Способ получения индолкарбоновойкислоты или ее эфиров

Союз Советских Социалистических РеспубликОП ИСАНИ ЕИЗОБРЕТЕН ИЯК ПАТЕНТУ Г ф";ф4 Й фФшФ.(43) Опубликовано 30,03.76. Бюллетень12 (45) Дата опубликования описания 29,08.78 Государственный комитетСовета Министров СССРпо делам изобретенийи открытий(72) Авторы изобретения Иностранцы Владимир Грстка(ЧССР) Манфред Хюбнер, Манфред Кур, Феликс Хельмут шмидт и Вальтер Аумючлер(ФРГ) Иностранная фирма Берингер Маннхайм ГмбХ(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯИНДОЛКАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ ИЛИ ЕЕ ЭФИРОВ 1 20 Изобретение относится к области получения новых лроизводных индолкарбоновой кислоты, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.В литературе описан способ получения индолил-кар боновой кислоты методом Рейссерта, заключающийся в том, что о-нитрофенилпировиноградную кислоту восстанавливаот цинком в уксусной кислоте, Во время восстановления, происходит замыкание цикла с отщеплением воды,Использование метода Рейссерта применительно к производным индол-карбоно. вой кислоты позволяет получить новые соединения общей формулы15 в которой К 1 и К означают низший алкиловый или алкоксиостаток или атом галогена, причем К, и К, могут быть одинаковыми или различными, а также К, вместе с К, могут образовывать алкиленовый мостик с 3 - 5 атомами углерода,11 изшим алкил-, алкоксиостатком является группа с 1 - 5, в особенности с 1 - 2 углеродными атомамн. Галоген означает фтор, хлор и бром, причем хлор является ,предпочтительным.Найдено, что предлагаемая индолкарбоновая кислота или ее эфиры обладают ценными фармакологическими свойствами.Предлагаемый способ получения индолкарбоновой,кислоты общей формулыи ее эфиров заключается в том, что подвергают ,восстановлению соединения общей фор- мулы в которой К, и В имеют указанное значение и К представляют собой атом водорода или низшую алкилгруппу, причем амино - группапромежуточно возникающая,из нитрогруппы, сразу же циклизуется с кето- группой с образованием индолпропзводного; целевой продукт выделяют либо,в виде эфира, либо последний омыляется до свободной карбоновой кислоты.Исходные соединения формулы 1 можно получать путем эфирной конденсации изсоответствующего замещениого о-.нитротолуола и диалкилового эфира щавелевой КИСЛОТЫ, ПРИЧЕМ В КЯЧЕСТВЕ КОНДЕНСЯЦИОН- ного средства особенно пригоден алкоголят калия. Путем варьирования переработки вещества формулы П могут выделяться в виде эфира Д - низшая алкилгруппа) лли свободо кислоты (1 х - водород) .Г сстановлеи 2 е литр огч 1 ллы ссе иВенЙ 11 можно осуществлять различными восстанов:Телями; особенно пригоднымн являю-.ся металлы (Налример, цинковая пыль) с кислотами или соединения металлов в низ ших сту;енях окисления, как например соли же.теза (11), в приоутспвии щелочей, преимущественно раствора аммиака, Кроме то. го, иапэльзуют такие восстачовители, как дитиочит натрия, а также водород, в присутствии катализаторов.П р и м е р 1. 4,5-ДиметЛиидол-карбоновая кислота.20 г 2,3,4-триметилнптробензола в условиях эфирной конденсации превра:цаются с 33 г диэтилового эфира щавелевой Сислоты И СВЕЖЕЛРИГОТОВЛЕННЫМ ЭТИЛЯТОМ КЯЛИЯ (из 9,5 г калия и 36 г этаиола) в эфире. После двухдневного стояния образовавшаяся кристаллическая кашица отсасывается, растворяется в,воде, раствор освооождается от эфира (эфио иапарястся) и подкисляется. Выпавшая в осадок 3-(2,3-диметил- нитрофенил) -пировпноврадная кислота счищается путем выварпвания с толуолом и метиленхлоридом.Выход 20 г (73 % от теоретического); т. лл. 144 - 146 С.Эта кислота явля тся достаточно чистой для дальнейцей переработки, после пере- кристаллизации из олуола она плавится при темлературе 151 - 153 С.19,3 г 3-(2,3-димстил-нитрофенил) - ,пи,ровиноградной кислоты растворяются в 400 лл этанола и гидрируются на катализаторе палладийlуголь при комнатной температуре и нормальном давлении. ПО окончании поглощения водорода (6,1 л) раствор отфильтровывают от каЯлизатора, упарнвают до сухого остатка, из остатка лолу- чают калиевую соль путем взаимодействия с едсим калием и лерекристаллизовывают из небольшого количества воды, Затем соль растворяется,в большом количестве воды; лутем подкисления с соляной кислотой лолучают чистую 4,5-диметилиндол-карооновую кислоту. Выход 57%; т, пл. 248" С (с разложением) .Аналогичным ооразом получают следующие соединения.4-Метокси-метилиндол- карбоновую кислоту; т. пл. 222 - 224 С (с разложением из уксусного эфира). (Получение осуществляют через 2,6-ди,метил-нитроанизол Крол 94 - 98 С и 3- (2-мстокси-метил- нитрофенил) -пиров:сОгра. нуО охислоту, т. лл. 140 - 142 С).О 52 О25 4,5-Доиметоксииндол-карбоновую кислоту; т. пл, 245 - 247 С (с разложением) из смеси этанол - вода. (Получение осуществляют через 3- (2,3-диметокси-нитрофенил)-лнровинограднуо кислоту, т. пл. 131 -133 С).4-ЭТИЛ-.метюилилдол-кар боновуо кислоту; т,.пл. 244 - 245 С (с разложением) из смеси эта Ол - ,вода. (Получение осуществляют через З-этил,4-диметилнитробензол; Кр 141 - 145 С и 3-(2-этил-З-,метил- нитрофенил) - пировиноградную кислоту; т. пл, 135 С (с разложением).4-Бутокси-метилиИдол- карбоновую опслоту с точкой ллавления 149 в 1 С.(Получс:Ие Осуществляют через 3-бутокси,;-диметилнитробензол; Кро. 129 - 131 С в 3 - (2 - бутокси - 3 - метил-нитрофенил) -,пировинограднуо кислоту; т. пл.90 - 91 С),П р и м е р 2. 4,5-Диметилиндол-карбоновая кислота и этиловый эфир 4,5-диметилиндол-карбоновой кислоты.20 г 2,3,4-триметилнитробензола при условиях эфирной конденсации превращаются с 19,8 г диэтилового эфира щавелевой кислоты и свежеприготовлонным этилатом калия (из 7,4 г калия и 28 г этанола) в эфир, После двухдневного стояния Образовавшаяся кристаллическая кашица растворяется вабсолют;рованнои этаноле. Раствор нейтрализуется ледяной уксусной кислотой, зятем упаривается, остаток,поглощается водо;";, изоавляется от масляного эфира, эфдрЗ 5 иьи раствор сушится и концентрируется.Эфпр (18 г) без дальнейпей очистк растворяется в 100,цл этанола и гидрируется на катализаторе палладий/уголь при комнатной температуре,и нормальном давлении 40 (поглощение водорода 4,9 л). По окончаниипоглощения водорода отфильтровывают от катализатора и концентрируот раствор до кристаллизации 4,5-диметилиндол-карболовой кислоты, этиловый эфир плавится при 45 143 - 145 С. Выход 9,0 г (61% от теоретического).После омыления 19 г этого этиловогоэфира с 15 г гидроокиси калия в 120,л метанола, перекристаллизапии калиевой соли 50 из небольшого количества воды и подкисления разбявленного водного раствора соля- ной .кислоты получаОт 14,0 г (=85% от теоретического) 4,5-диметилиндол - 2 чкарбоновой кислоты, т. пл. 250 С (с разложе .н нем) .Аналогичным образом получают следу;сщпе соединения:Этиловый, эфир 5-метокси-метилиндол 2-карбоновой кислоты; т.;пл, 158 С (из то луогоа) и 5-метокси-метилиндол-карбоновую кислоту; т, пл. 233 С (с разложением) пз 2-нитропропана. (Получение осуществляют через этиловый эфир 3-(3-меток-.,-2-метил-иитрофвнил) - пировиноград 55 . ной кислоты; т.,пл, 80 С,)(Получение осуществляют через этиловый эфР 1 р 3-(2-метокси-З-,метил-нитрофенил) -пирсвиноградной кислоты, маслянистый).1 ОП,р и м е р 3. 4-Хлор-,метилиндолкарбоновая кислота.По примеру 1 путем эфирной конденсации получают 3-(2-хлор-,З-метил-б-нитрофенпл) -пировиноградную кислоту (т, нл. 120 - 122 С) кз 78.1 г З-хлор,4-диметилнитробензола (Крб 115 С; т. пл. 42 - 43 С, полученного из 2,6-диметил-З нитроанилина с помощь 1 о реакции Зандмейера с выходом 85%) с 170,5 11 л этилового эфира щавеле вой кислоты и этилатом калия (из 31,8 г калия и 148 л 1 л этакола).Выход 39,7 г (36,6% от теоретического).35,0 г этого вещества растворяют в 470 лл 25 воды и 63 лл 2 н. едкого патра и лри сильном пе 1 емешРВании вносят Рмаленькими порциямР 1 около 60 г гидросульфита натрияпока реакционный раствор больше не будет показывать повышения температуры. З 0 Реакция заканчивается, если после дальнейшего добавления едкого натра ке появляется ни красного окрашивания, ни повышения температуры с добавлением гидросулфита. Путем подкисления концентриро ванной оляной кислотой выпадает з осадок 4-хлор-метилиндол-карбоновая кислота, которая после отсасывания вновь переВОДР 1 тся В натриевую сОль, которая может перекр 1 Рсталлпзовываться из небольшого 40 количества воды. Наконец, вновь осаждается свободная кислота и она перекристаллизовызается из уксусного эфира.Выход 17,4 г (61% от теоретического); 45т, пл. 279 - 281 С (с разложением).Аналогичным образом получают следуРОП 1 КС ССЕДИКЕИЯ.5-Бром-метилиндол-карбоновая кислота. 50(Пол ченпе Ос щсстзляют через 3- (2 хлор-метокси- нитрофенил) - пировиногра "кую кислоту; т. пл. 210 - 215 С).5-Хлор - 4 - метокспиндол-кат боковая 50кислота; т. пл. 253 - 255 С (с .разложением) из уксусного эфира, (Получение Осущсс 1,вляют через 3- (3-хлор-метокси-нитрсфснил) -пировиноградную кислоту; т. пл.85 - 87 С), 55 5-Хлор-метилиндол-карбоновая кислота; т. пл. 256 С (из смеси уксусный эфир - бонзол). (Получение осуществляют через 4-хлор,3-диметилнитробензол; т. пл, 57 - 58 С и 3-(3-хлор-метил-нитрофепил)-пировиноградную кислоту, маслянистую).5-Фтор 4-метилиндол-кар боновая кислота; т. пл, 220 - 222 С (е разложением) пз смеси этанол - ,вода.(Получение осуществляют через 3-бром,4-диметилкитробензол; тпл. 52 С и 3-(2- бром - З-метил-.нитрофенил) - пировиноградную кислоту (т, пл. 196 С),П о и м е р 4. 1-Фенэтилбигуанидная соль ЗН-бензо/е/ индол-карбоновой кислоты.ЗН-бензо/е/ индол-карбоновая кислота растворяется в рассчитанном количестве 2 н. едкого натра и высаживается соль ЗН- бензо/е/ индол-кар,боновой кислоты путем 1 перемешивания твердого натрийхлорида, соль отсасызается,;промывается небольшим количеством воды и сшится.11,7 г этой натриевой соли и 11,4 г 1-фенэтилбР 1 гуанидгидрохлорида нагревается в течение 3 час с обратной флегмой в 500 л 1 л этакола, Образующийся чатрийхлорид отсасывается, фильтрат концентрируется и остаток,перекрпсталлизовывается из,воды,Выход 17 г (80% от теоретического);т. пл, 149 - 152 С.Аналогичным образом получают следующие соединения.1-Бутилбигуанидная соль ЗН-бензо/е/индол-карбоновой кислоты; т. пл. 145 - 148 С (из волы),1-Фенэтилбигуанидная соль 4,5-дпметилиндол-карбоновой кислоты; т. пл. 147 - 149 С (из воды).Зтиловый эфир 4,5-тетраметилениндол- карбоновой кислоты; т. пл. 130 - 132 С и 4,5-тетраметилениндол-,2-карбоновая кислота; т. пл, 236 С (с разложением),4,5-Дихлориндол-кар боновая 1 кислота;249 - 253 С (с разложением) из уксусиого эфР 1 ра,4,5 - ТриметиленР 1 ндол - 2 - карбоновая кислота; т. пл. 230 в 2 С с разложением.Формула изобретенияСпособ получекп 1 я ккдолкарбоновой кцслоты вбгцл 11 формРедактор Н, Никольская Корректор В, Гутман Зак, 677/1007 Изд.327 Тираж 557 НПО Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий Москва, УК, Раушская паб., д. 4/5Подписное Тнп. Харьк. фнл. пред, Патент где К 1 и К, означают низшиЙ алкил- или ал- коксиостаток, или атом галогена, причем Ки К, могут быть одинаковыми или различными, а также К 1 вместе с К могут образовывать алкиленовый мостик с 3 - 5 углеродными атомами,,или ее эфиров, о тл и ч а ищи й с я тем, что подвергают восстановлению соединение общей формулы15 где К и Кимеют указанные значения и К представляют собой атом водорода или низшую алкилгруппу, с последующим выделением целевого продукта в виде эфира или переведением последнего в кислоту известными приемами.