Способ получения йодметансульфонамидов

О П И С А Н И Е,111 458128ИЗОБРЕТЕНИЯ Саоз Советских Социалистических Республик(32) Приорит Государственный комите Совета Министров СССР(33) Швейцар Опубликовано члетень г"е 3 53) УДК 547.269.352,.1.07 (088,8)Дата опубликования описания 30.09.7 172) .Ьторы пзобрстснп 5 Иностранцы анс Цуттер и Ханс Ру(Швейпарич) Иностранная фирма Эпрова АГХанс Сутер ольф лер(54) СНОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЙОДМЕТАНСУЛЬфОНАМИДО У - СН, - Я где Хи Уознача бразующне-груп аетд Ы-л 1 -группу,где Й меет 15 кал ние;льна я, рр- ропильная и па,необходимос ют легкогидр огено указанное знач 20 Ят - оксиэти ная, ,у-диокси пропильная гру причем при группу защища 25 Гпдролизе или группами с последу дукта обычньксиэтокси)этильи я,у-диоксиизоти гидрокспльную отщепляемыми при лизе защитными ом выделением целевоприемами. ющ м Предлагается способ получения не описанных в литературе йодметансульфонамидов общей формулы где 11 - водород или метильная группа;1, - р-оксиэтильная, -1-оксиэтокси)этильная, ф,у-диоксипропильная или а,у-оксиизопропильная группа,которые могут найти применение в качестве рентгеноконтр астных веществ,Известен способ получения М- (йодметансульфонил) -диэтаноламина взаимодействием йодметапсульфонилхлорида с диэтанол амином в водном растворе диметилформгмида, который может быть применен в качестве рентгеноконтрастного вещества. Однако в литературе отсутствуют сведения о способе получения соединений указанной формулы, которые легко растворяются в воде и поэтому могут найти применение в медицине в качестве рентгеноконтрастных веществ.Предлагаемый способ получения йодметансульфонамидов указанной формулы заклюиется в том, что производное йодметансульфокислоты общей формулы подвергают взаимодсиствию с соединением;бщей формулыУ - Кт радикалы и один из радикалов Х и У ознгалоид, алкил- или арплсульфонилоксирионообменпой смолы,Процесс проводят в основной среде при приблизительно минус 20 - плюс 150 С,П р и м е р 1. -Оксиэтилампд йодметансульфокислоты.К 122,2 г (2,0 моль) р-оксиэтил амин а в 750 мл сухого тетрагидрофурана в течение 2 - 3 час при минус 10 - минус 5 С и размешивапип по каплям добавляют раствор 240,1 г (1,0 моль) хлорангидрида йодметансульфокислоты в 600 мл сухого тетрагидрофурана. Затем смесь перемешивают еще в течение 2 - 3 час, на путче фильтруют выделившийся хлоргидрат р-оксиэтиламина, Фильтрат упаривают в вакууме. Остаток растворяют в 1 л воды и экстрагируют диэтиловым эфиром, чтобы удалить побочные продукты, Водный раствор фильтруют до осветленпя и освобождают его от остаточного амипхлоргидрата, пропуская через колонку, загруженную катиопообменной смолой. Злюат нейтрализуют едким патром и полностью упаривают в вакууме. Остаток растворяют в 100 мл этапола и 500 мл хлороформа и пропускают через загруженную силикагелем колонку для хроматографированпя. Элюат освобождают от растворителя упаривапием. Остаток два раза перекристаллпзовывают из изопропанола (600 мл).Получают 122 г (46 О/о от теоретического) продукта, т. пл. 64 - 66 С; т. кип. 170 С/0,02 мм рт, ст. Вещество растворимо приблизительно в 2 ч. воды с температурой 20 С, 3 ч. этанола, мало растворпх;о в бепзоле и бензинах.Найдено, " ; С 13,71;,1 47,69; . 12,39.СзН,ЛМО,.Вычислено, /о, С 13,59; Л 47,87; 5 12,10.Тонкослойпая хроматограмма на силикагеле (растворитель - хлороформ/этанол =10: 1): Лу 0,65.П р и м е р 2, Получение р-оксиэтилампда йодметапсульфокислоты взаимодействием ангидрида йодметансульфокислоты с Р-окспэтила мином.Ангидрид йодметансульфокислоты (1).24,-1 г (0,1 моль) йодметапсульфопата натрия смешивают с 54 мл концентрированной соляной кислоты. Выделяется хлорнстый натрий, который фильтруют па нутче. Фильтрат упаривают в вакууме. К остатку порциями добавляют 90 г тионилхлорида, Реакционную смесь в течение 3 - 4 час постепенно нагревают до температуры кипения и затем полностью упаривают в вакууме. Остаток 19,5 г (94,25% от теоретического) повторно растворяют в сухом диэтиловом эфире, т, пл, 47 - 48 С,Ангидрид йодметансульфокислоты(3 СН 50) О; СН 4305 очень чувствителен к теплу и влаге,Взаимодействие соединения 1 с амином, К 3,05 г Р-оксиэтиламина в 40 мл хлороформа или 30 мл тетрагидрофурана добавляют 0,023 моль ангидрида йодметансульфокислоты, Полученный оксиэтиламид йодметансульфокислоты после отделения побочного продукта 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 выделяют с помощьют. пл. 64 - 65 С.П р и м е р 3. 11- Р- (р-оксиэтоксп) этпл) амид йодметапсульфокислоты,42,9 г Р-(р-оксиэтокси) этиламина 2-(2-аминоэтокси)этанола в 300 мл тетрагидрофурана подвергают взаимодействию с 49 г хлорангидрида йодметансульфокислоты в 60 мл тетрагидрофурана и обрабатывают описанным в примере 1 методом. Целевой продукт кристаллизуют из горячего этанола диизопропиловым эфиром, выход 26,3 г (42 О/о от теоретического), т. пл, 53 - 55 С.Продукт растворим в 2 ч. воды с температурой 20 С, очень хорошо растворяется в низших спиртах, мало растворим в бензипах.Найдено, %: С 19,59; Л 41,00; Я 10,35.СН дЛМ 045Вычислено, /о: С 19,43; 1 41,06; Ь 10,37.Тонкослойная хроматограмма на силикагеле (растворитель - хлороформ/этапол - -4: 1): Ь,у 0,84.П р и м е р 4. р,у-диоксипропиламид йодметансульфокислоты,К 47,9 г р,у-диоксипропиламин-(1-амипопропандиола,3) в 360 мл изопропанола при минус 10 С, размешивая, по каплям добавляют раствор 60,12 г хлорангидрида йодметансульфокислоты в 80 мл тетрагидрофурана. Хлоргидрат 1-амиопропандиола,3 выпадает в виде мази, Реакционную смесь и мазь упаривают, растворяют в воде и экстрагируют эти. ловым эфиром. Водную фазу па катпопооб менной колонке освобождают от амина/амипо хлоргидрата, элюат нейтрализуют едким нат ром и хроматографируют на силикагеле эт иолом/хлороформом (1: 5).Полученный продукт перекристаллизовывают из пзопропанола/диизопропилового эфира, выход 29,5 г (10/о от теоретического), т, пл.78 - 79) 5 С.Продукт растворим приблизительно в 2,2 ч, воды с температурой 20 С, очень легко растворим в метаноле и этаноле, мало растворим в бензине.Найдено, /о. С 16,12; Л 42,75; 5 10,82.С Н и 11 045Вычислено, %: С 16,29; Л 43,00; 5 10,86, Тонкослойная хроматограмма (раствори- тель - хлороформ/этанол: 1): Ру 0,61.П р и м е р 5. Д,у-Диоксипропиламид йодметансульфокислоты.А. Получение Р,у-изопропилидендиоксипропиламид йодметансульфокислоты 4-йодме. тансульфониламинометил,2-диметил - 1,3-диоксолан) с защищенными гидроксильными группами.К 28,86 г (0,22 моль) 4-аминометил,2-диметил,3-диоксолана в 140 мл сухого тетрагидрофурана, размешивая, приблизительно при минус 10 С по каплям добавляют 24,05 г (0,1 моль) хлорангидрида йодметапсульфокислоты в 30 мл тетрагидрофурапа. Образовавшийся хлоргидрад 4-аминометил,2-диметил,3-диоксолана кристаллизуется количествен.но, Его фильтруют на нутче и его можно превратить обратно в исходный продукт, Фильтратупаривают, остаток растворяют в хлороформе,раствор промывают водой, сушат и полностьюупаривают.Получают 27,5 - 33 г продукта (82 - 98% оттеоретического) . 4-Иодметансульфониламинометил,2-диметил,3-диоксолан является вязким маслом, Он очень легко растворим в низших спиртах, кетонах, сложных эфирах, хлороформе, бензоле и этиловом эфире, мало растворим в воде, диизопропиловом эфире и бензине,Тонкослойная хроматограмма на силикагеле (растворитель - хлороформ): Р 0,45,Б. р,у-Диоксипропиламид йодметансульфокислоты.25,8 г Р,у-изопропилидендиоксипропиламидайодметансульфокислоты при легком нагревании растворяют приблизительно в 27 мл 0,1 н.соляной кислоты. Раствор охлаждают, нейтрализуют 0,1 н. едким натром и полностью упаривают в вакууме. Остаток перекрисгаллнзовывают из небольшого количества изопропанола.Получают 17 - 19 г продукта (75 - 84% оттеоретического), т, пл. 80 - 82 С.Найдено, %: С 16,26; 1 42,86; 8 10,68.С 4 Н 01 ЬО 45.Вычислено, %: С 16,29; 1 43,01; 8 10,86.Необходимый в качестве исходного продукта для осуществления примера 5 Л 4-аминометил,2-диметил,3-диоксолан ,у-изопропилидендиоксипропиламин получают следующим образом.100 г 4-фталимидометил,2-диметил,3-диоксолана 11-фталимидо- (2,3-изопропилидендиокси) пропана растворяют в 1150 мл этанола,затем добавляют 26,5 г 80% -ного гидразингидрата и в течение 6 час перемешивают притемпературе кипения. Образовавшийся осадокфильтруют на путче и фильтрат упариьают.Остаток на нутче и остаток от упаривания соединяют, добавляют 480 мл 2 и. едкого патраи в течение 45 мин нагревают до 50 - -60 С.Выделяется фталилгидразид, который фильтруют на нутче, Фильтрат экстрагируют хлороформом. Хлороформовый экстракт осторожноконцентрируют и остаток подвергают фракци.онированной дистилляции, т, кип. 89 С/40 ммрт. ст.Выход продукта 35,2 г (70% от теоретического).Найдено, %; С 54,81; К 10 61С 6 Нз 14 О 2.Вычислено, %: С 54,93; М 10,68.П р и м е р 6. М-Метил-Е-Д,у-оксипропиламид йодметансульфокислоты.23,5 г М-метил-Х-р,у-оксипропиламина (1 метиламинопропандиола,3) в 150 мл тетрагидрофурана подвергают взаимодействию с23,3 г хлорангидрида йодметансульфокислотыв 30 мл тетрагидросрурана. Хлоргидрат 1-метиламипопропандиола,3 выделяют в видемази, Всю оеакционную смесь упаривают в5 10 15 20 25 3035 40 45 50 Получают 68 г соединения (38% от теоретического), т. пл. 87 - 89 С.Продукт растворим в 1,5 ч, воды с температурой 20 С, очень легко растворим в метаноле, легко растворим в этаноле, мало растворим в простом эфире и бензинах.Найдено, %: С 16,50; 3 42,83; 8 10,91.СЛоЛХО 48Вычислено, %: С 16,29; Л 43,01; 5 10,86.Тонкослойная хроматограмма на силикагсле (растворитель - хлороформ/этанол =5; 1): Р 1 0,56. 55 60 65 вакууме. Остаток растворяют в 300 мл воды, Раствор экстрагируют этиловым эфиром. Водную фазу освобождают на загруженной катионообменной смолой колонке от амина/аминхлоргидрата. Элюат нейтрализуют 1,0 н. едким натром, упаривают и, аналогично примеру 1 очищают посредством упрощенной хроматографии на загруженной силикагелем колонке.Полученный продукт перекристаллизовывают из хлороформа, выход 13,2 г (41% от теоретического), т. пл. 75 - 76 С.Продукт растворим в 2,2 ч, воды, очень легко растворим в метаноле и ацетоне, мало растворим в этиловом эфире.Найдено, %: С 19,60; 1 41,17; Ь 10,54.СН д 5 ХО 45Вычислено, %: С 19,43; 1 41,06; Ь 10,37.Тонкослойная хроматография на силикагеле (растворитель - хлороформ/этанол= 10: 1): Я, 0,43.П р и м е р 7. а,у-Оксипзопропиламнд йодметансульфокислоз ы.К 121,5 г сс,у-оксиизопропиламина в 840 мл изопропанола в течение приблизительно 3 час примерно прн минусе 10 С, размешивая, по каплям добавляют раствор 145,4 г хлорангидрида йодметансульфокислоты в 175 мл тетрагидрофурана. Хлоргидрат а,у-оксинзопропиламина выделяется в виде тяжелого масла. Реакцно ную смесь упаривают, остаток растворяют в 600 мл воды и экстрагируют этнловым эфиром. Водную фазу фильтруют до осветления, и пропуская через колонну, загруженную катионообменной смолой (например, 550 мл дауэкса 50%), освобождают от хлоргидрата и непрореагированного амина, Кислый элюат постоянно нейтрализуют 2 н. едким натром и полностью упаривают в вакууме. Ос таток растворяют в 300 мл сухого этанола н выделившийся хлорнстый натрий отфильтровывают. К фильтрату добавляют 1320 мл хлороформа и его пропускают через загруженную 500 г силикагеля хроматографическую колонну (растворитель - хлороформ/этанол =-5: 1). Элюат, который при тонкослойной роматографии на пластине из силикагеля с растворителем - хлороформ/этанол = 5: 1 - показывает только одно пятно, Л; 0,5, отделяют и упаривают в вакууме. Остаток перекрпсталлизовывают из этилацетата при добавке этилового эфира или из изопропанола.Тппограрп, р. Сапунова, 2 П р и м е р 8. а,у-Оксиизопропилаз 1 пд йодметансульфокислоты.31 о соединение получают с хоронп 1 м вых 1- дом, если хлорангп,1 рпд йодметансульфокислоты подвергают взаимодействию с получаемым, например, путем восстановления 5-нитро,2-диметил,3-дноксана 5-амино,2-диметил,3-диоксаном и синтезированный таким образом 5-йодметансульфонамидо,2-диметил,3-диоксан частично гидролизуют, как в примере 5 Б. Предмет изобретения Способ получения йодметансульфонамндовобщей формулы 1 где Й - водород или метильная группа;К в Ч-оксиэтильная, р-(р-оксиэтокси)этильная, р,у-диоксипропильная или а,7-диоксиизопропильная группа,о тл и ч а ю щ и й с я тем, что производное йодметапсульфокислоты общей формулыУ - СН, - ЯО,Хподвергают взаимодействию с соединением обн 1 ей формулы,1. .( и031 ач аот ООРЯЗУ 1 он 1110 - -М .Г 1)УппУ рд и к а л ь 11 Од и и и 3 1 э а д и к а л О в Х 110 3 н а ч а 5 ет галоид, алкпл или арнлсульфонилоксираднкал, а другой - Н - Х -группу, где К имсетК10указанные значения;К - оксиэтильная, Р-(р-оксиэтокси)этильная, 1 Ч,у-диоксипропильная или о 1,-диоксинзопропильная группа,причем в случае необходимости гидроксильпую группу защищают легко отщепляемымипри гидролизе или гидрогенолизе защитнымигруппами, с последующим выделением целевого продукта обычнымн приемами.Приоритет по признакам:23.03.71 ( 4317/71) при Я - Д-оксиэтильпая, р- (р-оксиэтокси) этильная или Д,у-диоксипропильная группа;17,11.71 ( 16746/71) при К - сс,у-диокси пропильная группа;17.11.71 ( 16747/71) - соединение общейформулы У - СНзЬО.Х подвергают взаимодействи 1 о с соединением общей формулы У - Кт сполучением соединения обшей формулы 1.30