1, 1, 1-трихлор-2-(2, 4-дихлорбензилокси) -2-(хлорацетокси) этан, проявляющий нейтротропную активность

Союз Соеетскик Социалистичвсник Реснублик)М ,г С 07 С 65/08 С 07 С 69/67 А 61 К 31/22 Государственный комитет СССР ио делам изо 6 ретеиий и открытийИ.И.Лапкин, В.В.Шепни, А;:.С,Саратнков В.К.ГоршковаГ.Я.Воронина и Л В.СимакПермский ордена Трудового Красного ЗнамениГосударственный университе йм А,М,Горького,Томскиймедицинский институт и На но-исследовательскй институтпо биологическим испытаниям химических соединйнийц и,.(54) 1 1 1 ТРИХЛОР- (24-ДИХЛОРБЕНЗИЛОКСИ)- -2- (ХЛОРАЦЕТОКСИ ) -ЭТАНПРОЯВЛЯЮЩИЙНЕЙРОТРОПНУЮ АКТИВНОСТЬ Изобретение относится к новомухимическому соединению, относящемуся к классу ацилаль-ацеталей хлораля, конкретно к 1,1,1-трихлор-(2,4-дихлорбензилокси)-2-(хлорацетокси)-этану, проявляющему нейротропную активность.,В фармакологии известен гидро-хлорид 1-фенил-, циклогексил-(Н-пиперидино)-пропанола(циклодол),проявляющий нейротропную активностьоказывающий центральное холинолитическое действие (1),Цель изобретения - расширениеассортимента соединений, обладающихнейротропныж действием.Для этого предлагают соединение1,1,1-трихлор-(2,4-дихлорбензилокси) -2-(клорацетокси)-этана общейформулыОСООНвй.1 - МОБ6161проявляющее нейротропную активность,Способ получения предлагаемого.соединения заключается в том, чтобромагнийалкоголят 2,4-дихлорбенэилового спирта при охлаждении и церемешинании обрабатывают растворомхлораля в безводном диэтиловом эфире 5 (при соотношении укаэанных реагентов .11), затем реакционную смесьвыдерживают в течение 1 ч при 2025 оС, снова охлаждают до ОфС и обрабатывают хлорангидридом монохлор- О уксусной кислоты, а.затем смесь гидролизуют.П р и м е р 1. К броммагнийалкоголяту 2,4-дихлорбенэилового спирта(0,1 г/моль), полученному смещениемэквимолекулярных количеств этилмагнийбромида и 2,4-дихлорбензиловогоспирта, добавляют при охлажденииледяной водой и перемешивании раствор хлораля в безводном диэтиловомэфире (0,1 г/моль). Затем реакцион"ную смесь перемешивают при комнатной температуре 1 ч, охлаждают и добавляют хлорангидрид монохлоруксус"ной кислоты (0,12 г/моль). Посленеремешивания при комнатной температуре в течение 1 ч и нагревании втечение 0,5 ч смесь .гидролизуютводой. Эфирный слой отделяют от вод"ного, промывают 10-ным растворомдвууглекислого натрия, водой и сушат630833 безводным сульфатом натрия. После отгонки растворителя продукт - пред- лагаемое соединение перегоняют в вакууме. Выход 78, т,пл, 58 фС,Найдено, Ъ: С 52,82.СНзО, С 1Вычислено, Ф: С 53,06.Для доказательства строения полученное соединение было омылено 20 спиртовой щелочью при комнатной температуре в 1 ечение двух дней. Экстр- акцией эфиром, а затем перегонкой в вакууме был выделен 2,4-дихлорбензиловый спирт с т.пл. 59 фС,Структура синтезированного соеди- нения подтверждена спектроскопическими данными. На ПИР-спектре данного соединения сигналы с 8"4,15 и 4,98 м.д. принадлежат протонам ОСОСНЙ и ОЮНА -фрагментам,/сигнал с 36,18 м.д. соответствует метиловому протону, и сигнал с 7,37 м.д. принадлежит протонам ароматического кольца, Соотношение интегральных интенсивностей сигналов, равное 2:2:1:3 полностью соответствует формуле синтезированного соединения.На ИК-спектре полоса 1780 см доказывает присутствие карбонила сложноэфирной группы в предлагаемом соединении.Полученное вещество представляет собой. белые кристаллы, хорошо растворимые в эфире, ацетоне, спирте и других органических растворителях1,1,1-трихлор-(-2,4-дихлорбензокси-хлорацетокси) -этан исследован на психотропную активность по следующим скрининговым тестам: влияТаблица Контроль .Для предлага- Циклодол Т е с т ы подкожно 1500 16,ктальную темй, С через ф Влияние напературу мыш 36,5+О Максимальный электрошпредупреждения тоничефазы суд.припадка е на порог электроболвствительности мышей ние на координацию движений (по вращаемуся стержню), ректальную температуру, порог электроболевойчувствительности, судороги, вызываемые максимальным электрошоком,каразолом, на никотиновый и ареколиновый тремор, условнооборонительнуюреакцию крыс, опонтанную биоэлектрическую активность головного мозгакроликов, взаимодействие с хлоралгидратом, резерпином, апоморфином.Острая суточная токсичность соединения больше 1500 мг/кг (мыши, приподкожном введении).В дозе 190 мг/кг (1/8 3 Щ 60 ) препарат достоверно укорачивает продол жительность хлоралгидратного сна,пролонгирует апоморфиновую стереотипию, через 120 мин после введениянезйачительно угнетает условнооборонительную реакцию крыс на 20 электроболевое раздражение, спонтанную биэлектрическую активность корыголовного мозга кроликов.Препарат обладает выраженным центральным Н"холинолитическим действием:ЯДо по никотиновым судорогам равна7,7 мг/кг (для циклодола 1,6 мг/кг).Гипотермическое, мышечно-расслабляющее, анальгетическге и антирезерпиновое (по гипотермическому эФфекту)действие у аппарата отсутствуют,Биологические исследования наживотных показывают, что 1,1,1-трихлор"2-(2,4-дихлорбензилокси-хлор-,ацетокси)-этан обладает выраженнымнейротропным действием, проявляя 35 при этом центральный Н-холинолитический эфФект.Фармакологические свойства предла-,Гаемого соединения с циклодолом пред-Ставлены в табл.630833 Продолжение таблицыКонтроль:Для предлагае- Циклодолмого соедине- ния Тесты Влияние на координацию движений по тесту вращающегосястержня, Ъ угнетения, через: 30 мин60 мин120 мин 16 7 ЗЗ,3 Взаимодействие с хлоралангидратом, длительность сна, мин 122,0+13,2 62,7+8, б (О, 007) Влияние на длительность апомор. -финовой стереотипии у мышей,мин 61 6+2 2 76 1+3,0 (0,003) Изменение температуры в градусах Ъ(ОС ) к фону резерпинов ой г еп отермии, через; 2,5+О, 2 1,8+О, 4 (0,1) 3,0+0,3 3,2+0,3 (0,6) 30 мин 60 мин Влияние на характер каразоловых судорог, мин, Ъ предупр: 1,3/О 2, 4/О 0,8/О 4,7/О 4,9/О клиническая Фазатоническая Фаза выживаемость животных Влияние на условно-оборонительную реакцию крыс,% через:30 мин 2, 6/О98,6 97,1 98,6 87 1 60 мин 120 мин Никотиновые судороги, ЕДОмг/кг 1 б. 7,7 Широта терапевтического дейст- Д 50 I 5 О194,8 123 7 Ареколиновый тремор: интенсивность в баллах (через 5 минпосле введения) 2,2 2,0 Латентный период, с 42 П р и м е ч а н и е: 1) В скобках приведена величина р-вероятность различий с контролем.Судя по величине ЕД 1,1,1-три формула изобретения хлор- (2, 4-дихлорбензйлокси-хлорацетокси) -этан уступает цикло,1,1-трихлор-(2,4-дихлорбендолу (эталонному центральному Н-хо- . зилокси) -2-(хлорацетокси) -этан общей линолитику), однако по токсичности формулыи широте терапевтического действия 60 ОООн 1 значительно превосходит его. СС 1, - СнВыявление указанного соединения ОСН 1с нейтропной активностью расширяет2 арсенал средств воздействия на жи- й вой организм. проявляющий нейротропную активность,630833 Составитель М.МеркуловаТехред М. Петко Корректор В,Синицкая Редактор Л.Писъман Эакаэ 10034/3 Тираж 495 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам иэобретений и открытий 113035 Москва, ЖРауыская наб., Д. 4/5Филиал ППП Патентф 1, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 Источники информации,поинятые во внимание при экспертизе 1. Сборник ф Новые лекарственные средства,вып.З,М.,1962,с.152-156, 2. ИоФФе И.Т. и др. Методы элементоорганической химии. Магний, берИллий, калъций. АН СССР, 1963, с90, 247.