Способ получения производного флаванона

ОП ИСАНИЕИЗОБРЕТЕН ИЯК ПАТЕНТУ534184 Союз Советских Социалистических Республик(32) 08.12,7233) ФРГ 3) Приорите Государственный комите Совета Министров СССР до делам изобретений 31) Р 2260214.8-42 43) Опубликовано(088,8) 10.76, Бюллетень М ткрытии 45) Дата опубликования описания 19.11.7 72) А Иностранецндреас Хаданый (ФРГ) обрете 71) Заявитель Иностранная фирмаТром мсдорфф-Арцнеймиттел(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНОГО ФЛАВАНОНА-Н эС - О-С= Это соединение ооладает физиологической ктивностью.Способ основан на известном способе расщепления глициризиновой кислоты на две молекулы глюкуроновой кислоты и глициретовую кислоту омылением 5% водным расвором серной кислоты при нагревании.Предлагаемый способ заключается в том,1Изобретение относитсяния нового соединения прнона формулы что смесь, полученную из солодковых корнеи5 цссцэ 1 щц 1 г 1(1 ае или аммиачный глпциризин, предварительно обработанный концентрированной азотной кислотой, диспергируют5 в воде, затем добавляют растворитель, например этилуретан, и воду или 0,2 - 5%-нуюкислоту. Полученный осадок обрабатываютразбавленной алканольной соляной кислотойи подвергают алкополизу с однозремснным0 метилированием при нагревании, выпавшийосадок, содержащий глициретовую кислоту,удаляют и из фильтрата выделяют целевойпродукт,Полученный продукт очищают, экстрагируя его растворителем, таким кари ацетонпростой эфир или хлороформ, нерастворимуючасть удаляют, растворитель отбирают и полученный остаток сушат. В случае необходимости полученное производное флаванона доэкстрагирования органическим растворителемпутем повторной обработки разбавленной алканольной соляной кислотой и последующегоотделения имеющихся количеств глицирретовой кислоты применением ионообменной колонны с ионообменной полиамидной смолойможно еще дополнительно очищать.Очистку органическим растворителемацетоном, простым эфиром или хлороформомможно проводить также,на более ранней стуо пени способа. Полученный при подкислении50 55 60 65 осадок, состоящий из содержащей желтый краситель глициризиновой кислоты можно вкстрагировать органическим растворителем.Можно изменять последовательность предлагаемого способа, Следует, однако, нежелаемые красители, в особенности глицирретовую жпслсту полностью удалить.Если в качестве исходного материала применяют аммнячный глициризин, растворенный в азот.ой кислоте, то дополнительное нагревание не требуется. При применении в качестве н-хосцого материала экстракта 5 цссцз 1 лс 1 ц 1 г 111 ае, поглощенного в воде, нужно, незначительное нагревание при размешивянии, например пги темпегатурах 40 - 95, предпочтительно 40 - 80 С. Добавляют этилуретан в количествах приблизительно 2 - 20, предпочтительно 2 - 10 ОЬ, в пересчете на приме тяемый как исходный материал экстракт. Для того чтобы нежелаемые красные кпасите, и полностью растворялись, рсякцночлчо смесь, нагревая, размешивают в течение 1 - 6, предпочтительно 2 - 4 час. Продолжительность реакции, конечно, зависит от применяемой температуры. В случае необходимости реакционную смесь оставляют стоять в течение почи при комнатной температуре.К полученному таким образом темного цвета раствору для установления слабокислото значения рН добавляют воду, если исходный материал поглощен концентрированной азотной кнслотоь Гели исходный матепиал поглощен водой, то для выделения к темно- окрашенному паствору добавляют разбавлечную кислоту, В качестве кислоты можно применять неорганические и органические кислоты, например соляную, серную, азотную, щавелевую кислоты. Применяют кислоту концентрации 0,2 - 5, предпочтительно 1 - 1,5 О/о кислоты.После отфильтровывания осадка поглощаот смесью из органического, смешивающегсся с водой растворителя и разбавленной кислоты, В качестве смешивающегося с водой растворителя предпочтительно применяют спирты, такие как метанол и этапол. В качестве кислот можно применять вышеуказанные, годящиеся для осаждения кислоты, причем концентрации кислот соответствуют вышеуказанным концентрациям. Если осуществляют алкоголиз и метилирование, то предпочтительно применяют разбавленную алканольную кислоту, в частности разбавленную алканольную соляную кислоту.Полученный раствор нагревают в течение нескольких часов прп повышенных температурах. Возможно нагревание реакционной смеси в течение 12 час при температуре кипения реакционной среды с обратным холодильником или в течение 3 час в автоклаве при температуре 130 С. Продолжительность нагревания зависит от применяемой темпера,туРы. После нагревания реакционную охлаждают, нерастворимые вещества, в пер 5 1 О 5 20 25 30 35 40 45 вую очередь глицирретовую кислоту, отфильтровывают, и фильтрат в вакууме сгущают досуха. Таким образом получают предлагаемое производное флаванона, которое, однако, еще загрязнено желтым красителем. Поэтому его можно экстрагировать пригодным органическим растворителем,таким как ацетон, простой эфир или хлороформ, причем органические экстракты соединяют, После отгонки растворителя получают предлагаемое производное флаванона в чистом виде. Если полученный таким образом продукт еще не загрязнен гидролизованной глициризиновой кислотой, его можно повторно поглощать метанолом и разбавленной минеральной кислотой и в течение несколыких часов нагревать с обратным холодильником. Тогда выделяется остаточная глицирретовая кислота, и из раствора можно получать предлагаемый продукт высокой чистоты.Если в качестве исходного материала применяют растворенный в концентрированной азотной кислоте глицирризинат аммония, то дисперсию выливают в значительно большую часть воды, к которой добавлен этилуретгн. При этом выделяется производное флазанона вместе с глициризиновой кислотой, в то время, как дальнейшие нежелаемые красители остаются растворенными и их удаляют.Остальные приемы для отделения дальнейших нежелаемых красителей, а также глицирретовой кислоты соответствуют вышеописанному способу, С целью полного алкоголиза и одновременного метилирования достаточно нагревание с обратным холодильником в течение 4 час. Тогда вся отщепляемая глицпрретовая кислота выделена, в то время как очень чистое производное флаванона остается растворенным. Глицирретовую кислоту отфильтровывают и фильтрат сгущают досуха и затем высушивают.Точка плавления производного флаванона составляет 240+10 С.В исходном соединении, Ьцссцз 1.1901 г 1 яе илн в аммиачном глнциризине не удалось доказать присутствие соединений, коэффициент К 0,79, Этот факт падпверждает предположение, что предлагаемое производное флаванона образуется только во время процесса изготовления, и не присутствует в исходном материале.Как показывают результаты хроматографических исследований, содержание основного вец 1 ества составляет по крайней мере 987 о. Примеси состоят главным образом из желтого красителя неизвестной до сих пор структуры. Так как при попьпке отделять указанные примеси предлагаемый флаванон разлагается, можно заключить, что этп аримеси, возможно, стабилизуют предлагаемое производное флаванона.При м ер 1. 200 г очищенного экстракта 5 цссцз 11 оц 1 г 111 ае, содержащего приблизительно 10 - 18 о сырого глициризина, погло534184 5 1 О со щают с помощью 2,5 л деионизированной НрО и, медленно размешивая, нагревают до температуры 60 С. Получается мутный раствор, к которому добавляют 10 г этилуретана. Непрерывно размешивая в течение 2 час оставляют в водяной бане. Затем из получающегося из него очень темного вязкого раствора с помощью 1,5,о-ной серной кислоты выделяют содержащую краситель глициризиновую кислоту. Отстоявшаяся на верху жидкость слегка окрашена в желтый цвет. Пссле отделения центрфугпровяием. осадок промывают водой до тех пор, пока он не станет свободен от кислоты и высушивают его. Получают 108 - 126 г осадка.126 г осадка растворяют в смеси из метанола и 1 /д-гОЙ сояной кислоты и раствор в течение 4 час нагревают в автокляве до температуры 130 СПосле охлаждения пыделвшийся продукт алкоголиза, сьрую глицирретовую кислоту отфильтровывают на нутчефильтре. Отщепляемый остаток сахара и краситель остаются растворенными, Отфильтровывают, фильтрат сгущают в вакууме и высушивают. Получают 55 г остатка, который в ступке с 700 мл ацетона порциями растирают, и растворимую в ацетоне часть красителя декантированисм отделяют ст нграстворимсгс Остатка. ЗЯтсм нграстВсримый Остаток выпаривают с дальнейшими 300 мл ацетона. Нерастворимый в ацетоне экстракт выкидывают. После соединения и фильтрования вытяжгк из ацетона удаляют ацетон. В качестве остатка получают 21 г очень темного красно-бурого вязкого сиропа. Сироп поглощают водой и с гомощью сильно щелочного исносбменника в С 1 форме подкисляот. Г 1 рикапывают таксе количество простогс эфира, чтобы образовавшийся Осадок ра "творился. После удаления растворителя полученный вязкий сироп застывает В Виде кристалов В течение нескольких дней. Кристаллы дважды перекристаллизовывают из метанола и затем экстрагируют хлороформом. Нерастворимую в хлороформе часть удаляют, экстракт сгущают и высушивают. Получают 17 г тонких тсмнокрасных иголочск, которые при температуре приблизи.тельно 240+-30 С при одновременном сбугливапии плавятся. В волг при 22 С малорастворимы, в кипящей Вод частично растворимы, в кипящем этаноле частично растворимы, лучше, чем в кипящей воде. Значение рН в воде при 22 С, 4,0, в этаноле при,22 С 5,0. П р и м е р 2. Повторяют пример 1. В качестве исходного матерала применяют одна 15 20 25 зо з 5 40 45 50 55 ко 200 г содержащего краситель глицирризината аммония. Полученный первый осадок растворяют в этанолг и соляной кислоте и в течение 12 час ,нагревают с обратным холодильником, Экстрагированный согласно, примеру 1 ацетоном сироп поглощают с помощью 500 мл 4%-ной метанольной соляной кислоты и в течение 30 час хранят в сушильном шкафу при температуре 40 С. Описанным в примере 1 образом подкнсляют и очищают.,Получают таким образом 65 г нового производного флаванона,П р и м е р 3, В 5-литровую колбу с мешалкой подают 50 г аммиачного глициризина и затем сразу добавляют 300 мл концентрированной азотной кислоты. Включают мешалку, одновременно воздухом продувают трехгорлую колбу с целью отдувания желтых нитрозных газов и торможения пенообразования, Реакция экзотермическая; температура составляет 120 С. По истечении приблизительно 30 иц выделение тепла уменьшается, Затем медленно добавляют 1000 мл воды, в которых растворяют 50 г этилуретана. Образуется свстложглтый осадок, который после добавления дальнейших 1500 мл воды усиленно выделяется. Размешивают еще в теченс приблизительно 30 мин. Осадок переносят з хюический стакан на 10 л, в котором находятся 2000 м г воды, добавляют 3 л водь. Г 1 ссл ссаждеч)я преципитата, его Отсасывают ня нутчфильтре, промывают от кислоты и высуш,вают. Высушгный преципитат подают в экстракционную гильзу и полностью экстрагируют хлороформом или просто с хлороформом нагреваот с обратным холодильником. Оставпйся в экстракционной гильзе остаток выкидывяст, хлороформовый экстракт упаривя;ст досуха, остаток растворяют в 200 мл 5"й -но 1 метанольной кислоты и в течение приблизительно 4 час нагреВают с Обратным холодильником, причем он гидролизуется, По окончании гидролиза раствори- тель удалгпст за исключением приблизительно 50 мл. Оставшийся раствор вливают в 2000 мл холодной дистиллированной воды, причем образуется тонкий желтый осадок. Его отфильтровывают, промывают и высушивают при температуре приблизительно 50 С. Точка плавления составляет 240+10 С. Достигнутые хроматографией и спектральной фотомгтрией показатели соответствуют вышеуказанным показателям для предлагаемого вещества. Фор.;ула изобретения Способ получения производного флаванона ормулы534184 о т л и ч а ю щ и й ся тем, что смесь, получен 1 ную из солодковых кореней Яцссцв 1.1 с 1 шг 111 ае Составитель И. Дьяченко Техред В, РыбаковаКорректор И. Симкина Редактор Л, Герасимова Заказ 954/1468 Изд,1731 Тираж 575 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий Москва, Ж, Раушская наб., д, 4/5Тнп, Харьк, фил. пред. Патент ОО=СО-С-НН-С1Н-С-ОНН-С-ОН1С-Н1СН,Э О - С-Б НО-С-Н1 НО-С-Н БО-С-НС - Н или аммиачный глициризин, предварительно обработанный концентрированной азотной кислотой, диспергируют в воде, затем добавляют растворитель, например этилуретан и 5 .воду или 0,2 - 5%-ную кислоту, полученныйосадок обрабатывают разбавленной алканольной соляной кислотой и подвергают алкоголизу с одновременным метилированием при нагревании, выпавший осадок, содержащий 10 глициретовую кислоту, удаляют и из фильтрата выделяют целевой продукт. 2, Способ по п, 1, отл и ч аю щи й ся тем,что диспергирование проводят при нагрева 15 нии до 40 - 95 С. 3. Способ по п. 1, о т л и ч а ю щ и й с я тем,что растворитель добавляют в количестве 2 -10% на исходный продукт. 4, Способ по п, 1, отличающийся 2 о тем, что алкоголиз проводят при температуре кипения реакционной среды.