Способ получения производпых ацетанилида

т+ун 14-.ЩАМ е оа МЬАНИЕ Союз СоветскиХСоциалистицескихРеспублик И И АТЕНТУ мый от патента615911/23-4) аявлено 28.1.197 М. Кл. С 0(д 4 Приоритет 03.11.1970, ( 1486/70, Швейцар осударственныи комит Совета Министров ССС по делам изобретений и открытийУДК 547.783.9.07(08 публиковано ОЗ.Х.1973. Бюллетень39 ата опубликования описания 11.111.197 Авторыизобретеци нцыанг Пикя) он Вернард Врим, К д Майкель Рид я фирмадер АГрия) витель ПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЪ ЕТАНИЛ емый способ основа позволяет получитьотличными от сво х соединений.тся способ получеш а общей формулы 1 н на известной соединения со ств известных способа получения нилида, которые мов фармацевтической касаетс ых аце мецецие производных об получения фецилкарбамевины общей формулы: гг-МХ - СО - СХ тх- г,О - сн где К, и род, галогец Кз и Кз Кз другой - в солей соедидород, цизшии алкил водород, метил, трии, заключающийся в ей формулы и К" - во гексил; у - или их солединение общ. одинаковые или разны, во титечеи бэппа, а тпвцых Со - (СН. Способ заключаетобщей формулы 11 ом, что соединении 2иомочевиной о с подвергают взаимодеистобшей формулы:- СО - СН К/ ИН - С -И где К 1 и Ке имеюти Х обозначает галобром, подвергают взциями общей формул где т, К, К, К" имеютчеция, с последующим вьв свободном виде или в вными приемами,значение хлор или соедицеИзобретение овых произвол гут найти при промышлеццостИзвестен спо илэтилизотиомо где К, К или цикло фторметил том, что с С А РЕТ Иностр лод ВольфггФСН- СКВВ 10 ышеуказаццые зцаделением продуктов де их солей извест 30 Г 1 редлага реакции и свойствами ацалогичць Описыва ацетацилидхч,В 1,где й и К 4 имеют вышеуказаое зпачеис, с последующим выделением целевых продуктов известным способом в свободном виде плп в виде солей.Реакцию взаимодействия соединений формулы 11 с соединениями формулы 11 целесообразно проводить в инертном органическом растворителе, например ацетоне, диметцлформамиде или диоксае. Время реакции при этом составляет от 30 мип до 48 час, я температура варьируется в интервале от 25 С до температуры кипения используемого растворителя.Особенно выгодным для реакции обмена оказывалось кипячсие реакционной смеси в течение 3 - 5 час. Для получения свободных основании формулы 1 целесообразно прибавлять к реакционной смеси связывающее кислоту основание, как триэтиламип или, например, карбонат патрия, При отсутствии связывающих кислоту средств получают соли галогенводородной кислоты соединений формулы 1, из которых можпо освобождать осцоваия известпым способом, япр имер обработкой карбонатом натрия. Полученные по предлагаемому способу осовация формулы 1 являются твердыми при компатиой температуре, в данном случае кристаллическ.1 ми основными соединениями, которые можно переводить в их кислотно-аддитивпые соли путем реакции обмена с надлежащими органическими или неорганическими кислотами. Для этого особенно выгодными оказались среди органических кислот толуолсульфоповая, уксусная, мялоновая я 11 гррпя, яблочная, малец 1 овая и винная кислоты и из порогаическцх кислот - галогелводородлые кислоты, а также серная, азотная и фосфорная кислолы.Соедие 1 цгя формулы 11, которые используют по предлагаемому способу в качестве цс. ходых соедипепий, можно получать подвергая, апрцмср, анилцн или аилиовое производное формулы 1 Ч где К 1 и К имеют вышеуказапое зачеис,реакции обмса с соединением формулы ЧС 1 - СОСН, - Х в которой Х имеет вышеуказанное зпячслие, в присутствии связывающих кислоту средств.Исходные соедицения формулы 111 или известны или могут быль получены известнымл методами. 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 П р и м е р 1. 2,6-Диметил(2-имидазолцн-илтио) -ацетаилид.Раствор 5,4 г (0,053 моль) К,Х-этилептиомочсвиы и 10 г (0,053 моль) 2,6-диметил- хлор-ацетапилида в 200 мл сухого ацетона кипятят 3 час с обратным холодильником. После этого реакциош 1 ую смесь охлаждают и отфильтровывают образовавшийся осадок. Твердое вещество кристаллизу 1 от из смеси ацетона/дцметилформамида. Получают гцдрохлорид 2,6-диметил - 2- (2-имидазолин-илтио)- ацетапплида в форме ромоовидых белых плиток с т. пл. 196 - 198 С. Обработкой гидрохлорида водным раслвором карбоатя натрия получают свободое осоваие.П р и м е р 2. 2,б-Дихлор-(2-имидязолип-илтио) -апетаилид. Раствор 10,2 г (0,1 моль) А,Х-этилептиомочевиы и 23,8 г (0,1 моль) 2,2,6-трихлор- ацетанилида в 500 мл сухого ацетона кипятят 4 час с обратным холодильником. После этого выпаривают примерно 200 мл ацетона в ротационном выпарном аппарате, и потом фильтруют реакционпую смесь с целью отделения образовавшегося белого осадка, Остаток пя фильтре кристаллизуют из метанола и затем из воды. Получа 1 от гидрохлорид 2,6-дихлор- (2-имидазолин-илтио)-ацетаилида в форме белого микрокристаллического продукта с т. пл, 198 - 200 С.О слов ание, освобождеое из полученного гидрохлорида путем обработки водным раствором карбоата натрия, имеет т. пл. 134 - 135 С.П р и м е р 3. 2-Хлор-(2-имидазоли-иллио)-ацетапилид.Рас 1 вор 10,2 г (0,1 моль) М,М-этилсптиомочевипы и 20,4 г (0,1 моль) 2,2-дихлор-ацетаилида в 500 мл сухого ацетона кипятят 3 чяс с обратным холодильником. Затем фильтруют рсакционую смесь с цель 1 о отделения образовавшегося белого осадка, который кристаллизу 1 от из смеси метанол-изолроланол. Получают гидрохлорид 2-хлор- (2-имидазолиц- илтио)-ацетаилида в форме белых гексагоальых пучков с т. пл, 171 - 172 С, Обработкой гидрохлорида водным раствором карбоата атрия получают свободное основание.П р ц м е р 4. 2,6-Диэтил- (2-имидазоли-ил 1 ио) -ацеталцлид.Раствор 10,2 г (0,1 моль) М,К-этцле 11 тиомочевиы и 22,5 г (0,1 моль) 2,6-диэтцл-хлорацетацилцда в 500 мл сухого ацетона кипятят 3,5 час с обратным холодильником. Выделившийся осадок отфильтровывают и кристаллизуют из абсолютного этапола. Получают гидрохлорид 2,6-диэтил- (2-имцдазолип-илтио)-апетаилида в форме белого микрокристаллического продукта с т. пл. 169 в 1 С. Обработкой гидрохлорида водш.1 м раствором карбоната патрия получают свободное осоваие.П р и м е р 5. 2- (2-Имидазолиц-илтио) -4- хлор-ацетанилид.Раствор 10,2 г (0,1 моль) К,И-этилентиомочевины и 20,4 г (0,1 моль) 2,4-дихлор-ацетанилида в 300 мл сухого ацетона кипятят 4 час с обратшм холодильником. Выделившийся осадок отфильтровывают и кристаллизуют два раза из абсолютного этанола. Получают гидрохлорид 2- (2-имидязолин-илтио) - 4 - хлорацетанилида в белой микрокристаллпческой форме с т. пл. 190 - 193 С. Обработкой гидрохлорида водным раствором карбоната натрия получаот свободное основание.П р и м е р 6. 2- (2-Имидазолип-илтио) -3- хлор-ацетанилид.Раствор 10,2 г (0,1 моль) М,Х-эти,ентиомочсвины и 20,4 г (0,1 моль) 2,3-дихлор-ацетанилида в 400 мл сухого ацетона кипягят 3 чяс с обратным холодильником. После охлаждения реакционной смеси выделяется белый осадок, который отфильтровывают и кристаллпзуют из смеси метанола-диизопропплового эфира. Получают гидрохлорид 2- (2-имидазолин-илтио)-3-хлоряцстанилида в форме белых иголок с т. пл. 160 - 164 С. Обработкой гидрохлорида водным раствором карбонатя натрия получают свободное основание.П р и м е р 7. 2-Метил- (2-имидазолгн-лтио) -ацетанилид.Раствор 11,2 г (0,11 моль) М,М-этилентиомочевипы и 18,3 г (0,1 моль) 2-метил-хлорацетанилида в 800 мл сухого ацетона выдерживают 48 час при комнатной температуре. Отфильтровывают образовавшийся осадок и с обработкой углем перекристаллизовывают его из смеси метанола-диизопропилового эфира. Получают гидрохлорид 2-метил- (2.имидязолип-илтио) -ацетанилида в форме пучков кремовых иголок с т. пл. 168 - 170 С. Обработкой гидрохлорида водным раствором кярбонятя натрия получают свободное основание.П р и м е р 8. 2-(2-Имидазолин-илтпо)-яцетанилид.Раствор 16,9 г (0,1 моль) 2-хлор-аггетанилпда в 100 мл сухого ацетона прибавляют к раствору 10,2 г (0,1 моль) Х,1-этлентномочевины в 300 мл сухого ацетона. Реакционну;о смесь кипятят с обратным холодилн иком 2 час и затем упаривают ацетон в вакууме. Белый осадок, получснньш после обработки похожего на резину остатка смесью изопропанола-диизопропилового эфира, кристаллизуют из смеси метанола-диизопропилового эфира. Получают гидрохлорид 2-(2-имидазолин-илтио)-ацетанилида в форме белого кристаллического продукта с т. пл. 86 - 89 С. Обработкой гидрохлорида водным раствором карбоната натрия получают свободное основание.П р и м е р 9. 2-Хлор-метил- (2-имидазолин-илтио) -ацетанилид.Раствор 10,2 г (0,1 моль) К,М-этилентиомочевины и 21,8 г (0,1 моль) 2,2-дихлор-могил-ацетанилида в 500 мл сухого ацетона кипятят 3 час с обратным холодильником. Затс. охлаждают реакционную смесь и отделяют образовавшийся осадок фильтрацией. Полученное вещество кристаллизуют из смеси метя 5 10 15 20 25 30 35 40 4. 5 О 55 60 65 пола-диизопропилового эфира с обработкой углем и затем из абсолютного этанола. Получают гидрохлорид 2-хлор-метил-(2-имндазолин-илтио)-ацетанплида в форме белого мпкрокрпсталлнчсского порошка с т. пл. 157 - 160 С. Обработкой пдрохлорнда водным раствором карбоната натрия получают свободное основание.П р и м с р 10. 2,5-,Чпхло 1 з- (2-пмндязолин-илтио) -ацетянплид.Раствор 10,2 г (01 моль) М,11-этилентиомочевины и 23,8 г (0,1 моль) 2,2,5-трихлорцетанилпда в 300 мл сухого ацетона кипятят 3 час с обратным холодильником. Для отделения образовавшегося осадка фильтруОт еще горячу:о реакционную смесь. Кристаллизацией остатка ня фильтре пз смеси метанолапростого эфира получают плрохлорид 2,5-днхлор- (2-пмпдазолпн-илтно) -ацетанилпдя в форме белых плиток с т. пл. 203204 С. Обработкой пдрохлор идя водным раствором карбонатя натрия получают свободное основание.П р и м с р 11. 3,4-Днхлор- (2-имидязолнн-илтпо) -я петяшлнд.Раствор 10,2 г (О,1 моль) Х,Х-этилентиомочевпны и 23,8 г (0,1 моль) 2,3,4-трхлор-цстанилида в 300 мл сухого ацетона кипятят 3 час с обратным холодильником. Для отделения образогавцегося осадка фильтруот еще горячуо реакционную смесь. Кристаллизацией остатка на фильтре из смеси метанола-дипзопропплового эфир; нолучаОт гидрох.Орид 3,4-дихлор- (2-пмпдязолин-плтио) -апетанилида в форме белых иголок с т. пл. 203 - 205 С. Обработкой пдрохлорпдя водным раствором карбонятя нягрпя получают свободное ОСОВЯНИС,П р и м е р 12. 2,6-Дифтор- (2-пмндазолин-илтио) -яцетяннлпд.Раствор 5,1 г (0,05 моль) Х,."-эгнлснтиомочевины и 10,3 г (0,05 моль) 2,6-дифтор- хлорацетяннлпда в 200 мл сухого ацетона кипятят 3ас с обратным холодильником. Для отделения образовавшегося осадка фильтруют еще горячую реякцпоннуо смесь, Растворяют остаток в горячем ацетоне, н отфильтровывают его сн;е раз. Кристаллизацией остатка на фильтре пз абсолютного этанола получают гпдрохлорид 2,6-днфтор- (2-имидазолин-плтно) -яцстянплпдя в форме белого микрокрнстяллнчсского поропка с т. пл. 205 - 206 С. Обработкоп пдрохлорида водным раствором карбоната натрия получают свободное ОСНОВЯНПС.П р и м е р 13. 26-Дпбром- (2-нмпдазолнн.2-илтно) -яцетянилнд.Раствор 3,4 г (0,033 моль) ,М-этнлентиомочевины и 11,0 г (0,033 моль) 2,6-днбром- хлор-аиетянилндя в 300 мл сухого ацетона кп.пятят 6 час с обратным холодильником. С целью отделе ня образовавшегося осадка фильтруют еще горячую реакционную смесь Кристаллизацией остатка на фильтре пз аб.солютного этанола получают гидрохлоридРедактор 3, Либкина 3 и ка з 176/1 О Изд.39 Тираж 523 Подписное 11 Н 111 П 1 Государственного комитета Совета Министров ГССР по делам изобретений и открытий Москва, )К, Раушская иаб., д. 4/5Типография, пр. Сапунова, 2 2,6-дибром - 2- (2-имцдазолцн-илтио) -ацетанилида в форме небольших белых кубов с т, пл. 19 б - 200 С. Обработкой гидрохлорцда водным раствором кар боната натрия получают свободное основание.П р и м е р 14. 2,б-Днхлор- (4-мстил-нмндазолин-илтно) -ацстанилид.Раствор 5,8 г (0,05 моль) 1,2-проп 11 лс 1 ггцомочевины н 11,9 г (0,05 моль) 2,2,б-трнхлорацстанилпда в 150 мл сухого ацетона кипятят 4 час с обратным холодильником. Г 1 ослс охлахкдения реакционной смеси отфильтровывают образовавшийся осадок. Обработкой углем вь 1 кристаллизовь 1 ва 1 от остаток на фильтре цз абсолютного этанола. Получают гидрохлорид 2,б-дцхлор - 2 - (4 - мстнл-имндазолнн - 2-нлтио)-ацстанилида в форме белого аморфного твердого вещества с т. пл. 190 - 191 С, Обработкой гидрохлорида водным раствором карбоната натрия получак 1 т свободное основание. Предмет нзобретсни я Способ получения производных анетанилидаобщей формулы Я 11 Н зу .Ж ,Н 1 зЪН СС - ГКр - В - С-т - СНй 4Н где К, и К, - одинаковые или разные, водород, галоген или С 1 - Сз-алкил,Кз и К 4 - водород, либо один из заместителей Кз и К 4 - С, - Сз-алкил или оксигруппа,5 а другой - водород, или их кислотно-аддитивных солей, отличаюиийся тем, что соединенияобщей формулы: 15 где К, и К, имеют вышеуказанное значение иХ обозначает галоген, подвергают взаимодействию с соединениями общей формулы: 25 где Кз и К имеют вышеуказанное значение,с последующим выделением целевых соединений известным способом в свободном виде или в виде солей,