Способ получения производных дифенилметана

ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕН ИяК ПАТЕНТУ 707519 Союз Советских Социалистических Республик(51) М, Кл.С 07 С 69/76 А 61 К 31/19 осударственный комитет СССР по делим изобретений и открытийОпубликовано 3012.79 Бюллетень4 53 бликования 30.12.79 1 исан Дата Иностранцые (ФРГ), Квази Ахмед (Банглад ия), Георг Ииксих (Австрия), ия) и Ульрих Ян (ФРГ)(72) Авторы изобретения Курт Ти (Швейца (Швейца Демолрйан Анд дольф(7) Заявител ностранная фирмЗигфрид АГф(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ДИФЕЯИЛМЕТАНАИзобновых фст ностиных диф 2 ные дифенилметана общеолучают взаимодействией Формулы 11 Прои звод формулы 1 и фенола обще сн,он Ц/ бщей дев и 2Ве 20-.200 С ветырехгалогеметана и си присут- ирован- ьного свободмеровсоли,ределах о- мож 30 етение относится к полуЧеМйюрмацевтических веществ, в"чак способу получения проиэводнилметана общей формулы 1 В,С 1, / СНт, О- С-СОа . 1,г К, - различны и означают водород, метил, этил;0 - гидроксил, этокси, амино, пиридилметокси,которые применяются в качестве средства для снижения содержания холестерина в крови.Известны фармацевтические компбзиции на основе Феноксиизомасляной кислоты, которые получают нагреванием фенола и кетона в присутствии трехили четырехгаллогенированного производного метана и сильного основания, Большое значение в медицине приобрел этиловый эфир 2-(4-хлорфенокси)-изо-. масляной кислоты - клофибрат (1).Цель изобретения - новый способ получения новых производных дифенилметана, расширяющих арсенал средств воздействия яа .живой организм,или его фенолята с кетоно10 формулы 111 при температурствии трех- или ч нного производства лоснования.Целевой продукт выделяют вном вяде, в виде отдельных иэоили смеси изомеров или в нидеэтилового эфира или амида, в изначений радикала-Я,. В качестве трех- или четырехгалгенированного производного метанано применять, например, хлороформ,ацетохлорофором или четырехбромистыйугл ерод. сВ качестве Сильного основания можно применять, например, гидроокиськалия или натрия7075194П р и м е р 1. 2-Метил-Г 4-(4 - смесь полностью выпаривают при пони-хлорбензил) -фенокси) -масляная кисло" женном давлении.Ф Маслянистый остаток смешивают сВ колбе емкостью 1,5 л, снабженной, 100 мл абсолютного этанола. Растворхолодильником, термометром и капель- кипятят в течение 2 ч и полностьюной воронкой, растворяют 20,8 г"упарйвают при пониженном давлении,(0,095 моль) 4-хлор-оксидифенилме- Получают таким образом 53 г черноготана в 400 г (5,55 моль) этилметил- масла. Это масло растворяют в 15 млкетона, К прозРачному бесцветному ра- И-гексана и фильтруют на кОлонне, заствору добавпяют 61,5 г (1,1 моль) полненной Основной окисью алкмйния.гидроокиси калия и затем перемЪшива" Путем элюирования н -гексаном и выпа" " ют в теченйе 10 мин. К красноватой ривания получают 48,6 г желтого массуспензии добавляют каплями при пере-ла, из которого получают путем дисмешивании 35,0 г (029 моль) кларо- . тилляции под вакуумом 43,1 г (78,9Форма, После дальнейшего перемешива- оттеории) продукта в виде желтоватония втечение нескольких минУт реак-го масла с чистотой 96-97; т, кип.цибнную смесь нагревают до 50 С и под 170-173 С (0,001 мм рт,ст),держивают ее при дальнейшем перемеши-: С 8 НСРО (318,8),ванин в течение 4 ч, Полученную желтую Вйчислено, : С 67,82; Н 6,00;суспензию выйаривают досуха в ротаци- :.. " О 15,06; С 1 11,12.оййом исйарителе при пониженном дав- . найдено, : с 67,80; Й 5,99;ленин (водоструйный насос). ПолученО 15,12; СС 11,41ный путем растворения желтого остат. " П р и м е р 3. Повторяютпримерка в 250 мл воды раствор перемешивают1 с той разницей, что реакцию провов течение 10 мий пжле добавки 1 гак-дят при комнатной температуре в тетивироваиного угля, Фильтруют с помо- чение 10 ч. Получают 10 г (33,3 отФью кйзельгура, подкисляют 2 н,соля теории) продукта, который идентиченной кислоты и: два разаэкстрагируот:. продукту пРимера,1,250 мл простого эфира. Эфирный раствор , . . П р и мер 4, Повторяют"примердва раза ЭКстрагируют 200 мп 10-ного1 с,той разницей,"что реакцйю прово,Раствора карбоната йатрия. соедиен-дят при 200 с в среде ацетонхлорофорные щелочные экстракты подкйсляют 30 ма СНз)СОНС 11) в течение 40 мин.2 н ссляной кислотой и экстрагируютПолучают 16 г (53,2 от Феории) продва раза по 250 ьщ простогоэфира. .:" дукта который идентиЧен продуктуЭФирный экстракт сушат над сульфатом ,.пРиРамагния фильтруют и полностью выпари- П р и м е р 5.а(,6 -2-Метилвают В ротационном исйарителе (тем ;(и-(п"хлорбенэил) -Фенокси) -бутир"пература ванны 40 фс)," причем получают . амйд." "25 г сыроо продукта в виде темно-жл-ГазоОбРазный аййиак пропУскают че-того, вязкогомасла, Путемрастворе- рез раствор 50,0 г с(,6 -2-метилния всего количества сырого"продукта -Ы-(и-хлорбензил) -фенокси)-бутирилв 10 мл н -гексана и хроматографичесхлорида в 500 мл сухого простого эфи-"кой"очистки на 75 г силикагеля (ак- . - "Рав течение 30 мин. Реакционйуютивность 111/30 ьвц,циаметр колонй,"сйесь: несколько"раз промывают водой,20 мм) при элюации н-гексаном"пму- .сУьат над безводным"сульфатом магния-чают 14 г (46,6 от теории) чистого :и органический слой упариваыт в ваПРОдуКта В КаЧЕСтВЕ жЬЛтОГОМЙСЛа, 4 кУУМЕ. ПОЛУЧаЕЬЫй ОСтатОК ОЧИШаЮтйоторое не поддается перегойкЕ. . хроматографией на колонне (200 г нейСлоНязИОэ (34684) .. ".трального алюминия) с применением ИВычислено,С 69, 25;,Н 6;68;-гексана в качестве элюента, ЛолучаО 13,84 р СВ 10,22,ют 40,0 г бесцветного маслаНайденб;С 69,14 р Н 6,80 у" : : 50" С Н СВО (317, 81) . "О 13,95 р СЮ 10,25" Вйчислено,С 69,01) Н 6,98П р и м е р 2. Этиловый эфир, " :"." .Ю 4,13 у СЕ 10,45.-2-метил-(4-(4 ф-хлорбензил)-фенок- Найдено, : С 69,36 ю Н 6,98;си) -масляной кислогы ., -:;:", , ,: й 3,69 1 СЕ 10, 50 .50 г (0,159 моль) полученной сбгласно примеру 1 2-метил-(4-(4 ф- . П р и м е р 6, 2-и-(и-Хлорбен-хлорбензил) -Фенокси) -масляной кис"зил)-фенокси)-ацетамид.елоты растворяют в 140 мл безводного Повторяют пример 5 с той разни ейб нзола;- К раствору добавляют 15 ка- что газообразным аммиаком обрабатываЦ рпель пиридина. В течение 5 мин к жел- ют раствор 21 г 4-хлорбензилфенокси 22 8тому раствору добавляют каплями 0 ацетнлхлорида в сухом простом фэ ире.ф мл.(0319 моль) тионилхлорида После кристаллизации из дихлорметана(БОСО), Затем в течение 30 мин пере получают 12,6 г (64,5 от теории)мешивают при 40 С и затем продолжают продукта в виде белых кристаллов;перемешивать в течение дальнейшихт. пл, 133-134 фс .30 мин при 60 С, Затем реакционную 65 СН 4 ССМО (275,7),Вычислено, : С 65,341 Н ,12; и сушат при 35 фС в течение ночи. Пои 5,08; СЕ 12,86. лучаемый продукт (875 г) который соНайдено, :. С 65,36; Н 5,13; держит еще примерно 3 исходного этиБ 478 у СЕ 13 17лового эфира, подвергают повторнойП Р и м е р "7. 2-Метил-и-(и- очистке. При этом продукт растворяют -хлорбензил) -фенокси -пропионамид. 5 в 4,5 частях кипящего уксусного эфиПовторяют пример 5,с той разницей, ра, добавляют 10 г активного угля и что газообразным аммиаком обрабаты" фильтруют на нутче-фильтре. Получают вают раствор 20 г 2-метил-(и-(и,4 г (57,8 от теории) продукта в -хлорбензил)-фенокси)-пропионилхлори- виде кристаллов т. пл. 113-115 фс,да в сухом простом эфире, после крисс 4 н 4 сьоз (446,3) . таллнзации из дихлорметана получают Вйчислено, : С 64,58; Н 5,64 10,9 г (64,5 от теории) продукта в й 3,14 у О 10,75 виде белых кристаллов; т. пл. 95-96 ОС СЕ 15,89,СНз СЕНО (303,80). Найдено, з С 63,68 у Н 5,56 уВычислено, : С 67,211 Н 5,97; ы З,З 21 О 10,бганИ 4,61 р СЕ 11,67. СЕ 16,23.Найдено, ; С 67,42; Н 6,03; П р и м е р; 9. Повторяют примерм 4,31; се 11,87. 1 с той разницей, что йсходноепроП р и м е р 8, Гидрохлорид-ме- изводное дифенила применяют в виде. тил-(и-(и-хлорбензил)-фенокси)- , фенолята натрия, При этом получают -бутирметоксипиридина,. 20 13,7 г (45,6 от теории) чистого цеВ колбе емкостью 6 л, содержащей левогопродукта в" Виде жеЛтого масла, масляную баню н снабженной термомет- которое не поддается перегонке. Прором, мешалкой и перегонной колонной, . дукт идентичен продукту примера 1, растворяют 1040,4 г (3 моль) этилово- П р и м е р 10. Этиловйй эфир 2- го эфира 2-(и-(и-хлорбензил) -феноК -метил- (4-(4 -хлорбензил)-Фенокси)- си)-масляной кислоты в 2,7 г толуола, .-масляной кислоты. Раствор нагревают на масляной бане,38,6 г (0,17 моль) 4-хлор-окимеющей температуру 145-150 С и за- . сидифенилметана, 308 г (4,3 моль) тем отгойяют 300 мл толуола, Затем втилметилкетбна и 69 г (1,72 моль) реакционйый раствор охлаждаютдо 25 С 30 гидроокиси натрйя при перемешивании и добавляют горячий раствор (105 - нагревают с обратным холодиьником 11 фС) 1,2 г (О,052 моль) натрия в " в течение 45 мин, затем охлаждают до 32,7 г (0,3 моль) 3-оксиметилпириди- , 75 С и порциями добавляют 100 г на, Затем отгоняют толуол и образовав- (0,3 моЛь) четырехбромистого углерошийся этанол, Реакционныйраствор ох да втечение 35 мин, При этом продол . лаждают до коМнатной температуры, ра жают нагрев с обратньм холодильником створяют в 750 мл простого этанола, реакционной смесй в течение 5 часов, 7 Раз экстрагируют 500 мл водо, су- Затем к реакциойной смеси последовашат над сульфатом натрия "и полнбстьютельно добавляют 500 мл воды и конценупаривают -в ротационном-испарителе. 40 трированной.хлористоводородной кисло- . Получают 1201 г красного масла, кото-. ты. Подкисленную смесь экстрагируют рое растворяют в 650 мл циклогексанахлороформом, органический слой прои смешивают с 500 г окиси алюминияи : мываютводой, сушат над безводным 20 г активного угля, Эту операцию пов-: сульФатом магния и растворцтель удаторяют после фильтрации на нутче, Йосляют в вакууме. Получают 40 г остатле повторной Фильтрации на нутче про . ка темного цвета, к которсиу добавля. мывают 1 л циклогексана и полностьюют 250 мл 2 н.карбоната натрия. Смесь упаривают в ротацйонйом испарителе.. экстрагируют простым эФиром и щелоч" Получают 1044 г оранжевого масла,- , ную водную фазу подкисляют концентрикоторое Растворяют в 4 л простого . Рованной хлористоводородной кислотой, эфира, При размешиванин добавляют:Получают 34 г коричневатого продукта, 550 мл хлористого водорода в"прьстйкоторый растворяют в 160 мл этанола эфир и суспензию Размешивают в тече-и 100 мл бенэола и раствбр нагревают ние одного часа. затем фильтруют нас обратным холодил 1 ником в течение нутче, промывают 1 л простого эфира 8 ч в пррсутствии 4 мл концентриро и сушат при 40 с. Получают 933 г ос ванной серной кислоты. По:ле удаления татка, который при нагреве растворя- растворителя получают коричневатое ют в 750 мл хлористого метилена "и .масло, которое подвергают хроматограФильтруют. Затем при Размешиваниимед- фии на 50 г основной окисй алюминия. леяно добавляют 1 л простого эфира - После перегонки получают 23 г (36 от При этом продукт медленно кристалли теории) целевого продукта в виде бес. зуется, Так как масса становится слиш- цветного масла; т. кип. 203-204 С ком густой, еще раз добавляют 4 л про- (О, 02 мм рт.ст.) . стого эфира. и размешивают еще в тече- СОН СВОЗ ние одного часа, Затем фильтруют на Вычислено, : С 69,25 Н 6,68 нутче, промывают 1 л простого эфира 65 0 10,22.:,;О 10,55,.", ЪСравнительнйЬ опыты показали, чтоновые соединения ббщей формулыимеюткзэвачительно улучшенные по сравне3 ООО 19нию с клофибратом свойства. 5В следующей таблице представлены 8 4 000 17 235 " "результаты опытов на крысах, проведейнйх с" йсйольэованием предлагаемых Клофибрат 2 350 14"соединений и клофибрата.Доза ЛД, обозначтает"ОС 214 рую"тоК- сичйость -оральноапплицированного соединения в мг/кг веса тела подопыт"Способ получения производных диных крыс, а доза ЕДо - ежедневнаяфенилметана общей формулыдоза (мг/кг), при которой содержание1" сывороточного холестерина у крысВВуменьшается на 25%, а терапевтичес- С 1, / СК/ О- -СОЯ15кий индекс представляет собой част- уюное иэ ЛД и ЕДз,Данные по Да где В" и В". - различны и означают Н,бь 1 ли "получены в Результате ежедневСН, СНной дачи в течение 10 дней суспенди 20 0 - гидроксил, этокси амиЭ 2 5рованных в гуммиарабике веществ 8-10но пиридилметоксиРно, пири в .НсфМа)й;НКО-ПрОКОРМЛЕННЫМ МужСКтМ КРЫ- В ВИДЕ СМЕСИ ИЗОМЕРОВ ИЛИ ОтдЕЛЬсам, Общее содержание холестерина быных иэомеров или соли, о т л и ч ало определено по методу Рихтерих. Пою щ и й с я тем, что, 4-хлор- -ок 4 - -4 -процентньм изменениям средних значений, полученных при различных дозах 25 сидифенилмет н ф ят подсидифенилметан или его фенолят подвер гают в за имодей ст вию с кет оном обпрепаратов по сравнению с обработан- СО Н 2 Н 1 Н 2щей формулы Н - СО - В , где В и Вными лишь гумиарабиком контрольнымиимаот вышеуказанные значения, пригруппай, на полулогарифмической милтемпературе 20-200 С в присутствиилиметровке была ол рвя температудозы и действия, по которой б,ла оп О тре или Е Ре галоге иРованногойроиэводного метана и сильного осноредлена доза ЯЦ 2 з, - " вайля, с последующим выделением целеРеэультаты опытов сведены в следу-вая, с о лвого продукта в свободном виде, ввиде отдель"ных изомеров или смеси изохцей таблице.Таблица меров или в виде амида или эФира в таблицы 158 170 пределах значения радикала О,Приоритет попризнакам:27,12,73 при й и В - различны иозначают Н, СН, С 2 Н,(1 - гидроксил, этокси.28,03.74 при 0 - амино, пиридилметокси,Источники информации,принятые во" вйимание при экспертизе1. Патент Великобритании Р 86030345 кл, 2(3)С, опублик, 1961. рапевтичесй индекс Соединение примера 4 93 70 500 20 5 0 Составитель Ю. Лапицкийасимова текред И.асталош корректор м, вигула Редактор Л. ГерЗаказ 8258/48 Тираж 513 дарственного ком изобретений и о Ж, Раущскаядписное тета СССРкрытийнаб., д. 4/ ИПИ Госупо деламМосква 1130 филиал ППП Пате нт г ужгород роектная,