406359

О П И С А Н И Е 406359ИЗОБРЕТЕН ИЯ Союз Советских Социалистицеских Республикк ПАТЕНТУ 3 06 висимый от патента М 658463,23-4) аявлено 10.11.1970 ( 14 осудврствеииый комитетСовета Министров СССРпо делам изобретенийи открытийубликовано 05.Х 1.1973, Б та опубликования описа вторызобретения Иностранцы зеф Геллербах и Армии Вальзе;-: Г 1 ГБ"о".117 гВ 1 ,".5:е ьД Иностранная фирмаФ. Гоффманн Ля Рош (Швейцария) Заявит ЗЕПИ НА СОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВ Х БЕ 2 Изобретение относится,к спосо 5 у получения новых производных бензодиазепина, обладающих ббльшей фармакологической активностью, чем известные соединения подобного действия.Предлагается основанный иа известной в органической химии реакции способ получения производных бензодиазепина,общей формулы 1 том, чт или их солеи, заключающииссоединение общей формулы 11 тН - 11 НК или нитрогруппа;галоидфенил илиодорода, алкил,иалкил, моноалкиалкиламиноалкилпруппа;моноалкиламинаминоалкокси, оккоксиалкоксигрупподорода или ка ал пирид ксиалк замино или ка Йг Рз б 2 оалкокси-, и ал кокс иа,балкокси 3 фенил, атом в ацилокс кил, ди алкокси алкокси диалкилили ал атом в группа,где К 1 - Кз имеют вышеуказанные значения, окисл яют или дегидрируют по 4,5 - С - .всвязи с последующим выделением целевого продукта в свободном состоянии или в виде соли известными приемами.Ллкилом или алкоксигруппой в приведенных вьвше формулах являются прямоцепные и разветвленные углеводородные остатки с 1 - 6, предпочтительно с 1 - 4, углеродными атомами, такие, как метил, этил, изопропил, а ацилом - ацилгруппы, например алканоилы, з частности ацетил, пропионил, трет-бутирил; циклоалканкарбонилы, например циклопропанкарбонил; ароил или аралканоилы, такие, всак бензоил, фенацетил, фенилпропионил, которые в соответствующем случае могут также иметь метоксизаместители. Примерами галоидов являются фтор, хлор, бром и йод, 406359где КК 9 и К 6 имеют вышеуказанные значенияподвергнуть реакции обмена с соединением общей формулы 1 Ч К 6где К, - атом водорода, анкил, галоидалкил,ыарбалкокоигруппа или ацилоксиалкил,К 7 - алкокси-, галоидалкокси- или ал,коксиалкокоигрупла;Х - галоид или люоая эквивалентнаягруппа, в частности мезилокси-, тозилоксипруппа,и затем алифатически связанные атомыгалогепа можно заменить оиси-, моноалкиламицо- или диалкиламиногруппой,Реакцию обмена соединения формулы 111 ссоединением формулы 1 Ч можно проводитьв инертном органическом растворителе (илиих смесях) таком, как углеводороды, например, бензол, толуол; диметилформамид; простые эфиры, например диоксац, тетрагидрофуран; спирты, в частности трет-бутанол, атакже в присутствии основания, например гидроокисей щелочных металлов, в частностигидроокиси натрия, или триэтиламица, притемпературе ( - 50) - (+ 120)С.Соединение формулы 111 перед реакциейоомена целесообразно превратить в 1-произ,водное щелочного мета.чла, для чего его подвергают взаимодействию с низшим алкоголятом щелочного металла, таким, как метилатнатрия, .с гидридом или амидом щелочногометалла, например натрия,Соединения с алифатичеаки связаннымиатомами галогена превращают в соответст 50 55 50 65 Соединение формулы 11 окисляют до соответствующего соединения с двойной связью в положениях 4, 5 действием хлора, брома, сложных эфиров азодикарбоновой кислоты, например сложного диэтилового эфира; галоидсукцинимидов, в частности бромсукципимида; галоидамидов, например хлораценамида. Процесс ведут в инертном органическом растворителе, таком, как углеводороды, например бензол, толуол; галогецировацные углеводороды, в частности тетрахлорметан; простые эфиры, например диоксан, тетрагидрофурац, и предпочтительно при теппературе ( - 30) - (+ 100) С.Соединение формулы 11 можно, получить, если соответствующее 1-цезамещецное соединение общей формулы 111г 4СН-ХН112 5 1 о 15 20 25 30 35 40 45 вующие соединенияв которых указанные атомы галогена заменены оксигруппами, например, гидролизом или алкоголизом при помощи каталитичеоких,количеств основания соответствующего ацетата. Процесс целесооббразно вести в органическом растворителе, та. ком, как спирты; кетоны, например ацетон; эфиры, например диоксан, диметилформамид, диметилсульфоксид, при температуре в интервале температур между комнатной и температурой обратного потока реакционной смеси,Д,чя замены алифатически связанных атомов галогеца моноалкиламино- или диалкиламицогруппой применяют моноалкиламин или диалкиламин, Эту реакцию обмена проводят в одном или нескольких инертных органических растворителяхнапример в простых эфирах, в частности диоксане, диметилформамиде; в углеводородах, таких, как бензол, толуол; в кетонах, например в ацетоне, метилэтилкетоце. Применяемые температура и давление не являются критическими и реакцию можно осуществлять при,комнатной или при повышенной температуре и/или под давлением,Соединения общей формулы 1, имеющие основной характер, образуют соли с неорганическими и,чи органическими кислотами, такимикак хлористоводородная, фосфорная, бромистоводородцая, лимонная, серная, уксусная, муравьиная, янтарная, малеиновая, а-толуолсульфоцовая.П р и и е р 1, К охлажденному до - 10 С раствору 0,95 г 7-хлор-(метоксиметил)-5-фенил,3,4,5-тетрагидроН,4 - бецзодиазепин-оца в 15 лил хлороформа, прибавляют 12 мл 0,5 М раствора брома в хлороформе. После перемешивания в течение 30 лшн при 0 - 5 С к смеси приоавляют 25 лил 2 ц. раствора едкого патра и перемешивают егце 30 лаан. Затем хлороформцую фазу отделяют, промывают разбавленным раствором едкого патра ц водой, сушат и выпаривают, Остаток хроматографируют ца 30 г силикагеля с 10%-,цым этилацетатом в метилецхлориде. Получают 0,63 г 7-хлор,3-дигцдро- (метоксиметил) -5- фецилН,4-бецзодиазепип-оца.фтМасс-спектр; М - 57; главные фрагмецгп Юты при - 2 о(У Сд) 269(М - СН 2 ОСН)ЯМР-спектр (СЭС 1-6), ррпн 7,8 - 7,1 (мультиплет), 8 ароматических протонов, 5,40 (дуплет) и 4,88 (дуплет 1 л; АВ - система с ,1=10 цпс Х - СН - О; 4,84 (дуплет) и 3,83 (дуплет), АВ - система с 1=10,5 цпс, С 6-протоны; 3,37 (синглет), ОСНз.Исходный продукт получают следующим образом.К раствору 28,7 г 7-хлор,3-дигидро- фенилН,4-бензодиазепин-оц- оксида в 200 мл диметилформамида прибавляют при 20 С 8,1 г метоксида натрия и перемешивают(из смеси ацетон - эфир);7-хлор,3- дигидро- ( 2-(диметила машо)- этокси-метил, - 5-фенилН,4-бензодиазеппн 2-он-гидрохлорид, т.,пл. 175- 177 С (из смеси ацетон в эф);1-(1-этокси)- этил,3- дигидро- нитро 5- фенил Н,4- бензодиазепин- он, т. пл.170 в 1 С (из простого эфира);7- хлор,3- дигидро- (2 - (метиламино)- этокси- метил) -5- фенил Н,4- бензодиазепин- он- оксалат, т, пл, 208 - 210 С (изалкоголя);7-хлор,3- дигидро- (1-метокси-пивалоилокси- этил)- 5- фенил Н,4- бензодиазепин- он, т, пл. 101 - 103 С (из смесиэфир - гексан).7-хлор - 1,3 - дигидро-1-мегокси- (3,4,5 триметоксибензоилакси) - этил- фенил Н 1,4- бензодиазепин- он, т. пл, 146 в 1 С;7- хлор-2-циклопропанкарбонплокси- (1 метокси)- этил,3- дигидро-фепилН,4 бензодиазепин-ои, т, пл. 113 в 1 С (изэтанола);7-хлор - 1,3 - дигидро - 1 -метокси-(гметоксифепилацетокси) - этил-,фенил Н 1,4-оензодиазепин-он, т. пл, 95 - 97 С (изсмеси эфир - гексан);1,3- дигидро- (метоксиметил) - 7-ором- (2 пиридил)- 2 Н,4- бензодиазепин- он,Затравочные кристаллы получают путем хроматографии на силикагеле в системе мети ленхлорид- этилацетат (1: 1), 4,5 г цинкового порошка вносят порциями в раствор 3,3 г 7- хлор,3-дигидро- (метоксиметил) -5 - фенил Н,4-бензодиазепин - 2-он-оксида в 40 мл метиленхлорида и 10 лл ледяной уксусной кислоты. По окончании прибавления смесь перемешивают в течение 30 лшн, отфильтровывают, фильтрат промывают водным аммиаком и водой, а метиленхлоридный раствор сушат и выпаривают, Кристаллизацией остатка из спирта, получают 2,4 г 7-хлор,3,4,5-тетрагидро-(метоксиметил) -5 - фенилН - 1,4-бензодиазепин-она, т, пл. 135 - 136 С. После перекристаллизации из спирта т. пл. повышается до 136 в 1 С. 30Аналогично получают следующие соединения:1,3-дигидро - 1-(метоксиметил) -7 - нитро- фенилН,4 - бензодиазепин-он, т. пл. 139 - 141 С (из смеси бензол - алкоголь): З 57-хлор-(о-хлорфенил) -1,3 - дигидро-(метоксиметил)-2 Н,4-бензодиазепин - 2-он, т. пл.139 в 1 С (из метанола);5-(о-хлорфенил)-1,3 - дигидро - 1-(метоксиметил)-7-нитроН,4 - бензодиазепин - 2-он, 40 т. пл, 136 в 1 С (из метанола);7-хлор,3 - дигидро-(о-фторфенил) -1- (метоксиметил) -2 Н,4-бензодиазепин-он, т. пл.113 - 114 С (из метанола);1- (этоксиметил) -1,3-дигидро- нитро-фе нилН,4 - бензодиазепин-он, т.,пл. 105 - 107 С (из алкоголя);7-хлор,3 - дигидро - 1- (1-метоксиэтил) -5- фенилН-,1,4-бензодиазепин-он, т, пл. 131 - 182 С (из смеси метиленхлорид - тексап); 501,3-дигидро - 1-(1-,метоксиэтил)-7 - нитро- фенилН.1,4 - бензодиазепин-он, т, пл. 189 - 190 С (из метанола);1-(1-этоксиэтил)-1,3 - дигидро- нитро- вменилН,4-бензодиазепин-он, т. пл. 172 - 174 С (из алкоголя);1,3-дигидро - 7-нитро-фенил-(1 пропоксиметил)-2 Н,4 - оензодиазепин-он, т.пл. 73 - 76 С (из алкоголя);1,3-дигидро-(гексилокси)- метил-нитро-фенилН,4 - бензодиазепин-он, т. пл.108 в 109 (из простого эфира);1,3-дигидро-(2 - метоксиэтокси)-метил- нитро-фенилН - 1,4-бензодиазепин - 2-он, т. пл. 120 в 1 С (из метанола); 65 смесь в течение 5 льин. Затем при - 20"С прикапывают при леремешивании 12 мл хлордиметилэфира и после прибавления всего количества перемешивают еще в течение 30 мин без охлаждения. Реакционную смесь выливают в 1 л воды и обрабатывают известным способом. В результате кристаллизации продукта-сырца затравлением,из смеси метанол- эфир получают 11,5 г 7-хлор,3-дигидро- (метоксиметил) -5 - фенилН,4 бензодиазепин-он-оксида; после перекристаллизации из спирта т. пл, 164 - 166 С. Предмет изобретения Способ получения производных бензодиазепина общей формулы 1406359 Составитель Г, КонноваТсхред Л, Богданова Корректор О. Тюрина Редактор 3. Горбунова Заказ 202 Изд,206 Тираж 523 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий Москва, Ж, Раушская наб., д, 4 г 5Тип Харьк, фил. пред. Патент где Й, - галоид или нитрогруппа;К - фенил, галоидфенил или пиридил; К, - атом водорода, алкил, оксиалкил, ацилоксиалкил, моноалкиламиноалкил, диалкиламиноалкил- или карбалкоксигрулпа;К 4 - алкокси-, моноалкиламиноалкокси-, диалкиламиноалкокси-, оксиалкокси- или алкоксиалкоксигруппа;Кз - атом водорода или карбалкоксигруппа; или ик солей, от,гачающийся тем, что соединение общей формулы 11 В1сн-к.ч сФз"си-анК.г где К, - Кз имеют указанные выше значения,10 окисляют или дегидрируют по 4,5 - С - Х- связи с последующим выделением целевого ,продукта в свободном состоянии или в виде соли известными приемами,