 20. 5,9 А-Диметил-окси-(2-метоксиметилфурил-(3)-метил)-6,7-бензоморфанметансульфонат.А. 5,8 д -Диметил-(2-метоксиме"тил-фуроил)-2-(2-метоксиметилфуроилокси)-6,7-бензоморфан.В суспензию из 3,26 г (0,015 моля)5,9 А-диметил-окси-.б,7-бензоморфаЪ Тна в 33 мл абсолютного хлористого метИ"лена и 6 мл триэтиламина, размешивая,каплями добавляют раствор иэ 5,75 г2-метоксиметил-З-.Фуроилхлорида в течение 1 ч, Затем 4 ч кипятят с обратнымхолодильником. Далее охлаждают и вприсутствии льда последовательно промывают дважды 2 н. НС и триждЫ водойпо 30 мл,После сушки сульфатом натрия раствор из хлористого метилена упариваютв вакууме. Остаток (7,7 г), состоит из5,9 А-диметил-(2-метоксиметил-Фуроил) -2-(2-метоксиметил-Фуроилокси)-6,7-бензоморфана, который впоследующей ступени реакции подвергают взаимодействию.Б, 5,9 д -Диметил-(2-метокснметил-тиофуроил) 2-(2-метоксиметил"3-Фуроилокси)-6,7-бензоморфан, Оста(метансульфонат) С Н Н Нэсос а Н 1 бО(метан- сульфонат). 70,0 СН. Н НзСОСН,Н 1 в 9 19;Ъетансульфонат) 84,4 НЮС 63 (гидохлорид) СН СН Вб-ВВ (,щавелевойкислотыправовращающая) ток от упаривания предыдущей стадии реакции (7,7 г) .растворяют в 75 мл абсолютного пиридина и после добавления 1,95 г фосфорпентасульфида раствор в течение 3 ч кипятят с Обратным холодильником. Подле охлаждения отделяют смолу декантированием н раствор упаривают в вакууме. Остаток экстрагируют 120 мл хлористого метилена и 5 мл воды путем встряхивания. После отделения Фаз в делительной воронке водную фазу еще раз экстрагируют 75 мп хлористого метиле" на.,Соединенные растворы из хлористогометнлена последовательно промы 1 цют 60 мп воды, 75 мл 1 н . Нс 8 и трижды 60 мл воды в"присутствии льда, высушивают сульфатом натрия и упарявают в вакууме. Вес остатка 7,5 г.,Э, 5,9 К -Диметил"2-(2-метоксиметилФурил) -(3) -метил) "б, 7"бензоморфанме- ф тансульфонат. ФОРМула изобретения способ получения,в (метоксиметнлфурнлметил)-б,-бенэоморфанов илиморфинансв общей формулы 1 2,5 г остатка предыдущей стадииреакции растворяют в 40 мя абсолютного тетрагидрофурана и раствор с цельюаосстановления тиоамида, размешивая,каплями добавляют к охлажденной льдомсуспензии .О,б г Й М н 4 в 10 мп абсолютного тетрагидрофурана. После разделения аналогично примеру 1 Б и очисткисырого продукта хроматографией насиликагеле (150 г) аналогиЧно примеру 4 получают очищенное основание, которое кристаллиэуют в виде метансульфоната. Выход 0,7 г (33 от теории),относительно применяемого норсоединения на трех стадиях реакции; т,пл.212 С. После перекристаллизации изметанола - эфира вещество плавитсяпри 224-225 фС,Аналогично предыдущим примерам получают соедииения, приведенные в таблице,511005 13 где М. и Я одинаковые или различные, означают атом водорода или алкильйый радикал с 1-3 атомами углеродаЪ - атом. водорода или метильная группа или % и Я вместе -1,4-бутиленовая цепь и Ъ -атом водорода;, - метоксиметилфуриловый радикал формулы В я,где й - Я 4 имеют30 значения е казанны% атом водорода, ме ная группа или ацильный радика 2 - атом, кислорода ил подвергают восстановлению,с по щим выделением целевого продук освобожденном виде, в рацетами или оптически активной форме и иде соли известными прлемами.в Составител Техред М.Ле Тираж 576 твенного комитета делам изобретений ква ЖРаушск% - атом вЬдорода,или ацетильная группа,о т л и ч а ю щ и й с якарбонамид или тиоамид В. Пастуховавицкая Корректор йПодписноеСовета Министров СССРи открытийя наб. д, 45од., ул. Проектная, 4 л.и серЫ,следуюта вческойли н