2-метил-2, 6-диарил-1, 3-диоксен-4-оны, проявляющие противомикробную активность, и способ их получения

ОП ИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ Союз СоветскихСоцхалистическихРеслублии и 677328 6 ) Дополиителыюе к авт, сеид-ву 22) Заявлено 10,10,77(21) 253240 72) Авторы . изобретеии ков, Л,ф, А, Н, Плак(71) Заявите сударственный фармацевтический институт ермс 54) 2-МЕТИЛ,6-ДИАРИЛ,3-ДИОКСЕН-ОНЫ, РОЯВЛЯЮШИЕ ПРОТИВОМИКРОБНУЮ АКТИВНОСТИ СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ зобретение отним соединениям2,6-диар ил,3-мем форя Целью данного изобретения являетс получение новых соединений 2-метил- -2,6-диарил,3-диоксен-онов, обладающих противомикробной активностью,осится к новым конкретно ке т т киями. бН 1 том водп особу н, ве пр от ивом ик замещеные получагдейнйрода или мегпротивомикробб их получч 5-арилфур токсичного чении вЭтот ме 1,3-диоксе м в поло- ность или ществаом то где Р и К - одинаковые - рода или метоксигруппа, и к с получения,Эти соединения обладают робкой активностью, Известнь ные 1,3-диоксен-оны, когор ются взаимодействием высоко дикетена с кегонами при кипя присутствии сульфокнслот 11 год не применим для синтеза -4-онов с арильным радикало женин 6. Биологическая актив какое-либо иное назначение ве аналога неизвестно,ль достигается новыми соедиормулы Т.Р - одинаковые - атрм водоксигруппа, обладающими ной активностью и спосония, заключающимся в том, ан,3-дион формулы677328 20 3где Й имеет вышеуказанные значения,подвергают вза 1 модействию с ароилпировиноградной кислотой формулыи сР 4 сОЙи сООн . ( Ц )где Й имеет вышеуказанные значения,5в среде безводного бенэола при кипяче-нии,Исходный 5-арилфуран,3-дион легко получается при циклизации ароилпировиноградных кислот в присутствии хлористого тионила в сухом бензоле.Целевые продукты представляют собой жейые кристаллические вещества,устойчивые при комнатной температуре,15растворимые в четыреххлористом углероде, хлороформе, спирте, бензоле и другихорганических растворителях, В ИКспектре полученного 2-метил,6-дифенил,3-диоксен-она присутствует полоса поглощения около 1710 см 1(ва лентные колебания сложноэфирного карбонила), полоса поглощения при 1605 смобусловлена колебаниями двойной связии поглощение около 1580 см соответст 25вует колебаниям ароматического кольца.В спектре ПМР 2-метил,6-дифенил,3-диоксен-она присутствует сигналтрех протонов метильной группы при301,87 м дсигнал протона СН-группыпри 5,65 м.д. и мультиплет ароматических протонов при 7,83 м,д. При нагреваниии 2-метил,6-дифенил,3-диоксен-она с анилином в течение двух часовв бенэоле был выделен анилид бензоилуксусной кислоты, 35Способ йллюстрирован следующимипримерами.П р и м е р 1, 2-Метил,6-дифенил,3 -диоксен-он.Смесь 1 г (0,0057 г/м) 5 фенил-фуран,3-диона и 1,1 г (0,0057 г/м)бенэоилпировиноградной кислоты в 10 млсухого бензола кипятят трйчаса. Затемрастворнтель испаряют. Получают 0,8 г-метоксифенил,3-дйоксен-он.Смесь 1 г (0,0049 г/и) 5-н-метоксифенищфуран,3 диона и 1,09 г(0,0049 г/м)и-метоксибензоилпировиноградной кислотыв 10 мл сухого бензола кипятят три часа. Затем растворитель испаряют, Получают 0,8 г (50%) продукта с т.пл, 118120 , (из гексана). 4Вычислено,%: С 69,80; Н 5,52.С,Н 80,Найдено,%: С 69,76; Н 5,66,Противомикробная активность 2-метил,6-диарил,3-диоксен -4-онов изучалась методом двухкратных серийных разведений и жидкой питательной среде наспектре, включающем 2 штамма микроорганизмов: грамположительные бактерииЙсрЬИососж сеген 209 Р и трамотрицательные бактерии - ,Сой,Для культивирования бактерий использовали мясопептонный бульон. Микробнаянагрузка 2,510 клеток в 1 мл среды.5Максимальная из испытанных концентраций 1000 мкг-мл. Антимикробную активность оценивали по минимальной бактериостатической (МВСК) концентрации химических соединений, выраженной вмкг/мл.Токсичность веществ изучали поГ, Н, Першину в опытах на белых мышахобоего пола весом 18-25 г при внутрибрюшинном введении. Результаты представлены в таблице,Из данных таблицы видно, что наименьшую активность в отношении кишечной палочки проявил 2-метил,6-дифенил,3-диоксен-он МБсК которого7составляет 1000 мкг/мл. 2-Метил,6-ди-и-метоксифен ил,3-диоксен-онпоказал большую активность/1250 мкг//мл, Сулема в этих же условиях имеетМБсК 1000 мкг/мл.В. отношении золотистого стафилококканаиболее высокую активность проявил2-метил,6-дифенил,3-диоксен-он(МБсК 62,5 мкг/мл). 2-Метил,6-ди-п-метоксифенил,3-диоксен-он проявил меньшую активностьмкг/мл,что выше по сравнению ссулемой и хлорамином, МБсК которых равна 1000 мкг//мл. Испытанные соединения не токсичны в дозе 5000 мг/кг,Выводы: По антимикробной активности в отношении кишечной палочки 2-метил,6-дифенил,3-диоксен-он показал активность, равную сулеме, а 2-метил,6-ди-п-метоксифенил,3-диоксен-он прнвосходящую ее в 4 раза.В отношении золотистого стафилококка оба соединения показали в 8-16 раэболее высокую активность, чем сулемаи хлсрамин,Существенные изменения в структурезаявленных соединений приводят к появлению новых свойств - противомикробнойактивности, которыми не обладают известные вещества - аналоги, Экспериментальные исследования доказали появлениенеочевидных, неожиданных противомикАнтимикробная активность и токсичность 2-метил,6-диарил- -1,3 чаиоксен 1-онов м юаеюаеаю юв Ю ию ЮЮВВЮВЮЮЮЮЮВЮВЮЮ ФЬЮ юйююаюа и нимальнаяингибонцентрация, мкгlм Токсичаствоитель ностьв мг/кг йарФИОсосс Енз 209 Р талонныештаммыВ,СоЕ Н СН, О юа аю6 спир 125 СНО УЮ е 3 0 00 Хл ам 1000 е н и я где Р - имеют вышеуказанные значения;3-диокеен ю подвергают взаимодействию ароилпирориноградной кислотой формулы 1 И рмула из 2-Метил,6- ы фсомулы ТО е о а илВ С О СОСЯ СОИ где К, и й рода или м Щ Об Ф 2 вышеуказанные диого бензола ачения,при ом во овляющи ть.динен противоми 2, Спо по м,что, получения соечающий 1,отл5-арилфура 1. Сбл"о 1 Г.,Ьлдег 4,Я., Э,а.С, б953, 75, с. 5400,б Составитель И, ДьяченкоПисьман Техред М Рейвес Корректор И, Мус Редак ПодписноеР Заказ 10706/75 Тираж ВНИИ ПИ Государственног по делам изобретений и 113035, Москва, Ж, Р.Г робных свойств у представителей класса1,3-диоксен-онов,где Й име в среде бе кипячении,Источники информации,принятые во внимание при экспертизе