Способ получения гетацефалексина или его солей

Союз Соеетскик Социалистических Республик(7 ИностранцыДжозеф Рубинфель Раймонд Юдйел Лемик и Ринтье Раап (Ниде Авторызобретеннампани 54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГЕТАЦЕФАЛЕКС ИЛИ ЕГО СОЛЕЙади ин пе Изобретение относится к усовершенствованному способу получения гет-ацефалексина или его солей, обладающих биологической активностью.В патентной и технической литертуре описаны различные способы получения производных цефалоспорановойкислоты, в том числе перегруппировкой сульфоксида пенициллина при нагревании 1 .Наиболее, близким по техническойсущности к изобретению является способ получения гетацефалексина, заключающийся в окислении пенициллина досульфоксида, защите карбоксильнойгруппы, перегруппировке полученногосульфоксида в присутствии кислогокатализатора, галогенировании образовавшегося соединения до .иминогалоге-.нида, алкоголиэе иминогалогенида,гидролиэе полученного эфира, Ю-ацилировании полученного соединения с последующим снятием защитной группы 2),Недостатком этого способа является необходимость защиты карбоксильнойгруппы перед перегруппировкой дляпредотвращения декарбоксилирования.Целью изобретения является устранение этого. недостатка и упрощениепроцесса,Указанная цель достигается тем, что сульфоксид пенициллина подвергают перегруппировкев виде свободной кислоты в присутствии слабоосновного растворителя и катализатора, представляющего собой сильную кислотуили ее смесь с азотистым основанием, имеющим рКв не менее 4, защиту карбоксильной группы проводят взаимодействием силильного соединения с полученным производным цефалоспорановой кислоты, И-ацилирование проводят взаимодействием силильного производного с солянокислым фенилглицилхлоридом в инертном органическом растворителе в присутствии избытка ацетона./Предпочтительно в качестве катаЛизатора перегруппировки, используют катализатор, который включает комплекс, образованный из Фосфорной кислоты или Р 20 и азотистого основа 5ния, например пиридина или хинолина,Обычно сульфоксид пенициллина нагревают в среде диоксана, тетрагидрофурана (ТГФ), метилэтилкетона, н-бутилацетата, диэтилкарбоиата илиэтиленгликольдиметилового эфира втервале температур от 50 оС до темратуры кипениярастворителя, при6620мольном соотношении между катализатором и сульфоксидом пенициллина0,025-0,5,В качестве силильного соединенияпри силилировании 7-аминодезацетоксицефалоспорансвой кислоты (7-АДЦК)исйользуют предпочтительно диметилдихлорсилан, триметилхлорсилан илигексаметилсилазан, а ацилированиейолученнсгосилильного производного7-АДЦК проводят в безводном метиленхлориде в присутствии третичного 1 Оамина, защитную силильную группупредпочтительно снимают метаноломили смесью воды и метанола, целевой"продукт выделяют в свободном видеили в видесоли. 15Н р и.м е р 1, Пиридин (7,9 г,0,10 моль) добавляют порциями приперемешивании в охлажденный льдомраствор 85-ной ортофосфорной кислоты (23,0 г, 0,20 моль) в 100 мл ТГФ,Белый твердый осадок отфильтровывают,промывают ТГФ и эфиром, сушат в вакууме над РОи получают пиридин-ди(300 мл) нагревают 8 ч с обратнымхолодильником. Растворитель удаляютв вакууме и остаток обрабатывают сме-сью этилацетата (200 мл) и воды(50 мл) . Этилацетатный слой экстрагируют 1 н.раствором бикарбонатанатрия (60 мл). Экстракт охлаждаюти подкисляют разбавленной соляной 35кислотой, осадок экстрагируют этилацетатом (125 мл),сушат экстракт надсульфатом-магния,упаривают досуха иполучают желтую твердую пену (14,0 г) .К холодному раствору пены в метаноле 4025 мл) добавляют дибензиламин7,9 г, 0,040 моль), охлаждают 12 чпри -15 С, собирайт твердое вещество,опрсЬывают холодными метанолом и эфи-ром и получают белое мелкокристаллическое вещество (7,5 г, 28), т.пл,135-136 С (разл,) .Дибензиламинную соль слегка встряхивают с этилацетатом (75 мл) и 1 н,.соляной кислотой (30 мл), солянокислый дибензиламин отфильтровывают исушат (2,5 г, 78). Этилацетатныйслой сушат над сульфатом магния, упаривают до " 20 ьл. Белый твердый про" дукт, который быстро"закристаллизо 4 ывается, после охлаждения отфильтро вывают. Получают 7-(феноксиацетамидо)-дезацетоксицефалосйорановую кислоту (4,1 г, 24), т.пл, 173-175 С(разл.),й р и м е р 2, Смесь сульфоксида 60пенициллина (18,3 г, 0,05 моль)" и .Р О (2,84 г, 0,02 моль) перемешивают с диоксаном (300 мл) и нагреваютйна масляной бане с обратным холодильником в течение 8 ч, фильтруют про) 3 4мывают осадок диоксаном, объединенные Фильтраты унаривают, остаток экстрагируют этилацетатом (100 мл) и промывают водой (2 х 50 мл). После сушки над сульфатом магния раствори- тель удаляют и получают 15,3 г желтовато-коричневой пены. Пену (14,8 г) растворяют в метаною 1 е (35 мл) и добавляют дибензиЛамин (7,9 г, 0,04 моль). После охлаждения в течение ночи. при -10 С осадок отдеоляют, промывают небольшим количествомохлажденного метанола и сушат. Получают дибензиламинную соль 7-(фенок- сиацетамидо)-дезацетоксицефалоспорановой кислоты (5,8 г 22), т.пл.135-1 36 С (разл.) .П р и м е р 3. Смесь сульфоксида пенициллина (18,3 г, 0,05 моль), ПДФК (1, 38 г, О, 005 моль) и бис-(2- -метоксиэтилового эфира) (диглим 5 300 мл) перемешивают при 110"115 С в течение 2 ч. Реакционную смесь обрабатывают, как в примере 2,и получают дибензиламинную соль (4,75 г, 27), т.пл. 130-134(разл,), из которой выделяют 7-(Феноксиацетамидо)-дезацетоксицефалоспорановую кислоту (1,75 г, 10), т.пл, 168-170 С (разл.).П р и м е р 4. Смесь сульфоксида пенициллина (18,3 г, 0,050 моль), хинолина (0,65 г, 0,0050 моль), 85- -ной ортофосфорной кислоты (0,98 г, 0,0085 моль) и диоксана (300 мл) кипятят с обратным холодильником в, течение 8 ч. Реакционную смесь обрабатывают, как в примере 2, и получают дибензиламинную соль (6,3 г, 23), т.пл. 135-136 С (разл,), из которой выделяют 7-(феноксиацетамидо)-дез-. ацетоксицефалоспорановую кислоту (3,5 г, 20), т.пл. 174-175 С (разл,).Пример 5. РО (123,0 г, 0,866 моль) вводят в сухой диоксан (5 л), приливают деионизированную воду (47,0 мл, 2,6 моль) и пиридин (27,4 мл), перемешивают и нагревают с обратным холодильником, добавляя непрерывно с постоянной скоростью раствор моногидрата сульфоксида пенициллина (1000 г, 2,6 моль) в диоксане (10 л в течение 8 ч. Охлаждают до 30-50 С, фильтруют и промывают диоксаном, Фильтрат и промывки объединяют, упаривают под вакуумом для удаления большей части диоксана, К оставшемуся маслу добавляют метилЕнхлорид (10 л), перемешнвают, приливают деионизированную воду (15 л) и перемешивают. Подкисляют до рН 1,6 соляной кислотой, водную фазу удаляют, органическую фазу перемешивают с деионизировацной водой (15 л), до,бавляют бикарбонат натрия (460 г, 5,5 моль), подщелачивают до рН 8,3- 8 4 10-ным едким натром и перемеши- Уовают 15-20 мин при 20 С, Метиленхлоридную фазу удаляют, к водной фазе30ф35 или его солей путем окисления пенициллина до сульфоксида, перегруппировки полученного сульфоксида принагревании в растворителе в присутствии кислого катализатора, последующей защиты карбоксильной группы впорченном соединении, галогенирования последнего до иминогалогенида,алкоголиза иминогалогеейида, гидро-лиза образовавшегося эфира, И-ацилирования полученного соединения иснятия защитной группы, о т л ич а ю щ и й с я тем, что, с цельюупрощения процесса, перегруппйровкеподвергают сульфоксид пенициллина ввиде свободной кислоты в присутствийслабоосновного растворителя и катализатора, представляющего собой сильную кислоту или ее смесь с азотистымоснованием, имеющим рКв не менее 4,карбоксильную группу защищают с помощью силильного соединения, ацилирование проводят путем взаимодействиясилильного производного с солянокйслым фенилглицилхлоридом в инертноморганическом растворителе в присутствии избытка ацетона. 40 45 50 60 добавляют метиленхлорид и б н,соляную кислоту до рН 1,8, перемешивают 15 мин, метиленхлоридную фазу отделяют и сохраняют. Вторую экстракцию водной Фазы, осуществляют с помощью метиленхлорида (5 л). Объединенные обезвоженные метиленхлоридные Фазы сушат, отпаривают метиленхлорид с помощью вакуумной перегонки в стакан. Получают соединение (400 г), которое по данным ИК- и ЯИР-спектроскопии и иодометрии представляет собой чистую 7-(феноксиацетамидо)-дезацетоксицефалоспорановую кислоту.П р и м е р 6. Раствор триметилхлорсилана (7,65 г, 6,0 ммоль) в метиленхлориде (5 мл) при комнатной температуре прикапывают за 3,5 мин при перемешивании к смеси 7-(феноксиацетамидо)-дезацетоксицефалоСпорановой кислоты (1,74 г, 5,0 ммоль), или 7-амино-метилцеф-ем-карбонорой кислоты, триэтиламина (0,50 г 5,0 ммоль), М,Ю-диметиланилина (1,2 г, 10,0 ммоль) и метиленхлорида (30 мл), перемешивают 30 мин, охлаждают до -55 ос, добавляют пятихлористый фосфор (1,15 г, 5,5 ммоль) и перемешивают 2 ч при -10 С. Охлаждают до -60 С, эа 3 мин добавляют метанол (15 мл) и диметиланилин (0,3 г), наблюдая повышение температуры доо -50 С. Перемешивают 2 ч при -40+4 С и выливают в охлажденную льдом смесь воды (25 мл) и метанола (12 мл) при ,перемешивании, рН смеси доводят до 3,5 (у исходной рН 1) с помощью карбоната аммония, охлаждают, осадок отфильтровывают, промывают (2 х 15 мл) ледяной водой, метанолом и эфиром, сушат в вакууме над РО и получают белые кристаллы 7-АДЦК (0,83 г, 73), или 3-метилцеф-ем-карбоновой кислоты.П р и м е р 7, Триметилхлорсилан(2,4 г, 0,022 моль) в сухом метийенхлориде (5 мл) добавляют при перемешивании к охлажденной льдом смеси 7-АДЦК (2,14 г, 0,01 моль), и триэтиламина (2,22 г, 0,022 моль) в сухом метиленхлориде (25 мл), поддерживая температуру ниже 10 С, переме"о шивают 2 ч при 5-10 С, упаривают в вакууме, добавляют к остатку н-гексан (30 мл), перемешивают и фильтруют. Фильтрат упаривают в вакууме, и получают затвердевающее масло (3,1 г, 88). После;перекристаллизации ди- -(триметилсилил)-7-АДЦК из гексана т.пл. 64-80 С.П р и м е р 8. К 7-3 ЯЦК (0,1 моль) в безводном метиленхлориде (300 мл) при 0-10 оС добавляют три-. этиламин (28,0 мл, 0,204 моль), диметиланилин (15,0 мл, 0,118 моль), затем триметилхлорсилан (25,4 мл, 0,02 моль), поддерживая температуру 5-10 фС. Наревают 30 мин с обратнйм холодильником при 43 С или переме- о 10 5 2 25 ши-ают 24 ч при 5-10"С, Смесь охлаждают до 0-5 оС, добавляют солянокислый фенилглицинхлорид (0,1 моль)при перемешивании и перемешивают1,5-2 ч при 0-5 С,К безводной ацилированной смесидобавляют триэтиламин (30 мл), затемоацетон (75 мл), охлажденный до 0-5 С,и воду (300 мл) при 0-5 С, Перемешивают 15 мин и доводят рН до 7,7-8,5с помощью 1 н.соляной кислоты илитриэтиламина, фильтруют, осадок нафильтре промывают холодной водой(75 мл) и метиленхлоридом (75 мл),промывки добавляют к фильтрату, отделяют водную фазу, приливают метиленхлорид (150 мл), перемешивают 5 мин,отделяют водную Фазу, добавляютацетон (300 мл), доводят рН до 8,58 9 с помощью 10-ного едкого натра,Роохлаждают 16-20 ч при 0-5 С и,отделяют кристаллы 7-(22-диметил-оксо-фенил-имидазолидинил)-3-метилцеф-ем-карбоновой кислоты,т,пл. натриевой соли 205 С (разл,).Вычислено,: С 53,39, Н 5,19;И 9,83.С, Н,о ,О 48 а. НаНайдено, С 53,63; Н 5,00;Б 9,76; Н О 4,30. Формула изобретения1. Способ получения гетацефалексина ормулы ОР(0 -1НСй, Сы, 07 бб 20 132. Способ по п.1, о т л и ч а ющ и й с я тем, что катализатор перегруппировки включает комплекс, образованный из фосфорной кислоты илиРО и азотистого основания, например пиридина или хинолина.5 Сост ав ит ель А. АнисимовРедактор Т.Карганова Техред Э, Чужик Корректор Л. Власенко Заказ 2786/71 Тираж 512 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Иосква, Ж, Раушская наб., д, 4/5е а щеюае юфилиал ППП Патент, г.ужгород, ул.Проектная,4 3. Способ по пп, 1 и 2, о т л и ч а ю щ и й с,я тем, что сульфоксид пенициллийа нагревают в среде диоксана, тетрагидрофурана" ,метилэтилке-, тона, н-бутилацетата, диэтилкарбона- Ю та или диэтиленгликольдиметилового эфира в интервале температур от 50 Сдо температуры кипения растворителя при мольном соотношении между катализатором и сульфоксидом 15 пенициллина, равном 0,025-0,5. 4. Способ по пп. 1-3, о т л ич а ю щ и й с я тем, что в качествесилильного соединения используютдиметилдихлорсилан, триметилхлорсилан или гексаметилсилазан.5. Способ по пп. 1-4, о т л ич а ю щ и й с я тем, что ацилирование проводят в безводном метиленхЛориде в присутствии третичного аминаи защитные силильные групйы снимаютметанолом или смесью воды и метанола,Источники информации, принятые вовнимание при экспертизе1. Патент ФРГ Р 2011735,кл, С 07 Р, 24,09.70.2, СЬещ 1 в 1 гу оЕ серЬаХоврог 1 пАп 11 Ьо 11 св, Д.Огд.СЬев., Зб, 9 9,1971,