Способ получения производных изохинолина или их солей

Союз Советскни Соцналнстнцескни Реслублнк(23) Приоритет - (32) 08.09 судврствеииый комитетаввта Министров СССРоо делам изооретенийи открытий 31) Р 2 22, 0 (33) фР Опубликовано 05.09 3 3) УДК 547.831,7 (088.8 ) л(45) Дата оп 06.77 кования описани Иностранцы р, Фолькард Аустель, В и Иоахим Гейдер) Авторы изобретения берхард К ант Эберлей Иностранная фирма(71) Заявитель 54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ИЗОХИНОЛИ ИЛИ ИХ СОЛЕЙтся способа получеИ - целое число 2 или 3; А - радикал обшей формул ых изохинолина, котоственными свойствами М Уенение в цевт ости,рыеР 1-замешенные)-изохинолины. Способемых производных изоестен,особ получения произобшей формулы или де Р или метил;- атом водорозамешенный в случае не ьный радикал ный атомом нли двумя м етоксигруппа ходинезаости метилом пирпдил ешенный или замешен рифторметилом, одной ыми, этильными или м ора, ильгде. Я - атом водоро галог на,метокси- или метилмеркаптогруппа;Й - атом водорода или метоксигрупаИзобретение кас.ния новых производ рые обладают лекар и могут найти прим ческой промышленн Известны некото 1,3-диоксо-( 2 Н,4 Н получения предлага хинолина не был из Предлагается сп водных изохинолинаД И Й - одинаковые или различные, атом орода или метоксигруппа, или их солей .Способ получения соединений общей формулы 1 заключается в том, что соединение общей Формулы 1 з из ФоКгде Я и Й име 1 от вышеуказанные значения, или соответствующую дикарбоновуюкислоту обшей формулыв % Уз"0 ООБ де 3ия, по Ч имеют вышеуказанные значейергают взаимодействию с аминоМ общей форм МНы- (СН,Д;.А 1 Пеют вышеуказанные значен де.Д и и им ли с его со лью,йствие целесообр органическом рпри температуре кипения иснольз Взаимоде дить в таком как гликоль,.температуры ворителя,Реакциюзно провостворителе,о от О С до емого расто осуществлять в рас гдают в на,19 г 1,2,3,4-тетрагидро,4-диметилизохромандиона,3 и 20,5 г 2-(4-фенилве.Выгодно использовать такое основание,как трет-бутилат калия, особенно, косоединение общей формулыЩ использукачестве кислотно-аддитивной соли.Большинство применяемых в качествеисходных продуктов соединений общих Формул П , 1 Ц известно или их можно получить известными методами.Соединения обшей формулы 1 являютсяоснованиями и образуют с кислотами аддитивные соли. Пригодными для образованиясоли кислотами являются минеральные кислоты, например соляная, бромистоводородная, йодистоводородная, Фтористоводороднаяазотная, серная, Фосфорная, или органические, такие, как уксусная, пропионовая, масляная, малоновая, янтарная, малеиновая,фумаровая, яблочная, винная, лимонная, бензойная, и-оксибензойная кислота, и-аминобензойная, салициловая, ацетилсалициловая,фталевая, терефталевая, аскорбиновая, метансульфоновая зтанфосфоновая,П р и м е р 1. 11 игидрохлорид 1 в4,4-диметил,3-диоксо-( 2 Н, 4 Н ) -изохинолин-2-ил-2-(4-фенилпиперазин-ил)-эта 5 19 1 Ь 2) о,4-диметил-4-( 2-метокси-зтиламина, т,пл, С (после непо дигидрохлорида 215-21 пиперазин-ил)-этиламина кипятят 12 часс водоотделителем в 150 мл ксилола. Затем растворитель удаляют, остаток извлекают эфиром и дигидрохлорид осаждают эфирной соляной кислотой. Температура плавления его после перекрасталлизации из этанола 193-205 С,Аналогично примеру 1 получают:гидрохлорид 1- 4,4-диметил-хлор,3-диоксо-( 2 Н,4 Н)-изохинолин-ил Я,231-232 С (из изопропанола) (здесь идалее в скобках после температуры плавления целевого продукта указан растворитель, из .которого перекристаллизовываютцелевое соединение).гидрохлорид 1- (4,4-диметил-метокси,-3-диоксо-( 2 Н,4 Н )-изохинолин-ил-2-(4 фенилпиперазин-ил)-этана из1;2,3,4-тетрагидро-метокси,4-диметилизохромандиона,3 и 2-(4-фенйлинпиперазин-ил)-зтиламина, но в гликоле в :качестве растворителя, т.пл. гидрохлорида215-218 С (из изопропанола);гидрохлорид 1- 4,4-диметил.фтор,3-диокс о-( 2 Н,4 Н ) -изохинолин-ил 1-2-(4 4 енилпиперазин-ил)-зтана из1,2,3,4-ггетрагиДро.фтор,4-диметилизохромандиона,3 и 2-(4-фенилпипера.зин-ил)-этиламина, но в гликоле в качестве растворителя, т.пл. гидрохлорида200-203 С ( из изопропанола.);огидрохлорид 1- 4,4-диметил,7-диметокси,3-диоксо-(2 Н,4 Н) -изохинолин-ил-2- 1 4- (2-метоксифенил)-пиперазин-ил 1 -зтана из 1,2,3,4-ггетрагидр о, 7-диметокс и,4-диметилизохр омандиона,3 и 2-4-(2-метоксифенил)-пи-перазин-ил-зтиламина, т.пл, гидрохло,орида 264 265 С (из зтанола);дигидрохлорид 1-4,4-диметил,3-диоксо-( 2 Н,4 Н ) -изокинолин-ил-3-14-(пиридил)-пиперазин-ил -пропана,из 1,2,3,4-тетрагидро,4-диметилизохро-мандиона,3 и 3 ) 4-(пиридил)-пиперазин-ил-пропиламина, т,пл. дигидрохлорида 176-178 С (после охлаждения изтолуола эфирной соляной кислотой и кристаллизации из ацетона);дигидрохлорид 1- Г 4,4-диметил,3- диоксо-( 2 Н,4 Н ) -изохинолин-ил 1-24-(2-метоксифенил)-пиперазил-ил 1 -зтана из 1,2,3,4-тетрагидризохромандиона,3 и 2 фенил)-пиперазин-илсредственного осаждения из раствора толуола соляной кислотой).П р и м е р 2. Гидрохлорид 1- 4,4-диметил-метокси, 3-диоксо-( 2 Н,4 Н)-изохинолин 2-ил -3-2-(3,4-диметокс 1 фенил)-этиламино -пропана.а) 2- 2- (34-Диметоксифеиил)-этиламино 1-1-пианоэтан.54,5 г 2-(3,4-диметоксифенил)-этиламина растворяют в 100 мл метанола при50 С, затем прикапывают 16,2 г акрило-онитрила в 50 мл метанола и размешиваюв течение 1 час при 50 оС. Полученный1сырой продукт после сгущения. -перераба:лтывают дальше.б) 1- ф.-(3,4-Диметоксифенил)-этил. амино -З-аминопропан,70,3 г полученного в п.а сырого продукта растворяют в 1,3 г метанольногоаммиака и гидрируют при 80 С и давлеонии 50 ати в автоклаве в присутствии катализатора - никеля Ренея. Температуракипения полученного соединения 168-173 /о,1 мм рт.ст. в) Гидрохлорид 1- 14,4-диметил- метокси Здиоксо-( 2 Н,4 Н ) -изохинолин-ил-2- (3,4-диметоксифенил )-этиламино ( -пропана.13,2 г 4,4-диметил-метокси,2, ,3,4-тетрагидроизохромандиона,3 и 14,3 г 1- 2-(34-диметоксифенил)-этиламино -3-аминопропана кипятят 5 час в 250 мл толуола с водоотделителем. По-, сле охлаждения осаждают гидрохлорид эфир- иой соляной кислотой и,перекристаллизовывают маслянистый поодукт иэ этанола. Вы. ход 61,8%; т,пл 191-193 оС.Аналогично примеру 2 получают:гидрохлорид 1- . ( 44 диметил,7-диметокси, 3-ди оксо-( 2 Н,4 Н ) -изохинолин -2-ил-2-(34-диметоксифенил)-этиламино 1- пропана из 4,4-диметил,7-диметокси,2,3,4-тетрагидроизохромандиоыа,3 и 1-2-(3,4-диметоксифенил)-этил:, амино 1 -З-аминопропана, т,пл, гидрохлоРида 98-101 С (из уксусного эфира);гидрохлорид 1- 44-диметил-диме,- токси, 3-диоксо-( 2 Н, 4 Н )-изохинолин- -ил-3- метил-.2- (3,4-диметокси-, фенил) -этил 1 -амино -пропана из 4,4-диметил, 7-диметокси, 2, 3,4-тетрагидроизохромандиона,3 и 1-,К -метил- -( 3,4-диметоксифенил )-этиламин о 1 -З-ами.о нопропана, т.пл. гидрохлорида 167-168 Сгидрохлорид 1- 44-диметил-метилмеркапто, 3-диоксо-( 2 Н,4 Н) -изохинолин- -2-ил -3-( 3,4-диметоксифенил)-этиламино 1 -пропана из 4,4-диметил-метилмеркапто 1, 2,3,4 гетрагидроизохроман дионаи 1- 1 2-(34-диметоксифенил)- этиламино-З-аминопропана, т.пл. гидрохлорида 133-135 С из этанола;о 5 гидрохлорид 1- 44-диметип 7-хлор- -1, 3 -диоксо-( 2 Н,4 Н )-изохинолин-ил 1 -3 2-(3,4- диметоксифенил) -этиламино пропана из 4,4-диметил-хлор2,3,4- -гетрагидроизохромандиона,3 и 1-2- 10 ( 3,4-диметоксифенил) -этиламино 1 -3-аминопропана, т,пл. гидрохлорида 222-.226 Со (из этанола).П р и м е р 3. Гидрохлорид 1-44-диметил, 3-диокс о-( 2 Н,4 Н ) -изохинолин- й -2-ил-3- 2-( 3,4-диметоксифенил) -этиламино-пропана.,2, 1 г 2-метил-( 2-карбокси-п-фенил)- -пропиновой кислоты и 2,4 г 1- 2 (3,4- -диметоксифенил) -этиламино 1 -3-аминопрсн О пана в 20 мл гликоля нагревают 3 час доо 180 С. После охлаждения смесь разбавля-, ют водой, экстрагируют трижды хлороформом, объединенные хлороформные фазы сушат над сульфатом натрия, отфильтровыва ют и сгущают. Маслянистый остаток растВоряют в небольшом количестве изопропанола й осаждают гидрохлорид иэопроанольной соляной кислотой; Выход 25,2%; т.пп. после перекристталлизации из изопропанола 162-165 оС. формула изобретения 1. Способ получения производных изо, инолина общей формулы 1 Сп" ФО-( )-л ЗгИ где Я: атом водорода или галогена метокси- или метилмеркаптогруппа; Я - атом водорода или метоксигруп-.й па; й - целое число 2 или 3; А -радикал общей формулыВ- оЕНэ3 где Йд - атом водорода или метил;Я - замещенный в случае необходи(ОООНВр где Я и Яиме или соответст ту общей фор ют вышеуказанные значенивуюшую дикарбоновую кислмулы Па Составитель Ф. МихайлипынРедактор 3, БородкинаТехред И, Асталош Корректор Н. Золотовска з 711/39 Тираж 575 ПодписноеЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров ССпо делам изобретений и открытий113035, Москва, Ж 35, Раушская наб., д. 45илиал фПатентф г. Ужгород, ул. Проектная, 41 7мости метилом пиридильный радикал, незамещенный или замещенный атомом хлора,трифторметилом, одной или двумя метильными, этильными или метоксигруппами фенил;й иМ - одинаковые илн различные, атомв Ьводорода или метоксигруппа,илиихсолей, отличающийсятем, что соединение обшей формулы П где Я и Яимеют вышеуказанные значения,подвергают взаимодействию с амином общей формулы 111йНг ЮНги Агде А и и имеют вышеуказанные значения,или с его солью с последующим выделением целевого продукта в свободном видеили в виде соли.2. Способ по и. 1, о т л и ч а ю щ и йя тем, что процесс проводят в присутствии органического растворителя при температуре. от О С до температуры кипенияиспользуемого растворителя,