256672

ОПИСАНИЕИЗОбРЕТЕН ИЯК ПАТЕНТУ Союз Советских Социалистических РеспубликКл. 12 р, 8/10 Заявлено 04,Ч 11.1967 ( 1172303/23-4) МПК С 076 Приоритет 16.Ч 11.1966,16562/66 (предв.20362) . Италия. 04.1 Ч.1967,14556/А/67, ИталияОпубликовано 04.Х 1.1969, Бюллетень34 Комитет по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССРУДК 547.779,07(088,8) Дата опубликования описания 4,Ч.1970 Авторизобрете Заявител Поликимика САП, С. п, АлСПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТЕТРАГИДРОИНДАЗОЛО обретен х тетра приме ных ве исывает индазол е относи идроинд тение в ществ. я способ ов форм тся к области получения золов, которые могут качестве физиологически чкиламид том, что енампнтпоформулы новы найти активОп гидро получения новых тетралы где А - М-морфолпн, тч-пирро,перидиновый остаток,К 2 и Ез - имеют указанныеили соответствующпе кетоны,енампнтпокарбалкиламидов мзом, подвергают взапмодепствном КтК 11 КН, где Р, имеет 3ные выше, с последующим пркилированпем по атому азотполученного соединения фора идин, М е 5 оксилили вЗависимый от патентаЯ - водород или низшая алкильная грпа;К - водород, низший алкил,этил, - СН 2 - СНОН - Сфенил, галоидфенил, низший афенил, - СООС Нь - СНеСбензоил, галоидбензоил, низшиксибензоилостатокили еслизоильная группа, то ,в этомон может находиться в,полоиндазольного кольца;К - водород, низший алкил, карбостаток или - С 51 чНСНз;Кз - низший алкил, низший алкениларалкилостаток, заключающийся- оксиНеЗСНз, лкокси- ООС,Н;,й алко- К, бенслучае жении 1 выше значения, полученные из ягкпм гпдролпи.о с гидразиначенпя, указанопзвольным ала аминогруппы улыняйдено оо 162 в 1 178 в 1 145 в 1 С 1 С,НСНзОСоН 4СНСООС. Н 13,86 14,31 15,62 63,760 23,91 23,82 14,14 14,33 15,38 99,5 100,6 100,2 50 или при Кт - водород, с последующим произвольным ацилированием полученного З-диал.киламинотетрагидроиндазола по атому азотакольца в положение 1 или 2 бензоилхлоридомгалоидбензоилхлоридом или низший алкилбензоилхлоридом, в присутствии органического растворителя, например этанола, при температуре кипения реакционной массы с последующим выделением полученного продуктаизвестным способом. 10Описанные соединения обладают более широким спектром действия по сравнению с известными,П р и м е р 1. Получение 1-морфолин-тиокарбометил амин-циклогексена. 15В колбу емкостью 500 лл, снабженную холодильником и защитной хлоркальциевойтрубкой, загружают 80,3 г (1,1 лоло) -- метилизоцианата и 167 г (1 моль) 1-морфолинциклогексена. Смесь нагревают 6 час на водяной 20бане при 5 - 85 С, затем разбавляют 250 ллдиизопропилового эфира и интенсивно перемешивают во время охлаждения, Через некоторое время маслянистая суспензия затвердевает в желтую массу, которой дают отстояться 25в течение ночи. Затем фильтруют и промывают диизопропиловым эфиром, Получают 215 г(90%) 1 - морфолин- тиокарбометиламинциклогексена, который после перекристаллизации из небольшого количества метанола 30плавится при 81 - 83 С.Вычислено для СеНоХ 08, %: Гч 11,6;5 13 33.Найдено, %: Ы 11,44; 3 13,21,Аналогично из эквимолярных количеств 351-морфолин-метил-циклогексена и метилизоцианата получают 1-морфолин-тиокарбо-метиламин-мегил-циклогексен в виде жел 1 ого вещества с т, пл. 145 - 149 С. Выход 30%,Вычислено для С 1 дНКОЯ, % 12,59. 40Найдено, %; Я 12 40.П р и м е р 2. Получение 2,6-ди- (тиокарбометилам ин) -1-циклогексаиоиа.В широкогорлую колбу с 14,6 г (0,2 лоло)метилпзоцианата вносят 15,1 г (0,1 ло,и) 451-пирролидин-циклогексена в течение 30 лин,П р и м е р 4. Получение 3-метпламин,5,6,7-тетрагидроиндазола.В колбу емкостью 250 лл загружа 5 от 27 г (0,1125 лоль), 1-морфолин-тиокарбометиламин-циклогексена, 11,7 г (0,1125 лоло) этоксикарбонилгидразина, 100 лл абсолютного этанола и 30 лл ледяной уксусной кислоты,перемешивая при температуре ниже 40 С при охлаждении ледяной водой. В конце реакции охлаждение снимают и колбу с содержимым оставляют при комнатной температуре на 24 - 36 час. Затем к густой реакционной массе приливают 30 - 35 мл диизопропилового эфира, растирают до затвердевания, после чего желтый твердый продукт огфильтровывают, сушат на воздухе и суспендируют в этаноле (1 мл/г), К смеси добавляют разбавленную соляную кислоту (1: 1) до кислой реакции. Затем вносят 5 - 6-кратные по объему количества воды. Выпадает масло, которое через несколько часов затвердевает, Твердое вещество отфильтровывают и кристаллизуют из этанола. Получают 12,3 г (50%) 2,6-ди-(карбометиламин)- 1-циклогексанона, т. пл. 148 - 150 С.Вычислено для С 5 ОН 56 ХОЬ, %: Я 26,22; Х 11,47.Найдено, %: 3 25,5; Х 11,7.П р и м е р 3, Получение 2-фенил-метилам ин,5,6,7-тетр а гидр о и ндаз ол а.В колбу емкостью 250 л 1 л загружают 13,3 г (0,055 лоль) 1-морфолин-тиокарбометиламин-циклогексена, 7,92 г (0,065 лоль) гидрохлорида фенилгидразина и 70 лл 95%-ного этанола, Смесь кипятят с обратным холодильником 6 чпс, растворитель отгоняют под вакуумом, остаток растирают с диэтиловым эфиром для отделения солянокислого морфолина, который затем отфильтровывают, Фильтрат упаривают досуха и к остатку приливают 20 мл разбавленной соляной кислоты (1: 1). Смесь кипятят 30 мин с углем и в горячем состоянии фильтруют. После охлаждения выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают ацетоном и диэтиловым эфиром до обесцвечивания, сушат и перекристаллизовывают из воды, т. пл. 182 184 С, выход 65%.Вычислено для С 54 Н-,К;,НС 1, %: Х 15,96.Найдено, %: Х 16,41.Продукт содержит теоретическое количество соляной кислоты,Аналогично из эквпмолярных количеств соответствующих исходных веществ получают соединения, приведенные в табл. 1. Смесь нагревают с обратным холодильником 3 час, затем упаривают досуха в вакууме. Остаток смывают диэтиловым эфиром, раствор фильтруют и обрабатывают эфирным раствором соляной кислоты, Получают смолистый осадок, который отделяют от эфира декантацией и нагревают с ацетоном для затвердева.чия. Осадок отфильтровывают и кристаллизу.:от из смеси ацетон-этанол. Получают 12,8 г (75 о/,) З-метиламип,5,6,7-гидрохлорида тет. рагидроиндазола с т. пл. 192 - 194 С.Вычислено для СвН 1 зХз НС 1, /о Х 22,45 Найдено, /,; Х 22,74.Титр соляной кислоты 99,1 % от теории, Аналогично из эквимолярных количеств 1-морфолин-метил-циклогексена и этоксикарбонилгидразина получают гидрохлорид 3-метил амин-метил - 4,5,6,7-тетрагидроиндазола, т. пл, 189 - 191 С, выход 56%.Вычислено для СоН 1 вХз НС 1, /о. Х 20,89.Найдено, % Х 20,96.Титр соляной кислоты равен 100% от теории.П р и м е р 5, Получение 2-метил-метил- амин,5,6,7-тетрагидроиндазола.Раствор 50,6 г (1,1 моль) метилгидразина в 100 мл абсолютного этанола по каплям в течение 30 мин приливают в перемешиваемую смесь из 240 г (1 моль) сырого 1-морфолин-тиокарбометиламин-циклогексена, 350 мл абсолютного этанола и 120 г (2 моль) уксусной кислоты. На этой стадии температуру поддерживают ниже 35 С. В конце добавления раствора, когда уменьшается газовыделение, смесь нагревают до кипения с обратным холодильником 3 час. Затем ее упаривают в вакууме, остаток разбавляют 1,5 л воды, добавляют 80 г винной кислоты и оставляют на ночь, Затем вносят активированный уголь, отделяют выпавший смолистый продукт, затем раствор упаривают в вакууме до /з начального объема и насыщают твердым углекислым калием. Органический слой экстрагируют бензолом, экстракт сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток перегоняют при температуре 115 - 125 С (при 0,05 - 0,1 мм рт. ст,), дистиллят перекристаллизовывают из диизопропилового эфира, т. пл. 92 - 93" С.Вычислено для СоН 1 вХз, /о. Х 25,45.Найдено, /оХ 25,12Ацидиметрический титр равен 100,3 о/о от теории, малеат плавится при 150 - 153 С.П р и м е р 6. Получение 2-метил-этиламин,5,6,7-тетрагидроиндазола.33,5 г (0,2 моль) 1-морфолин-циклогексена и 17,4 г (0,2 моль) метилизоцианата нагревают при 100 С в течение 7 час на водяной бане., После охлаждения приливают 200 мл лигроина и смесь интенсивно перемешивают. Нерастворимому веществу дают осесть, затем его отделяют декантацией от лигроина и смывают 80 мл этанола и 14 мл уксусной кислоты, затем обрабатывают 8 г (0,175 моль) метилгидразина. Смесь в течение 4 час кипятят с обратным холодильником, растворитель отгоняют в вакууме, остаток смывают 200 мл 10 о/о-ной водной винной кислоты, раствор длительное время перемешивают с углем и фильтруют. После упаривания до половины объема40 45 50 55 60 65 5 10 15 20 25 Зо 35 раствор подщелачпвают избытком углекислого калия, выделившееся масло экстрагпруют бензолом, бензольный экстракт сушат над сульфатом натрия, раствор итель отгоняют, остаток перегоняют при 125 - 130 С (0,6 мл рт. ст.). Дистиллят растворяют в небольшом количестве этанола и добавляют концентрированный раствор 17,4 г (0,15 моль) малеиновой кислоты. Полученный раствор обрабатывают равным объемом безводного диэтилового эфира. Получают кристаллический продукт, который после перекристаллизации из небольшого количества смеси этанол-этиловый эфир имеет т. пл. 137 - 139 С, выход 38/о,Вычислено для С 1 оН 1-ХзСзНзОь о/оХ 1426,Найдено, о/оХ 13,96Титр надхлорной кислоты равен 97,9 оо от теории.П р и и е р 7. Получение 2-фенил-метил- амин-карбокси,5,6,7-тетрагидроиндазола.Смесь 3,85 г (0,012 моль) 2-фенил-метил- амин- тиокарбометиламин,5,6,7 - тетрагидроиндазола, 4 мл концентрированной серной кислоты, 12,5 мл уксусной кислоты и 8 мл воды кипятят с обратным холодильником 12 час, затем разбавляют двукратным по объему количеством воды, серную кислоту нейтрализуют углекислым калием и экстрагируют диэтиловым эфиром. Эфирный раствор выдерживают в течение нескольких часов, при этом выпадает кристаллический порошок. Кристаллизацией из водного этанола получают 2,7 г (80 о/,) 2-фенил-метилампн- карбокси - 4,5,6,7-тетрагидроиндазола с т. пл. 156 - 158 С.Вычислено для С 1 вН 1-,ХзОз, /о. Х 15,49.Найдено, % Х 15,54.Ацидиметрический титр 98,6/о,Пример 8. Получение 1 (2)-бензоил-дни ет ил ам и н,5,6,7-тетр а гидр он ндазола.3,0 г (0,015 моль) гидрохлорида 3-диметиламин,5,6,7-тетрагидроиндазола растворяют в небольшом количестве воды. Раствор подщелачивают углекислым калием и экстратируют диэтиловым эфиром, Эфирный раствор сушат и упарпвают. Остаток растворяют в 20 мл сухого бензола. К раствору добавляют 2,1 г (0,015 моль) мелкоизмельченного углекислого калия и 2,1 г (0,015 моль) бензоилхлорида. Смесь кипятят с обратным холодильником в отсутствии влаги 6 час, затем фильтруют. Фильтрат упаривают в вакууме, оставшееся масло смывают сухим эфиром, раствор обрабатывают эфирным раствором соляной кислоты. Осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из ацетона. Т. пл. 129 - 131 С, выход бб/о.Вычислено для С,оН,оХзОНС 1, /о. Х 13,77, Найдено, %. Х 14 47.Титр гидрохлорида 100/о.Аналогично из эквимолярных количеств 3-диметил амин - 4,5,6,7- тетр агидроиндазола и соответствующего бензоилхлорида получают соединения, приведенные в табл. 2.256672 Таблица 2 Найдено, % Титргидрохлорида,Вычислено, оо Температура плавления, С Выход,20,9 С 1 С,Н СОСН,ОС,Н,СО 122 в 1 141 в 1 12,38 20,28 100,5 99,2 12,84 80 73 Предмет изобретения Я1С -1,-пирролидин, К-пи казанные выше, или полученный из енподвергают взаимоК 1 МНХНв, где й 1 е выше, с последуюированием по атому ченного соединения- 11 НН а кил, карбокси в - водород, низший а остаток или - СУКН Составитель Г, Езерская едактор Л. К. Ушакова Техред Л. В, Куклина Корректоры: А. П, Василье и О. И. Усоаказ 1172/8 Тираж 480 Подписное НИИПИ Комитета по делам изобрстепий и открытий при Совете Министров СССР Москва К, Раушская наб., д. 4/5ипография, пр. Сапунов Способ получения тетрагидроиндазоловормулы е К - водород или низшая алкильн группа; изший алкил, Р - окси- Н. - СНОН - СН ЯСНв, идфеннл, низший алкокси- ООС.Н;, - СНл( ООСвНв, лоидбензоил, низший аллостаток, или если Я 1 бенуппа, то в этом случае он ходиться в положениями 1 го кольца; 1 - водород,этил,- С фенил, гало фенил, - С бензоил, г коксибензо зоильная г может н индазольноЙз - низший алкил, низший алкенил илиаралкилостаток, отличающийся тем, то енаминтиокарбалкиламид формулы где Л - Х-морфолин, 1 ч перидиновый остаток, Кв и Кв имеют значения,10 соответствующий кетон, аминтиокарбалкиламида, действию с гидразином имеет значения, указаннь щим произвольным алкид15 азота аминогруппы полу формулы или при Кт - водород, с последу вольным апилированием получен 5 киламинотетрагидроиндазола покольца в положение 1 или 2 бенз или его низший алкил или гал ным производным, в присутствии го растворителя, например этано 0 пературе кипения реакционнойследующим выделением получен та известным способом. ющим произного 3-диалатому азота оилхлоридом огензамещен- органическола, при теммассы с по- ного продук