Способ получения -(фурил-метил)морфинанов

Союз Советских Социалистических Реслублик(31) Р 2107989.0 воудврственныи комитетСовета Министров СССРпо делам изобретенийи открытий ДК 547.943-ата убликования Авторыизобрете Иностранцыт Мерц, Адольф Лангбейн, Гельмут Ви(71) Заявитель 1 ностранная фирмаК. Х. Берингер ЗонФРГ) уЧГщ г 1-фуридМЕ 1 Ид) МОрфцЩ 54) С ПОСО 2 Где 1 - том водород кпльвгг илп ацнгггная г взан;о д ствпго с соеднне лы 111, алкплы.ая, аралуппа, подвергают пем общей форм ХО торой Х - льная груп .кет быть 3гой плп этипродукт фор или этрый мометпльщпйся- К,0гдеацетиль тильная заключ лы 11 й - атом водая группа; Еили эти:гьаяется в том,ода, метилыая или - атом водорода, ме. упгга, или их солей, о морфинан формугде К иимеют указанные значен навливают с помощью соответств я, Бос. юшего Л ЙСА ЗОБРЕТ(33) ФРГ Изобретение относится к способу получения новых 1 х 1- (фурилметил) -морфинанов, обладающих ценными терапевтическими свойствами.Предлагаемый способ основан па реакции ацилирования аминов с помощью хлорангид ридов кароогговых г;ислот с последугощпм восстановлением Х - СО-связи и получением М-алкилированггых аминов.Применив известную реакцию к соответствующиг морфиггапам гг лорангпдрпдам гил- или этнлфуранкарбоновой кислоты с последующим восстановлением образующихся Х-фуроиггагорфинанов, авторы получили новые М- (фурилмети г) -морфинаны, обладающие высокой физиологической активностью,Предлагаемый способ получения Ы-(фурилметил) -морфинанов общей формулы 1 атом водорода, метильная па илп заместитель, котоамещен атомом водорода, чьной группой, образуюмулы 1 Ъвосстановителя, цапример алюмогидрида лития, и полученные соединения выделяют в случае, когда К означает атом водорода, илц подвергают дезалкилированию в случае, когда Козначает алкильную группу, отличную от метильной, или ара,ткпльцую группу, илц омыляют в случае, если К озцячает яцильцую группу, отличную от яцетильой, после чего ьыделяют или подвергают алкилированию цли ацетилировацию для получения соединений формулы 1 с последующим выделением целевого продукта в виде осповация или соли известными приемами.Процесс протекает в первой стадии в ус. ловиях реакции Шотте - Баумца с образовапием К-фуроилморфипаов формулы 1 У, Если применяют морфинацы формулы П, где К озпачает атом водорода, (3-оксиморфинан), то, применяя 2 моля хлорангидрида фуранкарбоцовой кислоты формулы Ш, получают производное Х, О-дифуроила формулы 11 (К в этом случае означает замещенный фуроильцый радикал).Во второй стадии предлагаемого способа амиды карбоновой кислоты формулы 1 Ъ восстанавливают в целевые соединения. В качестве восстановителя предпочтительно используют комплексные гидриды металлов, в особенности алюмогидрид лития. Г 1 рименяют или рассчитанное количество, или преимущественно избыток гидрида, предпочгительно до двойного рассчитанного количества. Реакцию проводят в среде подходящего инертного растворителя или смеси растворителей, например в среде простых эфиров, предпочтительно в тетрагидрофуране, Температура реакции может колебаться в широких пределах. Предпочтительной является температура между 0 С и температурой кипения растворителя или смеси растворителей. При восстацовлеции производных М, О-дифуроила формулы 1 Ч комплексными гидридами металла, наряду с восстановлением карбонцльцой группы одновременно о гщеп,яется также О-яцильный радикал и в этом случае получают соединения формулы 1, где К означает водород. Продукты реакции выделяют и кристаллизуют известными методами,2, наряду со значениями К, может также представлять собой карбоксильцую, формильцую, оксиметильную, ацетильную, формилметильную группы или атом галогеиа, предпочтительно атом хлора пли брома, Если 2 означает карбоксильцуо группу, то эти соединения можно декарбосилироваяием перевести в соединения формулы 1, в которой К означает атом водорода, Если 2 в формильная, оксиметильцая, ацетильная или формилметильная группа, то восстаповлецием этц соединения можно перевести в соединения формулы 1, где К, - метильцая или этильцая группа. Восстановление можно проводить известными методами, например каталитическим гидрированием, восстаповлением цатрием и спиртом или цинком и уксусцой кис 5 1 О 15 20 Э 9 30 35 40лотой и др. Если 2 означает атом галогеця, предцочттельло атом хлора или брома, то полученные соединения могут быть превращецы катялитическим гидр 1 товяцс в соедцнецця формулы 1, в которых К, озцачает атом водорода.Це евые соединения получаю как в оптически яктивцой, тяк и в ряцсической форме.Пр и мер 1. ( т )-Х-(3-метилфурфурил)-3- оксимор фин ан,2,43 г (0,01 моля) (- -) -3-оксиморфинаца при нагревании растворяют в 35 мл метанола и к нему при перемешивации добавляют раствор 2,5 г карбонята калия в 4 мл воды. Г 1 осле охлаждения до 20 С в течение 10 мин дооавляют 1,74 г (0,011 моля) хлорангидрида 3-метилфурац-карбоцовой кислоты и реакционную смесь в течение 5 ч сильно размешивают, Затем метанол удаляют в вакууме и остаток встряхивают с хлороформом и водой. Слой хлороформа отделяют и промывают с помощью 2 н, соляпой кислоты и затем 2 раза водой. После сушки над сульфатом цатрия упаривают в вакууме, С целью удаления остатков воды и хлороформа остаток растворяют в абсолютном бензоле и раствор опять уг ар ив ают.Остаток () -Х-(3-хлети -2-фуроил) -3-оксиморфицана растворяют в 50 мл абсолютного тетрагидрофурана и раствор, при перемешивании и охлаждении до 10 С прикапывают в суспензию 0,76 г (0,02 моля) алюмогидрида лития в 25 мл тетрагидрофурана. Затем в течение ночи продолжают размешивать при комцатцо температуре. Затем охлаждают в ледяной баце и при интенсивном перемешивании добавляют по каплям 1,5 мл воды и затем примешивают 75 мл насыщенного раствора тартрата диаммония. После одно гасового перемешивация разделяют слои в делигельной воронке и слой тетрягидрофураца упаривают в вакууме. Водцый слой 3 раза экстра итуот х,тороформох. Об ьединешыс экстракты и остаток после уцаривация раствора ст 1 тягидрофу 1 э си с промывают водо. и после сушки над сульфатом натрия упаривают. Остаток кристаллизуот в виде гидрохлорида, Для этой цели продукт растворяют в 20 мл этацола, подкисляют 5 н. раствором солиой кислоты в этаи и приливают абсолютный эфир до помутпеция. Кристаллизующийся гидрохлорид после стояния в течение ночи отсасывают и промыванп эталолом/ эфиром и затем эфиром. Сушат ца воздухе и цепродогкительиое время црп 80 С; получают 2,8 г, что соответствует выходу 75" ,от теоретического, т, пл. 235 С.П р и м е р 2. (+ ) -.- (3-мет цлфурфурил) -3- -оксцморфинац.(+) -3-оксиморфицян подзер;ают реакции обмена с двойным молярпьи количеством хлорацгидридя 3-метил-фуранкарбоновой кислоты и получают (-) - М, О.ди-(3-метил- -2-фуроил) -З-оксиморфинан, которыл восста 48115510 15 20 25 30 35 40 45 50 55 50 65 навливают алюмогидридом лития и получаютвышеуказанное соединение, Выход 92%,т. цл. 108 С.П р и м е р 3, ( - ) -1- (4-метилфурфурил)-З-оксиморфинан.Описанным в примере 1 способом ( - )-3-оксиморфипац подвергают реакции обменас хлор ангидридом 4-метил-фуранкарбоновой кислоты и получают ( - )-М-(4-метил-фуроил) -З-оксиморфинан, который восстанавливают аланатом лития. Получают указанное соедицсцие, выход 49 О/о, т. пл. 172 С.П р и м е р 4, ( - ) -Х-метилфурилметил- (3) 1-3-оксиморфинан,Способом, описанным в примере 1, получают из ( - ) -3-оксиморфинана и хлорангидрида 4-метилфуран-карбоновой кислотыуказанное соединение; выход 61 О/о, т. пл.195 в 1 С.П р и м е р 5. ( - ) -К-метилфурилметил(3) -3-оксиморфинан,Описанным в примере 1 способом, путемреакции обмена ( - ) -3-оксиморфинана и хлорида 5-метилфуран-карбоновой кислоты ивосстановления аланатом ли ия получаютуказанное соединение. Выход 80/ т. пл.196 - 198 С.П р и м е р 6. М-фурфурил-ацетоксиморфинан.Соединение получают путем взаимодействия Х-фурфурил-оксиморфинана с уксуснымангидридом в пиридине. Т. пл. гидрохлорида165 в 1 С.П р и м е р 7. М-фурфурил-метоксиморфинан.Соединение получают из М-фурфурил-оксиморфицана путем взаимодействия с диазометаном в тетрагидрофуране или с фенилтриметилгидроокисью аммония в диметилформамиде. Продукт реакции изолируют в видегидрохлорида, т. пл, которого 202 в 2 С,П р и м е р 8, (+) -М-фурфурил-оксиморфипан.4,0 г (0,01 моля) гцдрохлорида (+)-Х-фурфурил-ацетоксиморфинана р астворяют в100 мл метанола и к раствору прибавляют25 мл 2 п, раствора едкого натра. Реакционную смесь в течение 10 мин кипятят с обратным холодильником и затем удаляют метанол в вакууме. Остаток встряхивают с 25 мл2 н, хлорида аммония и 50 мл хлороформа,слой хлороформа отделяют, сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Изостатка кристаллизуют гидрохлорид, Выход2,9 г, что соответствует 80,5/о от теоретического, т. пл. 238 - 240 С.П р и м е р 9. (-,-) -М-фурфурил-оксиморфинац.4,0 г (0,01 моля) гидрохлорида (+)-К-фурфурил-ацетокси морфинана кипятят собратным холодильником в смеси из 100 млметанола и 25 мл 2 ц. соляной кислоты в течение 5 мин. Затем раствор делают аммиачным и удаляют метанол в вакууме, Остатокэкстрагируют хлороформом и хлороформную 6фазу обрабатывают, как описано в примере 8. Остаток выделяют в виде гцдрохлорида. Выход 2,7 г, что соответствует 75 О/о от теоретического, т. пл. 238 в 2 С. П р и м с р 10,фурфу 1 цл-оксиморфицац. 4,0 г 10,01 моля) гидрохлорида (- -) -.-фурфурцл-ацетоксцморфицана встряхивают с 25 мл воды, 5 мл 2 ц, аммиака и 50 мл эфира. Отделяют эфирную фазу, промывают водой, сушат цад сульфатом натрия и упарцвают в вакууме, Остаток растворяют в 50 мл абсолютного эфира и раствор при перемешивании прп 10 С прикапывают в суспензию 0,38 г (0,01 моля) алюмогидрида лития в 20 мл абсолютного эфира. Затем перемешивают в течение 15 ч при комнатной температуре и 30 мин кипятят с обратным холодильником, Затем охлаждают в ледяной бане и при перемешивации по каплям добавляют 0,4 мл воды, 0,4 мл 157 ю-ного раствора едкого патра и еще раз 1,2 мл воды; осадок отсасывают и тщательно промывают эфиром. После упаривания фпльтрата получают продукт реакции, который изолируют в виде гидрохлорцда,Выход 3,0 г, что соответствует 83,5/о от георетцческого, т. пл. после перекристаллизации из этацола/эфира 238 - 240 С. П р и м е р 11. ( - ) -М-фурфурил-оксиморфинан.3,8 г (0,01 моля) (+)-м-фурфурил-метоксиморфинана и 35 г пиридингидрохлорида в течение 30 мин нагревают на масляной бане при 200 С. Затем прибавляют 20 гсоды и 50 мл воды и удаляют пиридин путем перегонки с водяным паром. Смесь охлаждают, экстрагпруют хлороформом и после сушки над сульфатом натрия очищают раствор фильтрацией цад окисью алюминия (75 г, степень активности 111, нейтральная). Собирают приблизительно 300 мл фракций элюата, которые объединяют с чистым веществом и упаривают в вакууме. Остаток кристаллизуют в виде хлоргндрата. Выход 2,2 г, что соответствует 61 О от теоретического, т. пл. пере- кристаллизованного вещества 238 - 240 С. П р и м е р 12, (-:,-) -М-фурфурил-оксцморфинан.3,8 г (0,01 моля) хлоргидрата (+)-Х-фурфурил-метоксиморфицаца и 21 г КОН в 140 мл диэтиленгликоля в течение 5 ч нагревают прц 200 С в масляцой бане. Затем разбавляют 860 мл воды, подкисляют концентрированной соляной кислотой и раствор делают аммиачным. Эксграгируют хлороформом и промывают объединенные экстракты хлороформа водой. После сушки над сульфатом натрия очищают над окисью алюминия, как описано в примере 11, и кристаллизуют в виде гидрохлорпда. Выход 2,5 г, что соответствует 69,5", от теоретического, т. пл, 238 в 2 С.131155 О 2,43 г (0,01 моля) ( -).3-оксиморфииаиз превращают в ( - ,-) -М- (3-мстил-фуроил) - -3-оксиморфинац. Последний растворяют в 50 мл абсолютного пиридииа и к раствору добавляют 1,5 г уксусного ангидрида и по истечении 24 ч упаривают в вакууме, остаток в присутствии льда экстрагируют хлороформом. ХлороформнуОфазу вприсутствии льда промывают 2 раза 2 И. раствором соляной кислотой, каждый раз по 1 О мл и 2 раза водой. Затем сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме, Остаток, представляющий собой (+) -М- (3-метил-фуроиг) -3-ацетоксиморфииаи, восстанавливают аналогично примеру 1. Выход 2,65 г, что соответствует 71 % от теоретического, т. пл. 235 С. где К - атом водо кильная или ацильпая взаимодействию с сое мулы 111 рода, алкильная, аралгруппа, подвергают дицецием оощей фор рода, мстильпая или заместитель, который атомом водорода, мегруппои; образующий- Ч где /вэт 11,1 ьпа 51 Г 1)530 может бытьГпгЬИО 1 ИЛИся продукт атом водппа илпзамещеп этильпой1 зормулы( - 1 ( кг 1 (+ ( -Н Н 5 - СНз 5 - СНз 5 - СзНз 5 - С,Н; Н Н Н о 2 3 3 42180 в 11761750 (клор пд(зат)160158 2 - СНз 2 - СНз 2 - СНз 2 - С Нз Н Н 2 - СзНз 2 - СзН ст изобрстецц Способ получения 11- (фурил метил) -морфинанов общей формулы 1 оставптелв В, ПастуховаТехред Л. (азапкова г,оррекгор И. Иознвковска Л, Емельянова Ред Заказ 3657ЦНИИП Изд. зй 1763 Государственно по делам и 13035. Москва, ПодписноеССР Тираж 529о комитета Совета Минпстрообретений и открытий7 К, Раушская наб., д. 415 МОТ, Загорский Фплпа,7 П р и м е р 13. () -Х- (3 -метилфурфурпл)-З-оксиморфипан, Приведенные в таблце соединения фо мулы 1 можно получить описанным в прим рах способом. 2 61,д- . и- я - (, -,1 - кгде 1 и Х име 1 от указанные зиачепия, 1 Осстацавливают с помощью соответствующего восстановителя, например алюмогидрила лития, и полученные соедицепця выделяют ц с,учас, когда 1 озпачает атом водорода, цли подвергают дезалкилироваиию в случае, 1 ОГда Е Озпачас 1 1 Лкп;11 пую Группу, Отли-цую г мст 1 льцой, цлц аралк 11 льцую групу, пли ОМЫЛЯЮт и СЛУЧ.С, ЕСЛИ Й ОЗИаЧаЕт аЦИЛЬ- цу 1 О группу, Отличную от ацстильцой, после чего выделяют плц подверга 1 от алкилировац 1 по или ацетплироваппю для получения соединений формулы 1, с последуюшим зыделе. цием целевого продукта в виде осцовапия или соли известными приемами,