Способ получения ангидратной кристаллической формы n-2-(6 метокси)бензтиазолил-n -фенилмочевины

(23) Приоритет - (32) 090279 Союз Советскнк Соцнаинстнческна Респубики(51) м. к. С 07 О 277/80// А 61 К 31/425 Гоеударствеиный коми; т СССР но делам изобретений и открытийОпубликовано 2301.82,Бюалетень ЭЙ 3 Лата опубликования описания 230182(72) Автори ИностранцыИЗЕбрфтЕИНя Льюис КристоФер Лаппас, Лесли Джон Лоренци Джеймс Говард Вайкл(США) Иностранная Фирма фЭли Лилли Энд Компани(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АНГИДРАТНОЙ КРИСТАЛЛИЧЕСКОЙ ФОРМЫ И-(б-МЕТОКСИ)-БЕНЗТИАЗОЛИЛ - И -ФЕНИЛМОЧЕВИНЫ Изобретение относится к способу получения новой ангидратной кристал- лической Формы И-(б-метокси-бенэтиазолил-И -Фенилмочевины (форма 1 Ч), имеющей следующую рентгенограмму порошка при исследовании с использованием медного излучения, Л =1,5418, где Й представляет собой межплоскостные расстояния, а 1/1 - относительные интенсивности:10Величина Й , А 1/115,88 1008,38 45,64 245,24 64 154,98 84,75 б4,48 74,29 44,03 4 ЯО3,74 3.3,63 433,53 783,46 433,.35 29И3,23 143,10 62,75 112,60 42,38 4 2,16 81,99 21,85 11,82 1которая может найти применение в медицине в качестве имунного регулятора, в частности для лечения кожнотуберкулеэного зритематоза.Известен способ получения ангидратной формы И-(б-метокси)-бензтиазолил-И -фенилмочевины (форма 1),который заключается в том, что2-амина-б-метоксибенз=иаэол подвергают взаимодействию с фенилиэоцианатом с последующей кристаллизациейполученного таким образом целевогопродукта иэ ацетона (1),Однако эти волокнообразные ангидри 11 ные кристаллы (форма 1), помимотого, что они несут в себе мутагенную примесь, являются громоздкими,электростатическими, н нх трудно измельчать, заполнять в капсулы,илипреобразовывать в какие-либо другиеформы.Цель изобретения - получение новой ангидратной кристаллической формы И-(б-метокси)-бензтиаэолил-иварсенал средств воздействия на живой организм.Поставленная цель достигается способом получения ангидратной, кристаллической формы И-(б-метокси)-бенэ- тиазолил-И "фенилмочевины (Форма 1 Ч), 5 заключающимся в том, что монргидрат. - ную кристаллическую Форму И-(б-метокси)-бензтиазолил-и -Фенилмочевины (Форма 111) подвергают реакции дегидратации при нагревании, 10При этом, нагревание ведут, пред" почтительно, при 80 С в вакууме в те" чение 4 ч. моногидрат и"2-(б-метокси)-бензтиазолил-И -фенйлмоЧввины (Форыа 111) медленно теряет воду при стоянии при комнатной температуре в атмосФере с менее, чем 30-ной относительной влажностью, давая аигидрат (Форма 1 Ч) 20. Нагревание при около 80 С в вакууме в течение примерно 4 ч полностью завершает превращение Формы 111 в форму 1 Ч. Перекристаллизация ангидрата из смеси вода-ацетон или другого частично водного растворителя, такого как тетрагидрофуран, дает кристаллы моногидрата (Форме 111).Форму 111 (исходный материал) при-, готавливают из Формы 1 растворением последней в подходящем растворителе, З 0 таком как тетрагидрофуран и добавле- нием воды. Превращение может протекать при комнатной температуре.Ангидрат (форма 1 Ч) является сво" бодним от мутагена, 2-амино"б-меток сибензтиазола (8 ч/млн). Новый ангид" рат (Форма 1 Ч) является не только стабильным, но имеет также более высокий объемный вес, на одну треть- более высокий, чем исходный ангидрат 40 (Форма 1), и является незлектростатическим и более свободно текучим. Он является легко измельчаемым, преоб" разуемым в готовые формы, а также легко загружается в капсули. 45 Формула изобретения о т л к ч а ю щ и й с я тем, что моногндратную кристаллическую форму И-(6-метоксй)-бейзтиазолил-Х-феннлмочевнны подвергают реакции дегидратации с помощью нагревания. Приготовление исходного вещества.П р и м е р 1. 2 г И"(6-метокси)-бензтиазолил-И -Фенилмочевины (френтизола) (Форма 1) растворяют э 40 мл тетрагидрофурана (ТГФ) при перемешивании при комнатной темпера туре. При энергичном перемешивании добавляют 120 мл воды. Моногидрат Френтизола (ФОрма 111) кристаллизуют иэ раствора и фильтруют.П р и м е р 2.51 г френтиэола фсрмы 1 смешивают с образованием шлама с 1 л ТГФ в 5 л трехгорлой колбе М ртона снабженной мешалкой, кондено60 сатором и капельной воронйой. Шлем нагревают до температуры дефлегмации и выдерживают при этой температуре в течение одной минуты для обеспече. ния полного растворения френтизола. При энергичном перемешиванин быстро 65 добавляют 3 л воды, Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 2 ч, при этом в течениеэтого периода времени моногидратФрентизола (форма 111) кристаллизуется. Раствор фильтруют (температура30 С) и осадок на Фильтре проятаютэфиром. Кристаллы сушат на воздухе,выход 51,6 г. Кристаллический моногидрат Френтиэола содержит от 7 до 10 ч/млн 2-амино-б-метокснбензтиазола, что говорит о снижении его количества по сравнению с примерно 1300 ч/млн в кристаллах ангидрата Формы 1. Конечный продукт.П р и м е р 3. 51,6 г моногидрата Френтизола (Форма 111), полученного в примере 2, нагревают при 80 С в вакууме в течение 4 ч, давая ангидрат,френтизола с количественным выходом (Форма 1 Ч). 1 Способ получения ангидратной кристаллической Формы И 2-(б-метокси)-бенэтиаэолил-И -Фенилмочевины, которая имеет следующую рентгенограмму порошка нри исследовании с использованием медного излучения, А 1,5418, где Й представляет собой Межплоскостные расстояния и 1/1 относительные интенсивностиВеличина Й 1/1115,88 100 8,38 45,64 245,24 64 4,98 8 4,75 6 4, 48 7 4,294,033,74 3 3,63 43 3,53 78 3,46 43 3,35 29 3,23 14 3,10 6 2,75 11 2,60 4 2,38 4 2,16 8 1,99 2 1,85 1 1,82 1900811 Составитель С.КедикТехред И.гайду Корректор А.ференц Редактор Н.Рогулич Тираж 447 ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, К, Раушская наб. д. 4/5Подписвое Заказ 12219/77 Филиал ППП Патентф, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 2. Способ по п. 1, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что нагревание ведут при температуре 80 С в вакууме в течение 4 ч. Источники инФормации,принятые во внимание при экспертизе 1. Патент СНА М 4088768,кл. 424-270, опублик. 1978.