Способ получения з-алкил-7-фенилпиримидо1, 2-а1, 4 бензодиазепинов-1-5н

ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕН ИЯК ПАТЕНТУ 406358 Союз Советских Социалистицеских Реслублин-висимый от пат явлено 18.Ч 1.1971 ( 1677616/23-4). С 07 с 1 53/О ссударственный комитетСвввта Иинистрев СССРпо делам изобретенийи открытий О,47 б 02,Приоритет 18 Ч 1. нубликовано 05.Х 1,1973. Бюллетеньата опубликования описания 7 Ч 1.1974 ДК 547,712.22(688 Авторизобрете Иностранец Артур Раймонд Ханце Соединенные Штаты АмерикиИностранная фирма Дзи Апджон Компаниоединенные Штаты Америки) аявите ОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3-АЛКИЛ-ФЕНИЛПИРИМИДО,2-а 1,4-БЕНЗОДИАЗЕП И НОВ-5 Н мино-фенил-ЗН,4-бензодиазепинай формулы относится к способу получе зводных бензодиазепина, об ными фармакологическими на известнойб,получения а 1,4-бензод реакции пред-алкил-фенилазепинов- 5 Н К 1 К 2 Кз, К 4 и К 5 имеют значения, приеденные выше, обрабатывают оксэтаноном бщей,фор,мулы СНф где К, - водород или С,К 2 К 31 К 4 И Ка - Во С 1 ч, С 1 з, сульфамидо, 1 чН,килтио, алкилсульфинил,каноиламино- или диалк торых алифатический ра атома углерода; К, - водор з бензил, заключ о- Сз-алкил; дород, галоидалжил, ал.ко .алкилсульфон иламиногрупп докал содерж где К - как меиуточное гревают в срродного раст лродукт извесПримером О метил, этил, ст ное проое на- глеводо- целевой ужи алкил, фен ил ил что производно од, С 1 - С ается в т Изобретение ния новых про ладающих ц свойствами. Основанный лагаемый снос пиримидо - 1,2 общей формульМОь кс,и, алил, .ал, у кот 1 - 3 указано выше,:получен Х-ацетоацетилпроизвод еде высококилящего ворителя и .выделяют твыми приемами.низших алкилов могут ропил и изопропил.05 Алифатичеокий радикал алкокси-, алкилтио-, алкилсульфонил-, алкилсульфинил- и диалкиламиногруппы представляет собой С, - С 3-алхил, значения которого указаны выше.Из алканоиламиногрупп могут быть названы формамидогруппа - МН - СОН, ацетамидо- и пропионамидогруплы,Из галоидов могут быть использованы фтор, хлор, бром и йод.Исходные производные 2;амино-фенил- ЗН,4-бензодиазепина могут быть получены при обработке 1,3-дигидро-фенилН 1,4- бензодиазепинтионовметанольным раствором аммиака,Из растворителей, в которых проводят реакцию, можно применять тетрагидрофуран, ацетон, диэтиловый, дипропиловый и дибутиловый эфир, циклогексан, пентан, гексан, гептан и их смеси.Реакцию проводят при 0 - 50 С, предпочтительно при 10 - 30 С, в среде тетрагидроф; рана.Исходные оензодиазепины и дикетены применяют в эквимолярных количествах илп берут 200%-ный избыток декетена от стехио. метрии,Время реакции 4 - 72 час при комнатной температуре. По окончании реакции (тонкослойная хроматография на силикагеле, элюент метанол - толуол, 1: 9) извлекают полученное промежуточное И-ацетоацетилпроизводное обычными способами, например концентрированием раствора, очищают, например, кристаллизацией, хроматографией, экстракцией или другими известными способами и нагревают, получая 3-алкил-фенилпиримидо,2-а 1,4-бензодиазепинон -1-5 Н.Нагревание проводят в расплаве или кипятят в высококипящем углеводородном растеор 11 теле в течение 1 - 24 час,В качестве углеводородного растворителя применяют толуол, ксилол, этилбензол.Целевой продукт извлекают обычными способами, например концентрированием р аствора и хроматографией, и перекристаллизовывают из скеллисольва, гептана, циклогексана, этилацетата и их смесей,П р и м е р 1. 9-Хлор-метил-фенилпи,римидо,2-а 1,4-бензодиазепинон-5 Н.Раствор 1,35 г (5,0 ммоль) 2-амино-хлор-фенил-ЗН,4-бензодиазепина,и 0,5 г (6,0 ммоль) 1 перегнанного декетена в 25 мл тетрагидрофурана перемешивают 4 час при 23 - 25 С, добавляют 300 мг дикетена и выдерживают 2 дня при 9 - 1 ОС.Раствор концентрируют досуха и перекристаллизовывают из этилацепата. Получают 1,15 г (65%) промежуточного М-ацетоацетилпроизводного, т. лл. 150 С (разл.).Найдено, %; С 64,23; Н 4,47; С 1 10,48; Х 12,21.С 19 Н 16 С 1 К 302. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Вычислено, %: С 64,50; Н 4,56; С 1 10,02; К 11,88,Раствор 1,5 г полученного Х-ацетоацетилпропзводного в 75 мл толуола кипятят 2,5 час с обратным холодилвником, перемешивают в течение ночи при 22 - 25 С, кристаллизующийоя,осадок отфильтровывают и по,тучают 600,мг исходного 2-амино-хлор- фенил-ЗН,4-,бензодиазепина.Из маточника после перекристаллизации из этилацетата выделяют 310 мг 9-хлор- метил- фенилпиримидо,2-а 1,4- бензодиазепинона-5 Н,После перекристаллизации из смеси этилацетат - акеллисольв В получают 175 л 1 г аналитически чистого вещества, т. пл. 193 - 194 С.найдено, %: С 67,21; Н 4,64; С 10,20; Х 9,82,С 19 Н 4 СХЗО.Вычислено, %: С 67,96; Н 4,20; С 1 10,56; Х 12,51,УФ-спектр, акс (а): 27 (41800); 253 (плато, 12300); 293 (плато, 10000).Пр и м ер 2. 9-Хлор-метил-(о-хлорфенпл) - пиримидо - 1,2-а4- бензодиазепинон-5 Н.608 мг (2 ммоль) 2-амино-хлор-(о-хлорфеннл)-ЗН,4-бензодиазепина в 20 мл тетрагидрофурана обрабатывают 840 мг (10 ммоль) дикетена, наблюдая растворение твердого вещества через - 30 мин, выдерживают 90 мин, оставляют в холодильнике на ночьконцентрируют досуха, обрабатывают этилацетатом, осветляют,и концентрируют до сиропообразного состояния.Раствор 420 мг промежуточного И-ацетоацетнлпроизводного кипятят 160 мин с об,ратным холодильником в 20 мл толуола, оставляют на,ночь при 22 - 24 С, затем нагревают 3,5 час с обратным холодильником,Смесь концентрируют досуха и выделяют небольшое количество 2- амино-хлор- (охлорфенил) -ЗН,4-бензодиазепина после перекристаллиэации из толуола.Фильтрат концентрируют и получают 340 мг бурого сиропа, который хроматографируют на 50 г силикагеля, элюируя смесью этилацетат - скеллисольв В (1: 1) и собирая фракции по 10 мл.Фракции 48 - 53 соединяют и перекристаллизовывают .из этилацетата. Получают 85 мг аналитическ 1 и чистого продукта, т. пл.198 - 200 С.Найдено, %: С 61,57; Н 3,72; С 1 18,92; К 10,90.С 191 113 С 211 3 О.Вычислено, %: С 61,62; Н 3,54; С 1 19,15; Х 11,35. П р и м е р 3. 9-Нитро-метил-фенилпирнмидо,2-а 1,4-бензодиазепинон-5 Н получают аналогично примеру 1 из 2-амино- дмитро-фенил-ЗН,4-бензодиазепина:и деке- тена в тетрагидрофуране. Т, пл. 232,5 - 234 С.П р и м е р 4. Как в примере 1, 9-фтор- метил-фенилпиримидо,2- а 1,4- бензодп азепинон 41-5 Н получают из 2-амино-фтор-фенил-ЗН,4 бензодиазепина и дикетена в тетрагидрофуране при комнатной температуре после, кипячения промежуточного Х-ацетоацетилпрои,зводного.П р и м е р 5. 9-Хлор-этил-метил- (2,6- дифторфенил)- пиримидо,2-а 1,4- бензодиазепинон-5 Н получают аналогично примеру ,из 2-а мино-хлор- (2,6-дифторфенил) -ЗН,4- б."нзодиазепина и 4-этилиден-метилоксэтанонав тетрагидрофуране при комнатной температуре.П р и м е р 6. Как в примере 4, 9,10-дициано-бутил- пропил- и- (метилсульфонил)- фениллпиримидо,2-а 1,4 - бензодиазепинон-5 Н получают из 2-амино,8-дициано-п(метилсульфонил) -фенил - ЗН,4-бензодиазепина и 4-бутилиден-З-пропилоюсэтанона.Г 1 р и и е р 7. З-Бензил-фенил,11-бис(дипропиламино) -7-(о - нитрофенил) лпиримидо,2-а 1,4-,б ензоди а зепи н он - 1-5 Н,получ ают, как в примере 4, из 2-амино,9-бис"(ди,пролиламино) -5-(о-нитрофенил) -ЗН,4- бензодиазепина и 4-бензилиден-фенилоксэтанона.П р и м е р 8. З-Фенилэт,".лл-бензил-хлор-(м-бромфенил) -пиримидо - 1,2-а 1,4-бензодиазепинон-5 Н получают аналогично примеру 4 из 2-амино-б-хлор- (м-бромфенил)- ЗН-бензодиазепина и 4-фенилэтилиден- бензилоксэтанона.Г р и м е р 9. По методичке примера 4 получают 3-пропил-этил- метилсульфинил- (о фторфенил)-пиримидо - 1,2-а 1,4 - бензодиазепинон-5 Н из 2-амино-метилсульфинил-(о-фторфенил) -ЗН,4 - бензодиазепина и 4-пропилиден-З-этилокеэтанона.П р и мер 10. 3,5,8,10 - Тетраметил-(охлорфенил) -пиримидо,2-а 1,4- бензодлазепинон-5 Н получают, как в примере 4, из 2-амино,6,8-триметил - 5-(о-хлорфенил) -ЗН,4-бензодиазепина и дикетена.П р и м е р 11, Аналогично примеру 4 3-бензил-фенил- трифторметил - 7-и- (пропиониламино) -фенил - пиримидо,2-а 1,4 - бензодиазепинон- 5 Н получают из 2-амино- трифторметил- и- (пропиониламино) -фенил- ЗН,4-бензодиааепина и 4-бензилиден - 3-фенилоксэтанона.П р и и е р 12, Как в примере 4, 3-метил-метокси - 7-(2,4 - диэтоксифенил) лпиримидо,2-а 1,4-бензодиазепинон-5 Н получают из 2-амино-б-метокси-(2,4 - диэтоксифенил) -ЗН,4-бензодиазепина и дикетена.П р и м е р 13. 11-Сулыфамидо-этил-метил- и - три(фторметил) - фенил - пирихлдо 1,2-а 1,4- бензодиазепинон- 5 Н получают по методике примера 4 из 2-амино-сульфамидо-п-(трифторметил)-фенил - ЗН,4-бензодиазепина и 4-этилиден- метилаксэтано,на 2 Предмет изобретения Способ получения З-алкил-,фенилпиримидо,2-а 1,4-1 бензодиазединов- 5 Н общей формулы 15 е К, водород или С 1 - С 2-алкил;К 2 КЗу К 4 и К 5 - водород, гдл СХ, СРа, сульфамидо, амино, алкил алкилтио, алкилсульфинил, алкилс алканоиламино- или диалкиламино которых алифатический радикал сод 3 атома углерода;К, - водород, С - Сз-анкил, ф бензил, отличающийся тем, что 2-а нил-ЗН,4-бензодиазепин общей ф гд25 нил ил ино-фе рмулыгде Кь К вььше зна с оксэтан веденные деиствию ф О- СНф где КБ - промежуто грев ают,в ного раств целевого и выше, и полученноцетилпроизводное на пящего углеводородедующим выделением ными .приемами. как учноесредеорителродук казан оИ-ацетоавысакокя с послта извес Ка, К 4 и К 5 имеют прения, подвергают взаимном общей формулы оид, И 02,алкокси, ульфонил, группа, в ержит 1 -