Способ получения аминоспиртов

СВИДАНИЕ ЯЗОБРЕТЕИ ИЯ Стева ьосетсннх Сацналнстнчесннн Реслулнн(088.8) Опубликовано 15 Л 2.75. Бюллетень Ле 46 Дата опубликования описания 08.0".0(72) Авторы изобретения Иностранцы Бенни Роджер Самуэльссон и Герт Кристер СтрандлундИностранная фирма АБ Хэсслел(54) СПОСОБ 11 ОЛУЧЕ 1.1 ИЯ АМИНОСйИРХОВ Изобретение относится к способу получения новых аминоспиртов, обладающих оиологцческой активностью, и которые поэтому мог ут найти применение в медицине в качестве Фармацевтических препаратов,Известен способ получения а миноспи ртов с щей формулы где Й, - низший-алкилтионизший алкил,низший-алкокси-низший алкоксил, низший-ал килкарбониламинонизший алкил, или низшийалкоксикарбониламинонизший алкил; Ке - бензил, феноксинизший алкил, цианогруппа или группа ОН 4 тз о-сн; сн- сн- ин-жО - СНг - СН= Щ азаключающийся в том, что соединение общей формулы з 0М 4.- К 15 4 д Х 10-4" Н - 4,Н - СНг 0-Сй, - СН =С 1,где Кз и Й 4 - водород или низший алкил;Ко - водород, галоген, низшие алкил, алке.цил, алкицил, алкоксиметил, алкоксил, алке.нилоксил или алкинцлоксил,25 которые обладают высокой биологической активностью.Согласно изобретени 1 о описывается способполучения аминоспиртов общей формулы 1 где Х - гидроксильцая группа; У - сложно- эфирная группировка, или Х и У вместе эпоксидная группа, подвергают взаимодействию с иозтропилвмцном в среде ицертцого растворителя, например спирта.Однако в литературе отсутствуюг сведения о получеции амицоспиртов общей формулы 1 Государственный комнтет Совета Мнннстров СССР ло делам изобретенийи отнрытнй НЙ 1 - ОСЙСНОИСИУН - 1 - СН 3,5цли нх солей, заключающийся в том, что соединение общей формулы 11 где Я и Я 5 имеют вышеуказанные зцяче. О ния; Х - Оксигруппа; Е - реакционноспособная зтерифицированная оксигруппа; или Х к У вместе образуют эпоксигрутпу, подвергают взаимодействию с амином формулы 111И1111 г11 г з1СК2 Огде К, имеет вышеуказанное значение,Низшим-ялкилтионизшим алкилом является, например, метилтиометил, 2-метилтио.эткл, 2-этклтиозтил, 3-этилтио-и-пропил; 4.метилтио-и-бутил или предпочтительно 3-ме бтилтио-и.пропил.Низшим-алкилкарбониламинонизшпм алкилом являетсянапример, метилкарбониламцнометил, 2-зтилкарбониламиноэтил, 3.этилкарбониламино - и - пропил, 4-метилкар- ЗОбонламино - и - бутил или предпочтительно2 метилкарбониламинозткл или 3-метилкар:;Ш;ЦЛЯМКНО - И - Процк.1 кзгц 1 м ялкоксинкзшим алкоксилом яв. я е т" я ц ап риме р метоксизтокс и-зтокси- Зби) -,.т. ц сц. 3 ),етокл 1 и буток, гк пк цре;,яме(ценцьи и-фенилен. Предпочтительнымизаместиелями являются галоген, трифторметцл, ццзп:це алкил, ялкенил, алкицил, ялкок- б 0смети.1, ялкоксил, алкенилоксил или алкиццлоксц Если фенилен замещец, то В случ".е и-фенцлена оц предпочтительно замецен; 1)рто-г 05 ожении к:боковой цепи аминопро"ЯцО чоксцгр)ппы 1 ЯлОГОИ)м яв 151 еся чЯ- бб01 Яр, фтор, бром илк преимущественноКлОР.Нцзцкй алкил - зто изо- и и.пропил, церязветвленный или разветвлецый и в каждом положении связанный бутил. Псцтил, гек- б 0скл или гептил, лучде этил или метил,Нцзшкк ялкенил - это винил, 2-метклви.ццл, металлил или предпочтительно аллил,1-изшкй алкиццлэто, например, 1-прои)нкл, 2.ц ропцнил или этицпл. бб Низший алкоксиметил предстявляе собойэтоксиметил или преимущественно метоксцметил.Низший алкокси - зто этокск-цзо- цлци-пропокск- :5 и предпочтительно метоксигруппа,Низший алкенклоксил - это метяллилокскили аллилоксигруппа,Низший алкинилоксил - это, например, 2 пропинилоксигруспп,ФЕНОКСИНИЗПИм ЯЛКИЛОМ ЯВЛЯСГС 5 фЕЦОК.симетилфеноксизтил, фенокси-и-пропил, клкфенокси.и-бутил, предпочтительно феноксиметил или феноксиэтил. МООнизшцм алкклкарбамоилом является метилкарбамоил, этц .- карбамоил, и-пропилкарбамоил, преимуш ественно метилкярбамовл, зтилкарбамокл, илиизопропилкарбамоил или трет,-бутклкя бамсил. Динизшим алкилкарба.лоило, Явл 5110 тся диметилкарбамоилдиэтилкарбамоил, дни-пропилкарбамоил или ди-и-б) тклка)бацИ.1,.предпочтительнО диизОпропклкяОямо:л илиди-трет.б утлкабамоклРеакционноспособной, этерщрцг;кровацц. йоксигруппой является оксигруппа, этеркфцццрованная сильной неорганической и ц органической к 1 слотой. прсдпочт 1 Гс.ьцо гало",.:водород 05., такой, кях хгОристово срод:О.1оромистоводороцой клц йо:и:сгов ло-,о, - .цц."кислОтОЙ, ли серной кцсл 01 ОЙ, ц.11 сильк)ОРГЯИИескОЙ с)льфОПОВОЙ ккслогойЯц);мер сильной я)Омят.-вской суль)О -.йлатой, предпотительк) бе:золс, льб 0:и,:0 ,4-бромбе зо Р 101( 10 "1; 4фОЬ 10 Г)0 . ; 01 СЙ:, ; - . ",З 1":ЯЕТ : -,Оили код,тм реа 1 цк, оссц(.с-: Вля 0 Обьчь- - ;, с 1сОбом, 1 пцмецця )еакцконцоспособ;Р (чОкцый эс)Ир В ;ячествес 0;0 0 ь) ,яЯ КЦИ 10 ПРОВО,51 Ц;" ЕКМ",ШЕСТВ(ц ЦО ) Цк Су)"ГВПИ ОСОВЦОГО :ЕДСГВГ КОЦДЕЦСЯ:ЦЦ ЦЦЛ. СцзбыткО)1 я)1;ц, ьз кяестве 0 цОвць. )е" Гкондецсяци можно ц пользовать Гц 1ц( сццелочцьк:)От:л.к В, каприо,:ерц д,) О;)кц сьцЯГркя цлк 1(Яля, КЯ)боцать Пелоык .,егаллов. цапри;.:р кярбоця. калия., Влк;):оЛ 5 ТЫ ЦЕ.ОЧЦЫЪ МЕТЯЛЛОВ (МЕГ).Я Г ЦЯ Р:Я,эТКЛТ (ЯЛЯ К:, 7 Е 7 . Г)и 1 Ят КЯ ИЧс 1 "г,ьеЭГЯИСГы 1)0 Овую, этилс.Нсульфоцову 0 кислоты, гллогецбецзо,л ль(1 сновуо, толуолсул . фоновую, няфтц.суль(1)оцвуО кислоты цлн сульфашловую кислоту, метиоцнц, триптофац, лизин илц лргинцц.Целевой продукт можно вьделять в виде рацемата цли оптически-активного антипода,Получешые смеси нзомеров (смеси рацематов) в зависимости от )изических и химических свойств могут быть разделены ца стереоизомерные (диастереоизомерные) чистые рацематы, например, путем хроматографии и/илц фракционной кристаллизации, Полученные рацематы можно разделять известнымц способами, например перекристаллизацией цз оптически-активного растворителя, с помоцьо микроорганизмов, или реакцией с о иески-л ктц Вцьми кислотами, получая соли и разделяя полученные соли, например, на ос ц(лци цх различной растворимости на дилстереомеры, цз которых известными методами мк:.о выделить антиподы. Предпочти)ел)цн црцмецяемымц оптически-активцымц кислплмц являотся, например 1- и В-формы шц й дц.ртотолилвинцой, яблочной, миньцо, Клх 1 фярсульфокцглоты цли хнццоцстс)11:.11 р и ) с р 1. 2,33 г 1,2-эпокси-З-(4-(2-ацет)и;иэ Г 1).И(си . Ироцлця см(.Ииваот с.". е 1,эц л л х ц ц а с и е (ц) В л ц) Г с ( м л ц 30 п р 0- :л (5л -(л ц лОГцчцО при еру 2 цо л) чают ;).3; 1 .,2-цлно--метилэтил) -л.;ИИО-(4 )(: 15,.иоэтил).(1 енокси -и )опяц(ЯВ Вцле.10 ц мер 4. 1( нагретому с обратны хо О 1 илнц ко) р лствор 7 20 Г 1-мети 1-3.фецилпооццлямцца В 100 мл изопропяцола по капя(В .ечение 15,ин) добавляют 28 3 г паря-(2,3-эцоксипропокси) - (Ы - метоксикарбо(ц .(дцитэтичяица Ра-твор еще в течение дальнейших 3 ч кипятят с обратным холо. - .,и:ьц)кох. После упаривяния цзопропанола Остается 35 г оранжевого масла, которое отясти Выкрцстзллизовывастся, Кристзллы Отсасывлот и растворяют В метаноле, содержацем рассцитянцое количество хлористоводо Ф 0 р х 1л: ц 3 0 р (. т е ц ц 5 (,цс;(5 Пол) 1 )11:ц(сц(п ГОВ)СН,(Н (Ну в , . рОдцой кисл) и. После перек 1)цс г;ли. ц ц. ;з ссли; получают 7,4 г ИдрохгоИд пл ра-/2-оксц- ( -метил- фецилцропцлами но) -пропоксц(-(Х - метоксцкзрбонцл)енэтнлц на с т. пл. 136-139 С.П р и м е р 5, 12 г гцдрохл 01)ндз 3-яхИц.- бутцрямцда добавляют к 150 мл цзоцроп;(- иола. Добавлот 3,5 г ХЯОН ц смесь в тсче.цце 1 ч кипятят с обратным холодильникм.10 Затем добавляют 9 г 1,2-эпокси-З-/4-(2-метоксиэтокси) -)енокси/-пропана и этм с.1 есь В )х- чецце 5 ц нагревают с обратным холод;иИ:1- ком. С.;е;ь упзривяют в вакууме ц остаток суспецдир) ют в 100 мл воды, подкисляют 2 Н.15 НС 1 и экстрягцруют эфироь путем встряхцьлния. Водную фазу подц;елачцвают и. ХЛОИ и экст 1)ЛГцруот хлорцстых метилецом. ло)и.стометцлсцовую фазу сушат над МОЬО.фильтруют и упарцвают, Основание рзство ряОт В цзопропацоле ц осаждают гидрохлорцд госрсдством газообразного 11 Г. 1-(1-Метил-клрбамоцлэтил) - амина - 3 - /1-(2-мегОксцэтоксц) -фсцксц -пропзно.-2 (к)к и:р- хлоря) ц.е(.т т. пл. 162"(.25 Пример 6. Согласно црцмср; 1:з 1эпокс 1-3-,4- (2-апета(цдоэтл) .фс цоксц/ - цр- пана и 2-(Х - метил) . карблмоц.1-:,стлэтилзмццз плчя;От - (2-Ч-хетцл)-кл.)лмоцлмегцл(ЭГцл)-)И.О 4-(2- ш( Глмц:; э иг) .ецксц . Г 1;)Опне)1-2 1 од, л((ц ВЛ Ц В В.С М Л Л..ос ганн-:ель Г. Власова 1 етоед Й,еменоа Редан 1 ор 7, Деантно 1 ор ректор О, Тв инна Заказ 1798/1 Язд,2084 7 нваж 529 1 однсвое ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений н открытий 13035, Мосина, Ж Зо, Раушскан наб., д. 45Типография, р. Сапунов., 2 Где К, и Ь имеют вышеуказанные значении;Х 1 оксигруг 1 па; Х -- реакционноопособная этерифицированцая оксигруппа;и;и Хи 2 вместе образуют эпоксигруппу, подверГают взаимодеЙствию с амином форм- лы 11 Н 1 щ .лБ Где К. имеет вышеуказанное значение. "последующим выделением целевого про".; ктаизвестным спосооом в свооодиом виде нлиВНДЕ СОЛИ.