Способ получения производных хиназолин-2-она

ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕН ИЯК ПАТЕНТУ Зависимый от патента-1. Кл. С 076 51/4 Ч 1.1969 ( 1343969/23-4 Заявл асудврствеииыи комитетСовета Мииистрав СССРпо делам изааретеиийи открытий но 28.Ч 111.1973. Бюллетень35икования списания 7.11.1974 ублико ДК 547.856.1(088,а опуо Авторзобретени Иностранец Ганс Отт(Швейцария) остранная фирм Сандос АГаявит,ел ПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ХИНАЗОЛИН-О п 1 ая фе Изоб чи зам мулы 1 Я, - незамещеннап 1 льная группа общей получекоторые фармаотносится к облас х хиназолин-она именение в качест паратов.соб получения пр общей формулы 1 етение зводны йти пр их пре ен спо-2-она ния прои могут на цевтическИзвес хиназоли изводных 5 где у, - фтор, группа с 1 - 4 фторметилгруп хлор, бром, ал атомами углер соединения общ 15 Н ХН 1 ть одинаводород, 1 - 5 атоу с 1 - 4 гле К,чения и имеют вышеуказанные знам. При этом выхол целевого %.увеличения его выхода, преллазводные хин азолпн-она общей получать циклизациеи соединения С фОСГЕ 1 продукта 5С целью гаются пр фор м 1 л ы 1 риоритет 01 Ч 11.19 б 8,741806, США где К - водород, фтор, хлор, бром, низший алкил с 1 - 5 атомами углерода, алкоксигруппа, алкилтиогруппа с 1 - 4 атомами углерода, нитро-, циано- или трифторметилгруппа;а=1 или 2, если п=2, К может бьковым или различным и означаетфтор, хлор, бром, низший алкил смами углерода, или алкоксигруппатомами углерода;К, - низший алкил с 1 - 5 атомами углерода за исключением того, что не может быть третичной алкильной группой, у которой третичный атом углерода непосредственно связан с атомом азота, алкил или пропаргил; хлор, бром, алкил-, алкокснатомами углерода или трпа, а У, - водород, фтор, нл- пли алкоксигруппа с 1 - 4 ла, циклизацией производных ей формулы 111общей формулы 1 П с С 2-алкилхлоркароонатом либо с С 4;-алкилкарбаматом при температуре выше 140 С или с 1,1-карбонилдиимидазолом.Циклизацию с алкилхлоркарбонатом лучше проводить в присутствии связывающего кислоту средства в инертном органическом растворителе предпочтительно при температуре 60 - 100 С. При этом в качестве алкилхлоркарбоната целесообразнее использовать этилхлоркарбонат. Если для циклизации берут алкилкарбамат, то лучше ее проводить в присутствии кислоты Льюиса, а в качестве алкилкарбамата применять уретан и процесс вести при температуре 160 в 1 Сприменяя избыток уретана в качестве растворителя, Циклизацию же с 1,1-карбонилдиимидазолом предпочтительнее осуществлять в,инертном органическом растворителе при температуре 60 - 90 С,П р и м ер 1. 2-Изопропиламино-метилбензофенонимин,а) 4-Метил-изопропиламинобензофенон.Смесь 7 г 4-метил-аминобензофенона, 6,35 г карбоната натрия и 18,8 хд 2-йодпропана нагревают при перемешивании и с обратным холодильником 3 дня. Охлажденную реакционную смесь разбавляют 200 мл бензола и промывают по два раза водой и соляным,раствором, Органическую фазу отделяют, сушат над безводным сульфатом натрия и сгущают в вакууме для удаления бензола. Полученное при этом желтое масло растворяют приблизительно в 10 лл метиленхлорида и очищают его хроматографией на колонне, ,используя примерно 400 г окиси алюминия и метиленхлорид. Первая фракция после сгущения в вакууме дает 4-метил 2-2-изопропиламинобензофенон.б) 2-Изопропиламино-метилбензофенонимин.Смесь 2 г 4-метил-изопропиламинооензофенона, 15 мл безводного аммиака (с небольшим содержанием влаги воздуха) и 20 мг хлорида цинка нагревают в закрытом реакционном сосуде из нержавеющей стали 3 дня до 110 - 120 С, После испарения из реакционной смеси избыточного аммиака остаток перекристаллизовывают из эталона. Получают 2 - изопропиламино-метилбензофенонимин в виде желтого масла.П р и м е р 2, 1-Изопропил-метил-фенил(1 Н) -хиназолинон.а) Реакция обмена с этилхлоркарбонатом.Смесь 5 г 2-изопропиламино-метилбензофенонимина, приготовленного,по примеру 1, б)., 3 мл этилхлоркарбоната и 30 лл бензола нагревают 25 час с обратным холодильником, после чего реакционную смесь разбавляют 70 мл бензола и экстрагируют дважды водой. Органическую фазу сушат и,испаряют в вакууме. Получают сырой продукт, который очищают хроматографией на колонне, используя окись алюминия и хлороформ в качестве элюента. После перекристаллизации очищенного продукта из диэтилового эфира образуется 1- изопропил-метил-фенил - 2(1 Н)- хиназолинон с т, пл. 135 в 2 С и выходом 67%.5 б) Реакция обмена с этилхлоркарбонатомв присутствии триалкиламина.Способ а) повторяют, но к реакционнойсмеси прибавляют еще 6 ил триэтиламина.После перекристаллизации из диэтиловогоО эфира получают 1-изопропил-метил-фенил 2(1 Й)-хиназолинон с т. пл. 135 в 1 С и выходом 72%.П р и м е р 3. 1-Изопропил-фенил-метил(1 Н) -хин азолинон.5 а) Реакция обмена с уретаном,Смесь 5 г 2-изопропиламино-метилбензофенонимина, изготовленного по примеру 1, и10 г уретана нагревают 2,5 час до 180 - 90 С,охлаждают, добавляют к реакционной смеси20 50 мл метиленхлорида, отфильтровывают отнерастворившегося остатка и экстрагируютфильтрат 50 мл воды, После сушки органической фазы, испарения в вакууме и перекристаллизации остатка из этилацетатадиэтило 25 вого эфира (1: 2) получают 1-изопропилметил-фенил(1 Н) -хиназолинон с т. пл.135 - 137 С и выходом 60%б) Реакция обмена в присутствии кислотыЛью,иса.30 Вышеуказанный способ повторяют, причемк реакционной смеси прибавляют еще 1 гхлорида цинка. После перекристаллизации изэтилацетата диэтилового эфира (1; 2) получают 1-,изопропил-метил-фенил(1 Н) -хи 35 назолинон в форме кристаллов с т. пл. 1,35 -137 С и выходом 78%.П р и м ер 4. 1-Изопропилметил-фенил(1)-хиназолинон.а) Реакция обмена с 1,1-карбонилдиими 40 дазолом.Если 2-изопропиламино-метилбензофенонимин, изготовленный по примеру 1, подвергают реакции обмена с 1,1-карбонилдиимидазолом с обратным холодильником в бензоль 45 ном растворе, то получают также с хорошимвыходом 1-изопропил-метил-фенил(1 Н)- хиназолинон с т. пл. 135 - 137 С,и выходом 70%,П р и м е р 5. Согласно спосооу, описачному в примере 2, и при использовании надлежащих исходных веществ в требуемых количествах получают следующие соединения:6,7-диметил-этилфенил(1 Н) - хиназолинон с т. пл. 176 - 180 С и выходом 70%;1-этил-трифтор метил-фенил(1 Н) -хиназолинон с т. сублимации 180 С и выходом 58%;1-этил-метилтио-фенил( Н)-хиназолинон с т. пл. 150 в 1 С и выходом 72%;60 1-метил,7-диметокси-фенил(1 Н) -хиназолинон с т, пл. 197 - 198 С и выходом 87%.П р и м е р 6. Аналогично примеру 3, используя необходимые исходные вещества всоответствующих количествах получают сле 6 дующие соединения:15 С=ХН,В,2Ш 30 50 фтор, хлор, бром, ми углерода, алкок с 1 - 4 атомами уг три фторметилгрупп п=2, К может быть ым и означает в изшии игруперода,водород, - 5 атом тиогруппа нано-,или ли 2, если и различ алкил с па, алкинитро-, цп=1 7одинадоро овым и 1-этил-метокси-фенил(1 Н) - хиназолинон с т. пл. 138 в 1 С и выходом 641-этил-нитро-фенил(1 Н)-хиназолинон с т, пл. 214 в 2 С и,выходом 70 оо;1-метил-фенил(1 Н) -хиназолинон с т, пл.141 - 143 С и выходом 69%;6-хлор-метил-фенил(1 Н) -хиназолинон с т. пл, 223 - 224 С и выходом 72 ого.П р им ер 7. Как указано в вышеприведенных примерах, получают следующие соединения:1-метил- (и-хлорфенил) -2 (1 Н) - хиназолинон с т. пл. 122 - 123 С;1-этил-фенил(1 Н)-хиназолинон с т. пл.183 - 185 С;1-метил-(п-метоксифенил) - 2(1 Н) -хиназолинон с т. пл. 184 С;6-хлор-(О-хлорфенил) 1-изопропил(1 Н)- хиназолинон с т. пл. 147 в 1 С;1-изопропил-фенил(1 Н)-хиназолинон с т. пл, 140 С;6-хлор-изопропил-фенил(1 Н) - хиназолинон с т. пл. 149 - 150 С;6-нехитро-изопропил-фенил(1 Н) -хиназолинон с т. пл, 190 - 192 С;6-метил-фенил-изопропил(1 Н) -хин азолинон с т. пл. 170 - 171 С;7-метокси-фенил-изопропил(1 Н) -хиназолинон с т. пл, 137 - 138 С;7-хлор-этил-фенил(1 Н) - хиназолинон с т. пл. 187 - 188 С.П р и м е р 8. Согласно способу примера 4 и при применении соответствующих исходных веществ в надлежащих количественных соотношениях получают 6-циано-изопропил-фенил(1 Н) -хиназолинон с т. пл. 125 - 128 С и выходом 66%,и 6,7-диметил-этил- фенил(1 Н)-хиназолинон с т. пл. 176 - 180 С и выходом 80%. П р е д м е т,и з о б р е т е н и я 1, Способ получения производных хиназолин-она общей формулы 1 фтор, хлор, бром, низкий алкил с 1 - 5 атомами углерода или алкоксигруппу с 1 - 4 атомами углерода;К, - низший алкил с 1 - 5 атомами углерода за исключением того, что он не может быть третичной алкильной группой, у которой третичный атом углерода непосредственно связан с атомом азота, алил или пропаргил;К, - незамещенная или замещенная фе нильная группа общей формулы П:,где У, - фтор, бром, хлор, алкил, алкоксигруппа с 1 - 4 атомами углерода или трифторметилгруппа; У - водород, фтор, хлор, бром, алкил или алкоксигруппа с 1 - 4 атомами углерода, циклизацией соединения общей формулы 1 П: 25 В.5 Н где К, К К. и гг имеют вышеуказанные значения,и выделением целевого продукта обычныЗ 5 ми приемами, от,гичающийся тем, что, с целью увеличения выхода целевого продукта,циклизацию проводят с Сг -алкилхлоркарбонатом либо с Сг -,-алкилкарбаматом при температуре выше 140 С или с 1, 1-карбонилдгги 40 мидазолом,2. Способ по п. 1, отличающийся тем, чтоциклизацию проводят с алкилхлоркарбонатом в присутствии связывающего кислотусредства.3. Способ по п. 1, отличающийся тем, чтов качестве алкилхлоркарбоната применяютэтилхлоркарбонат ц циклизацию проводят винертном органическом растворителе при температуре 60 в 1 С.4. Способ по п. 1, от,гилчающийся тем, чтоциклизацию проводят с алкилкарбаматом вприсутствии кислоты Льюиса.5. Способ по пп. 1 и 4, отличающийся тем,что в качестве алкилкарбамата применяютуретан и циклизацию проводят при температуре 160 - 180 С, применяя избыток уретанав качестве растворчтеля.6. Способ по п, 1, отличающийся тем, что60циклизацию с 1,1-карбонилдиимидазолом проводят в инертном органическом растворителепри температуре 60 - 90 С,