Способ получения диалкилфосфонатов

ИЗОБРЕТЕН ИЯ Союз Советских Социалистических Республик) Заявлено 090975 ) ПриоРитЕт 12077 9 40 ааударатааааае канататСааата Иакастраа СССаа декам кзабратааака аткрапаа 33) США51227, Бюллетень 46 кования описання 110178 Дата опу Иностранцыонсон, Томас Кен Шааф ( ген Эрнст Гесс (ФРГ) Сингх Биндра (Индия) Авторы изобретенРоссГансасят ностранная ФПфайзер ИНК(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕН и причем есл ннл нлнФе на Простагла нове диалкил лы 1, обладаю сравнению сСпособ заключается в тбм, что диалкилметилфосфонат общей формулы 1 Т ОА 1 кгде МВ имеет указанноеконденсируют со слохным эфиро(Т)ОА 1 в 1-ЮАГ - (СНа) - к - ОА л, А, -нли Фтнл, Фенил, 5-триметоксиннл, где за- трифтор- илн М А-или ф нил, А -нли етокснфенил, монозамещенн лем является фенил, С -С 4 алкокснл; урн -на гдеФ -тие3,4-димфенил,меститеметил,где Ит значения, ческого ра основания -65 С в а М и л имеют указанные среде инертного органитворителя в присутствии ри температуре от -80 до тмосфере инертного газа.,4 галоид -алкил 6) Дополнительный к пате Изобретение относится к способу получения новых В-кетофосфонатов, которые могут найти применение в фармацевтической проьаааленностн в качест ве промеауточных веществ для получе б ния иовах аналогов природных простагландинов.Известен общий способ получения ,Ь -кетофосфонатов конденсацией Фосфоната со словным эфиром карбоновой Ю кислоты в среде инертного органического растворителя в присутствии основания, например н-бутиллития, при охлгцкдении в атмосфере инертного газа 11 . 16Предлагаю пол ния диалкилфосфона то рму С -Са -алкнл;целое число от 0 до 5, Аф -фенил, замещенный тнл, то а еО или 1, дины, получаемые на осФосфонатов общей Формут лучшими свойствами по звестными простагландиВ качестве растворителя н процессе,преимущестненно используют тетрагидрофуран, а в качестве основания н-бутиллитий.П р и и е р 1, Днметил-оксо-фенилпропилфосфонат.Раствор 6,2 г (50 ммоль) диметилметилфосфоната н 125 мл тетрагидрофураца охлаждают до -78 С н атмосфере сухого азота. К перемешинаемомураствору фосфоната добавляют 21 мл 2,370раствора н-бутиллития в гексане покаплям н течение 18 мин с такой скоростью, чтобы температура реакции неапревышала -65 С. После перемешинаниян течение еще 5 мин при -78 С по каплям добавляют 7,5 г (50 ммоль) метил-с,-фенилацетата с:такой скоростью,чтобы температура реакции была ниже-70 С (н течение 20 мин) После ны 20держивания н течение 3,5 ч при -78 Ссмесь постепенно доводят до температуры окружающей среды, нейтрализуютдобавлением 6 мл уксусной кислоты иупаривают в роторном испарителе дообразования белого геля. Гелеподобную массу обрабатывают 75 мл воды,водную фазу экстрагируют порциямипо 100 мл хлороформа (трижды), соединенные органические экстракты снова промывают 50 мл воды, высушивают ЗОсульфатом магния и концентрируют вроторном испарителе и перегоняют.Получают 3,5 г (29 ) диметил-оксо-фенилпропилфосфонатас т.кип, 134135 С (0,1 мм рт ст) . 35Указанным способом получают диметил-оксо-(п-хлорфенил)-пропилфосФонат, диметил-оксо-(м-фенилфенил)-пропилфосфонат и диметил-оксо"3-(о-трифторметилфенил)-пропилфосфонат (из замещенных метилфенилацетатон).П р и м е р 2. Диметил-оксов (п-метилфенил)-пропилфосфонат,Раствор 74,5 г (0,6 моль) диметил- ,метилфосфсната в 700 мл сухого тетрагидропирина , охлаждают до -78 С натмосфере сухого азота, К перемешиваемому раствору Фосфоната добавляют86 мл 1,6 М раствора н.-бутиллитияв гексане по каплям в,течение 18 минс такой скоростью, чтобы температура не повышалась выше -65 .С, Послеперемешивания в течейие:5 мин при(0,3 моль) метил.-п-.метилфенилацетата с такой скоростью, чтобы температура реакционной смеси была ниже-70 С (20 мин). После выдерживания втечение 3,5 ч при -78 С реакционнуюсмесь постепенно доводят до температуры окружающей среды, нейтрализуют30 мл уксусной кислоты и концентрируют в роторном испарителе до образованин белого геля, Гелеподобную мас-,су обрабатывают, 75 мл воды, нодную фазу;85 экстрагируют трижды по 100 мл хлороФорма, соединенные органические экстракты промывают 50 мл воды, высушивают сульфатом магния, концентрируютв роторном испарцтеле и перегоняют.Получают 36,5 г (47,7 ) диметил-оксо-(и-метилфеннл)-пропилфосфоната с т,кип, 145-147 фС (0,2 мм рт,ст,)П р и м е р 3, Диметил-оксо-Фенилэтилфосфонат,Раствор 74,5 г (0,6 моль) диметилметилфосфоната н 750 мл сухого тетрагидрофурана охлаждают до -78 С в атмосфере сухого азота. К перемешинаемому растнору фосфоната добавляют265 мл 2,34 М раствора н-бутиллитияв гексане по каплям в течение 30 минс такой скоростью, чтобы температурареакции не превышала -65 С. Послеперемешинания в течение 5 мин прио-78 С по каплям добавляют 41 г(300 ммоль) метилбензоата с такойскоростью, чтобы температура реакциине пренышала -70 С (10 мин): Послевыдерживания н течение 1 ч при -78 Среакционную смесь доводят до комнатной температуры, нейтрализуют 35 млуксусной кислоты и упаривают и роторном испарителе до образования белого геля. Гелеподобную массу обрабатывают 75 мл воды, водную фазу экстрагируют тремя порциял". по 300 мл эфирасоединенные органические экстрактыснова промывают 50 мл воды, высушивают сульфатом магния, концентрируютн роторном испарителе и перегоняют.Получают 35 г (29, диметил-оксо-фенилэтилфосфоната с т.кип. 130135 С (0,04 ла рт,ст.)П р и м е р 4. Диметил-оксо-(п-метоксифенил)-пропилфосфонат.Раствор 74,5 г (600 ммоль) диметилметилфосфоната н 700 мл сухого тетрагидрофурана охлаждают до -78 С н атмосфере сухого азота, К перемешиваемому раствору Фосфоната добавляют385 мл 1,6 М раствора н-бутиллитияв гексаце по каплям и течение более10 мин с такой скоростью, чтобы температура реакции це превышалаС,,После перемешивация н течение 5 минпри -78 С добавляют по каплям 54 г(300 ммоль) метил-и-метоксифенилацетатарс такой скоростью, чтобы темпера,тура реакции не превышала -70 С(20 мин). После ныдержинания при -78 фСв течение 3,5,ч реакционную смесьпостепенно доводят ддо температуры окру-жающейсреды, нейтрализуют 53 мл уксусной кислоты и упаринают в роторномиспарителе до образования белого геля.Гелеподобную массу обрабатывают 75 млводы, водную Фазу экстрагируют хлороформом (Зх 300 мл), соединенныеорганические экстракты промывают водой(49,4%) диметил-оксо-(и-метокси"Фенил)-пропилфосфоната с т.кип.167-195 С (0,2-0,3 мм рт.ст.).П р и м е р 5. Диметил-оксо"( 3 -нафтил) -пропилфосфонат.Раствор 74,5 г (0,6 моль) диметилметилфосфоната в 750 мл сухого тетрагидрофурана охлаждают до -78 С ватмосфере сухого азота. К перемешиваемому раствору Фосфоната добавляют265 мл 2,34 М раствора н-бутиллитияв гексане по каплям в течение более40 мин с такой скоростью, чтобы температура реакции не превышала -65 С.После дополнительного перемешиванияв течение 5 мин при -78 С добавляютпо каплям 60 г (0,3 моль) метилв ( ф -нафтил)-ацетата с такой скоростью, чтобы температура реакционнойсмеси не превышала -70 С (10 мин),После выдерживания в течение 3,5 чпри -78 С реакционную смесь нейтрализуют 35 мл уксусной кислоты и упаривают в роторном испарителе до образования белого геля. Гелеподобнувмассу обрабатывают 75 мл воды, воднуюфазу экстрагируют дихлорметаном(Зх 200 мл), соединенные эфирные экстракты снова прогневают водой (50 мл),высушивают сульфатом магния, концентрируют и перегоняют. Получают диметил-оксо-(ф -нафтил)-пропилфос-Фонат с т.кип. 195-200 С (0,1 ммрт.ст.).Диметил-оксо-(-нафтил) -пропилфосфонат получают по методике, опи-.санной выае, при замене иетил-(А --нафтил) -ацетата на метил-(-нафтил) -ацетат.Некоторые другие соединение общейФормулы (1име- яд,г- Н -Температура кипения (мм рт.ст.)0-Толил 155-163 (0,05)ф -Нафтил 195"200 (1)П Р и м е р б. Диметил-Сксо- в (2-тиенил)-пропнлфосфонат.РастВОР .37,2 г (О,З моль) диметилметилфосфоната в 400 мл сухого тетрагидрофурана охлаждают до -78 С в атмосфере сухого азота. К перемешиваемому раствору фосфоната добавляют 194 мл 11,6 М раствора н-бутиллитип в гексане по каплям в течение более 18 мин таким образом, чтобы температура реакции не превышала -65 С. После перемешинания в течение 5 мин при -78 С до-. бавляют по каплям 23,4 г (0,15 моль) метил"2-(2-тиенил).-ацетата.по каплямс такой скоростью, чтобы температура реакции была -70 С (20 мин). После выдерживания в течение 3,5 ч при -78 С реакционную смесь доводят до температуры окружающей среды, нейтра,авизуют 6 мл уксусной кислоты и упари:вают в роторном испарителе до образо"вания белого геля. Гелеподобную массу обрабатывают 75 мл ноды, воднуюфазу экстрагируют хлороформом(Зх 100 мл), соединенные органические экстракты снона промывают водой(т.кип. 150-152 С, 0,5 мм рт.ст,),получают 4,8 г диметил-оксо-(2 тиенил)-пропилфосфоната с т.кип, 150152 С (0,5 мм рт,ст.).Аналогично получают соответствующее ф -тиенильное соединение.П р и м е р 7. Диметил-оксо-(2-тиенил) -бутилфосфонат,Раствор 11,6 г (94 моль) диметилметилфосфоната в 130 мл сухого тетрагидрофурана охлаждают до -78 фС в ат 20 мосфере сухого азота, К перемешиваемому раствору фосфоната добавляют43:.1 п 2,26 М раствор и-бутиллития нгексане по каплям в течение более18 мин с такой скоростью, чтобы тем 25 пература реакционной смеси не превы"шала -65 С. После перемешивания в течение 5 мин при -78 фС добавляют 8,0 г(47 смоль) метил-(2-тиенил)-пропионата ио каплям с такой скоростью, что.80 бы температура реакционной смеси непревышала -70"С (20 мин). После выдегжнвания реакционной смеси при-.78 С .в , течение 3 5 ч реакционнуюсмесь доводят до температуры окружаюЗя щей среды,. нейтрализуют 5 мл уксуснойкислоты и упаривавт в роторном испарителе до образования белого геля.Гелеподобнув массу обрабатывают 75 млводы,. водную Фазу экстрагнруют хлороФормом (Зх 100 мл), соединенные органические экстракты промывают 50 млводы высушивают сульфатом магния,концентГирувт и перегоняют, Получают9,7 г диметил-оксо-(2-тненил) -бутипфосфоната с т.кип. 156 фС(0,2 мм рт,ст,).Аналогично получают 2-оксо-(3-тненил)-бутилфосфанат из метил(З-тиенил)-пропионата,6 ЭП р и м е р 8 Диметил-оксов (2-фурил)-бутилфосфонат.Раствор 25: (0.21 моль) диметил"метилфосфоната в 300 мл сухого тетра 6гидрофурана охлаждают до -78 С н атмссфере сухого азота, К перемешиваемому раствору Фасфоната добавляют89 мл 2,67 М раствора н-бутиллития вгексане по. каплям в течение более18 мин с такой скоростьв, чтобы температура реакцги 1 не превышала -65 С,фф После перемешива"ия н течение 5 минЯп(пг -78 С по каляг. добавляют 16,0 г(0.104 коль) метил Э-(2-Фурил) -прописната с тагой скоростьв, чтобы температура реакции не превыгаапа -70 Сй2 О миг 1 )11 ос 11 е выдерживания в течефф584791 формула изобретения Составитель Н, СадовникоэаРедактдр Л. Новожилова Техред М,Левицкая Корректор Л. Небола Заказ 4625/721 Тираж 553 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Х, Раушская наб., д, 4/5филиал ППП Патент, г. Ужгород, Ул. Проектная, 4 ние 3,5 ч при -78 С реакционную смесь; доводят до температуры окружающей среды, смесь нейтрализуют б мл уксусной кислоты и упаривают в роторном испа" рителе до белого геля. Гелеподобиую массу обрабатывают 75 мл воды, водную фазу экстрагируют хлороформом (Зх 100 мо), соединенные органические экстракты снова промывают водой (50 мл), высушивают сульфатом магния, концентрируют и перегоняют, Получают 3 4 г диметил-оксо-(2-фурил) -бу- Убтилфосфоиат с т.кип. 148-150 С (0,5 мм рт.ст,). фАналогично получают диметил-оксо-(3-фурил)-бутилфосфонат иэ метил-З-(З-фурил)-пропионата, диметил- "2"оксо-ю.-тиенилэтилфосфонат и 2-оксо-З-(А-фурил)-пропилфосфоиат, диметил-оксо"(ск,-фурил)-пентилФосфонат, диметил-оксо-б-(фС-фурил)- -гексилфосфонат и диметил-оксо- -(Ф -фурил)-гептилфосфонат. Способ получения. диалкилфосфонатов общей ФОрмулы ХЯ ОАВи А 1-( СНа)л С - СНе- Р (1)ОА 1где А -а. -или Д -фурил,сСили ,р -тиенил, с -или ,Ь -нафтил, фенил, 3,4-диметоксифенил, 3,4-метилендиоксифенил, 3,4,5-триметоксифенил, моноэамещенный фенил, где заместителем являетсягалоид, трифторметил, фенил, С -С -алкил или С -С-алкоксил;ММ - С -С -алкил,а - целое число от 0 до 5, при-,чемесли Ар -фенил, замещенный Фенил или нафтил, тоФ.вО или 1, о тл и ч а ю щ и й с я тем, что диалкилметилфосфонат общей формулы ЙО ОА 1 нСН -Р (П)ОА 1 нгде МВ имеет указанное значение, конденсируют со сложным эфиром5 общей формулы ЩО1АГ- (СНе)- С - ОА 1 к (Ш)гдеА 6 Ь,Аэр имеют указанные знаф) ченияв среде инертного органическо.го растворителя в присутствии основания при температуре от -80 до -бО Сф"а. атмосфере инертного газа.2, Способ по п.1, о т л и ч а ю 26 щ и й с я тем, что в качестве основания в процессе используют РЬ-бутиллитий,3. Способ по п.1, о т л и ч а ющ и й с я тем, что в качестве раст 30 ворителя в процессе используют тетрагидрофуран.Источники информации, принятые вовнимание при экспертизе:1.Н.ТаКайаей(, К.Гцрваа а нд86 М.ОЫа "Оя ОРеп бн 1 йеыэ айЬ РЬоэ-рйапа 1 е СаЬамоиэ",ИэИ. Скет. Бос,Эарап, 1962 г., т. 35, с. 1498.