Способ получения производных цефалоспорина

378014 Союз СоветскмСоциалистицескихРеспублик ависимый от патента М М. Кл. С 074 99/24 аявлено 17.17,1970 ( 1427782/23-4) Приоритет 18.%.1969, М 817556, СШАГосударственный комитет Совета Министров СССР ао делам изаоретений и открытийбликовано 17.17 УДК 547.86.07(088.8 юллетень М 18 Дата опубликования описания 4.111,1974 Автор.изобретения Иностранец Чарльз Уильбер Райэи Соединенные Штаты Америки) Иностранная фирма Эли Лилли энд Компани оединенные Штаты Америки)явитель СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ЦЕФАЛОСПОРИНА водород, алкил с 1 - 3 атома. - алкнл с 1 - 3 атомами углееsии Х - амино-, окси-, фор. или группа - МНКе, в которой в которых 2 - ми углерода, Я рода, во 2 пол милоксигруппа К 2 - группы носится к обл ых цсфалоспо менсние в фар Активность э некоторым по ых аналогичнь известна реакц еркаптосоедин способ основа асти получения рина, которые мацевтической тих соединений казатслям акх соединений.ия эфиров цеением.на известной-С =- СНС или - СОС(сн ) соо получения производобщей формулы8.С - ОС- НИ1Х О сп на ли-Соснова,)1 СН Мили его солей.СООН Способ заключается в том, что цсфалосприн общей формулы, / 1 де К-групп СНОСОСН,бром, фтор оксигруппа углерода от в которой т - водород трифторметил, амино-, алкил или алкоксил с 1 до 3,нитро-,атомами М - 3 и 4 м ИСООН де Кз - воторой К одвергаю формулы,-групп О Йзобретение отновых производ/могут найти приПромышленностипревосходит потивность известнВ литературефалоспорина с т,Предлагаемыйреакции,Предлагаетсяных цефалоспори дород или группа КСНХСО - , в и Х имеют указанные значения, взаимодействию с тиоломИ - ЫН 8 или Н 8 М1О5 где Х и Я имеют указанные значения, Полученное при этом соединение известными приемами выделяют или в случае, когда К, - водород, ацилируют ацилирующим агентом, со держащим группу КСНСО, где Х, - СООНХ,или - ХНК 2, где К 2 имеет указанные значения, например, ангидридом или галогенангидридом такой кислоты,Процесс обычно ведут в водной среде, вдиапазоне температур от 50 до 100 С в присутствии слабого основания, например бикарбоната натрия, желательно использовать избыток тиола.Типичными кислотами, которые можно использовать при ацилировании тиосоединснийдля получения предлагаемых соединений, являются фенилуксусные, замещенные фенилуксусные и тиенилуксусные кислоты, замещенные в положении а-углеродного атомааминогруппой или гидроксильной группой.Заместитель, который может присутствовать З 0в фенильном кольце кислоты, может представлять собой атом хлора, фтора, брома илигруппу трифторметила, амино-, нитрогруппу,гидроксила, С - Сз.алкила, либо С 1 в Сзалкоксила, В качестве кислот, используемыхдля данной цели, можно привести следующие;Н СН 2 75СН - СО 2 Н МН 2 Сн-СО,Н ОС 2 Н;СН - СО 2 НСН-СО 2 Н Я ОН ОН СН - СО 2 Н ОН СН С 02 Н Сн- С 02 НОН Н 2 ИСН - С 0211ОНР Сн СОНкото х Х представляет собой - ИНК, или Н являются просто промежуточными 45 Стереоизомерия (или пространственнаяизомерия) имеет место вокруг асимметричного а-углеродного атома этих кислот, Хорошо известно, что именно Э-изомер является биологически активным. а-Аминогруппа и гид роксильная группа этих кислот должны бытьзащищенными в процессе ацилирования. Так, например, гидроксильная группа может превращаться в эфирную группу муравьиной кислоты, в то время, как аминогруппа долж на быть защищена такимй группами, как третичного бутилоксикарбонила, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонила или енамина, полученного из метилацетоацетата. Эти защищающие группы впоследствии могут быть удалены по сле завершения этапа ацилирования, в результате чего, получаются биологически активные соединения.Таким образом те соединения, в формуле65 продуктами, полученными при получении требуемых антибиотиков,Те соединения, в которых Х представляет собой аминогруппу или гидроксильную группу, являются активными соединениями изобретения. Наиболее предпочтительны соединения, в которых К представляет собой фенил или 2- либо З-тиенил, Х - аминогруппу или гидроксильную группу, и Х и Я - метил.П р и м е р 1. К перемешиваемой смеси 27,2 г (0,1 моль) 7-аминоцефалоспорановой кислоты в 200 мл воды и 100 мл ацетона добавляют насыщенный раствор бикарбоната натрия до тех пор, пока рН смеси не станет равным 7,9. Этот раствор помещают в баню, температура которой составляет 80 С и затем, когда температура внутри раствора достигнет 45 С, добавляют раствор 19;6 г (1,15 моль) 2-метил,3,4-тиадиазол-тиола в 200 мл ацетона. Смесь нагревают в бане, имеющей температуру 80 С, в течение трех часов, а затем охлаждают до температуры 10 С и доводят рН до 3,9 путем добавления 6 н. раствора соляной кислоты, Охлажденную смесь перемешивают в течение 15 мин и полученный твердый продукт собирают, промывают ацетоном и высушивают. Получают 24 г (707 ю) 7-амино-З-(2-метил,3,4-тиадиазол-тиометил) -Л-цефем-карбоновой кислоты. Предполагаемая структура подтверждается результатами исследования ядерного магнитного резонанса этого соединения и ультрафиолетовой спектроскопии.П р и м е р 2. Повторяют пример 1, используя 1-метил,2,3,4-тетразол-тиол вместо тиадизола. Получают 25 г (76/) 7-амино-(1- метил,2,3,4 - тетразол-тиометил) -Л-цефемкарбоновой кислоты. Предполагаемая структура еще раз подтверждается результатами исследования ядерного магнитного резонанса этого соединения и ультрафиолетовой спектроскопии.П р и м е р 3. 15,2 г (0,1 моль) Р-миндальной кислоты смешивают с 250 мл муравьиной кислоты и смесь выдерживают при комнатной температуре в течение двух дней. Этот раствор выпаривают под вакуумом, остаток растворяют в бензоле, бензольный раствор промывают водой, высушивают над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают досуха, в результате чего получают 13,2 г сложного эфира формиата Р-миндальной кислоты, К раствору 8,6 г (0,02 моль) сложного эфира формиата Р-миндальной кислоты и 25 мл высушенного бензола при комнатной температуре добавляют 5 мл оксалилхлорида и одну каплю диметилформамида. После перемешивания в течение 2 час при комнатной температуре раствор выпаривают под вакуумом, в результате чего получается сложный эфир формиата Р-миндалилхлорида в виде маслянистого продукта, который растворяют в 40 мл ацетона. Раствор хлорангидрида добавляют к охлажденному льдом раствору 3,44 г (0,01 моль) продукта, полученного в приме 10 15 20 25 зо 35 40 45 50 55 60 6ре 1, и 5 г бикарбоната натрия в 100 мл воды и 100 мл ацетона. Эту смесь перемеши. вают на холоду в течение 1 час и затем при комнатной температуре в течение 2 час. Ацетон удаляют при пониженном давлении и полученный в результате водный раствор добавляют к охлажденной перемешанной смеси 100 мл воды с 200 мл этилацстата. Путем добавления к смеси 6 н. раствора соляной кислоты рН доводят до 2,0. После фильтрации через мелкозернистый материал, применяемый для образования фильтрующего слоя, водный слой удаляется, и слой этнлацетата промывают водой, высушивают над сульфатом магния и выпаривают под вакуумом до получения маслянистого продукта. Маслянистый продукт смешивают с простым эфиром, в результате чего происходит затвердевание, полученный твердый продукт собирают и высушивают, в результате чего получают 4 г 7- Р-формилокси- фенилацетамндо- (3) -2- метил,3,4-тиадиазол-тиометил - Л-цефем-карбоновой кислоты, К 2,64 г (0,54 моль) защищенного формиата тетразолцефалоспо. рановой кислоты в 30 мл воды добавляют 2,5 г бикарбоната натрия и смесь перемешивают в течение 3 час при комнатной температуре. Эту смесь разбавляют водой до получения объема, равного 50 мл, покрывают слоем этилацетата в количестве 50 мл, охлаждают в бане, наполненной льдом, и доводят рН до 2 путем добавления соляной кислоты. Слои разделяют и слой этилацетата промывают водой, высушивают над сульфатом магния и смешивают с простым эфиром, в результате чего происходит осаждение продукта, который собирают, выход составляет 1,4 г. Продукт представляет собой сырую 7-Р-миндально-З-(2-метил,3,4-тиадиазол - 5 - тиометил)-Л-цефем-карбоновую кислоту. К 1,3 г (0,0025 моль) сырой кислоты в 5 мл абсолютного этанола добавляют 2,6 мл 1 н, раствора ацетата натрия в метаноле. Смесь перемешивают и охлаждают и полученный осажденный продукт собирают, в результате чего получают 1,1 г натриевой соли цефалоспорановой кислоты, Натриевую соль цефалоспорановой кислоты подвергают повторной перекристаллизации путем растворения се в метаноле н добавления изопропапола для того, чтобы вызвать осаждение. В результате такой обработки получают 7-Р-миндальамндо- (2-метил,3,4-тиадиазол-тиометил) - Л - цефем-карбоксилат натрия. Предполагаемая структура подтверждается результатами исследования ядерного резонанса этого соединения и ультрафиолетовой спектроскопии, Соединение имеет величину рК равную 4,9. Свободная кислота также превращается в дициклогексиламиновую соль, которую подвергают анализу на элементарный состав.Вычислено, : С 56,42; Н 6,26; И 10,61, СН 1 О. СН 1.Найдено, /: С 56,45; Н 6,34; К 10,41.П р и м е р 4, Повторяют операции, описанные в примере 3, используя для кристаллизации продукт, приведенный в примере 2. Получают 1,1 г 7-Р-миндальамидо-(1-метил,2,3, 4-тетразол-тиометил)-Ь-цсфем - 4 - карбо ксилата натрия. Предполагаемая структура этого соединения подтверждается результатами исследования ядерного магнитного резонанса и ультрафиолетовой спектроскопии. Этот продукт имеет величину рК равную 5,2. 10П р и м е р 5, Раствор 2,46 г (0,01 моль) Р-фенилглицина. в котором амнногруппа защищена трет-бутилоксикарбонилом, в 50 мл тетрагидрофурана охлаждают до температуры - 10 С в бане, наполненной смесью льда 15 с ацетоном. К охлажденному раствору добавляют 1,4 мл триэтиламина и 1,3 мл изобутилхлорформиата, Раствор полученного в результате смешанного ангидрида перемешивают на холоду в течение 20 мин, затем добавляют 20 к охлажденному перемешанному раствору 3,44 г (0,01 моль) продукта, полученного в примере 1, и 14 мл трнэтиламива в 50 мл воды и 50 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 час на 25 холоду и в течение 2 час при комнатной температуре. Тетрагидрофуран отгоняют под вакуумом и водную смесь вводят в охлажденную перемешанную смесь 50 мл воды со 100 мл этилацетата. 30Величину рН доводят до 2 путем добавления к смеси 6 н, раствора соляной кислотьь Смесь фильтруют через мелкозернистый материал, применяемый для образования фильтрующего слоя, и водный слой отделяют от З 5 слоя этилацетата. Слой этилацетата промывают водой, высушивают над сульфатом магния, фильтруют, .и выпаривают досуха под вакуумом.Осадок смешивают с простым эфиром и 40 фильтруют, в результате чего получают 4 г твердого продукта. Для удаления трет-бутилоксикарбонильной группы этот твердый продукт перемешивают в 20 мл охлажденной льдом трифторуксусной кислоты в течение 45 5 мин и затем смесь выпаривают под вакуумом. Добавляют этилацетат в объеме нескольких миллилитров и смесь снова выпаривают под вакуумом. Полученный остаток перемешивают с 30 мл воды и 30 мл метилизо бутилкетона и добавляют трибутиламин, доводя рН до 4,0. Осажденный твердый продукт собирают, в результате чего получается 0,75 г сырой 3-(2-метил,3,4-тиадиазол-тнометил)-7-фенилглициламидо - Л - цефем- 55 карбоновой кислоты. Водный слой промывают метилизобутилкетоном, выпаривают досуха и осадок смешивают с ацетопитрилом, после чего фильтруют, получая дополнительно 0,86 г твердого продукта. Для получения чистого 60 продукта 0,59 г твердого веществакоторос осаждается при рН, равном 4, перемешивают с 3 мл формамида, 3 мл воды и 1 мл метанола, раствор фильтруют и добавляют 20 мл ацетопитрила. Данную смесь охлакдрют в теПредмет изобретения Способ получсшгя производных цсфалоспорина общей формулы К нС ОС н ООН ил / де Й - группа в которой У - водород, хлор, бром, фтор, трифторметил, амино-, нитро-, оксигруппа, алкил или алкоксил с числом атомов углерода от 1 до 3,К - группа М - 3 М 1в которых Х - в мов углерода от Я - алкил с до 3,Х - а мино-, о группа -НЯ, одород, алкил с числом ат1 до 3,ислом атомов углерода от си-, формилоксигруппа и в которой й - группыченис нескольких часов и осажденный твердый продукт собирают, в результате чего получается 0,15 г чистого продукта. Даннь:е ядерного магнитного резонанса соответствук т предполагаемой структуре соединения, и рзультаты биоавтографического исследования показввают одноточечное вещество.Вычислено, %: С 46,04; Н 4,27; Х 24,13, С 19 НиИ 50,5 Н,О,Найдено, %: С 46,10; Н 4,55; К 14,06.П р и м е р 6. По торяют те ке операции, что описаны в примере 5, но используя 1-м- тил,2,3,4-тетразол-тиол вместо тиадиазола.В результате получают 3- (1-метил,2,3,- тетразол-тиометил) -7 - Р - фенилглициламидо-Л-цсфем-карбоновую кислоту. Результаты исследования ядерного магнитного резонанса и биоавтографического исследования сырого продукта подтвердили, что получею требуемое соединение,Следуя методикам, приведенным в примерах 3 - 6, соответствующие тиениловые соединения и замешенные фенильные соединения получают путем ацилирования соответству 1 ощей кислотой. Можно первоначально осуществлять ацилирование 7-аминопсфалоспорановой кислоты, и затем может протекать реакция замещения, вытесняющая ацетоксигрупну соответствующей тиогруппой,378014 10 о- С или - С "ОС(СН,), ОСН,СС 1,или его солей, отличающийся тем, что цефалоспорин общей формулы НХ О СноосН,СООН ород или группа КСНХСО - , в Х имеют указанные значения, где Рз - в которой К Составитель С. ПоляковаРедактор Е. Хорина Техред 3, Тараненко Корректор А. Дзесова Изд.19 бб Тираж 523сударственного комитета Совета Министров ССпо делам изобретений и открытийМосква, Ж, Раушская наб., д. 4/5 аказ 1025,18ЦНИИПИ исное потрафия, пр. Сапунова, 2 о- С=СНС"осн,СН,подвергают взаимодействию с тиолом общейформулы где Х и О имеют указанные значения, полу ченное при этом соединение известными приемами выделяют в свободном виде или в виде соли или, в случае, если Язв водород, ацилируют ацилирующим агентом, содержащим группу15 в которой Х 1 - СООН или - ХНКз где К0 имеет указанные значения.