Способ получения3-

О П И С А Н И Е 34073ИЗОБРЕТЕНИЯ Союз Советских Социалистических РеспубликК ПАТЕНТУ Зависимый от патентал, С 070 99/2 420141/23 27.111.197 аявл риоритет 28.111.1969, М 08.Х 11.1969, Ю(омитвт по деламизобретений н аткрытипри Совете МинистровСССР ДК 547.86.07(088,8 убл овано 24.Ч,1972. Бюллетеньублнкования описания 15.Ч 1 П.1 Дат Авторыизобретен Иностранцы Чарльз фрэнклин Мерфи и Джон Алан ВебберЗаявител Иностранная фирма Эли Лилли энд Компани Соединенные Штаты Америки)СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯМЕТИЛ-Лз-ЦЕфАЛ ОСПО РАН О В ЫИРОВ ИЛИ ИХ 8-ОКИСЕЙ 3-ГАЛО ских, фосфоргалогенндампвестно. Однако учитываяспорановых ядер, эту реазя считать очевидной,5 Попытки прямого галогцефалоспорина бромсукцили к положительному резспособ прямого галоидиролоспорина фосфорнымиО агентами.Описывается способ полтил Лз-цефалоспорановыхдон обцеи фоомулы 3 лн их окисью) изпецифику цефалоцию для ннх нельенирования 3-метилнимидом, не привельтату. Предложен вання 3-метилцефа- галогенирующими учения 3-галоидмефиров или нх оксиВ(С) - 0 С - 11 Н1 ООВ е Х - хлор, бром, йод; У.- пли - 5 пп Изобретение относится к области полученияновых производных цсфалоснорина, имеющихв положении 3 тиазинового кольца активнуюгалоидметильную группу, которые могут найти применение в качестве промежуточных продуктов при получении известных и новых антибиотиков,Получение доступных активных промежуточных продуктов для синтеза цефалоспорановых антибиотиков имеет большое значениев связи с тем, что число их ограничено,Известны процессы введения атома галогена в метильную группу, находящуюся в положении 3 цефалоспоранового кольца. Так, известен метод получения, например, 3-бромметильного производного цефалоспорина путемизомеризации Л-цефаловодного цефалоспорина путем изомеризации Лз-цефалоспорина вЛ-цефалоспорин с последующей обработкойпоследнего бромирующим агентом, напримербромсукцинимидом,Для дальнейшего превращения 3-бромметильного Л-цефалоспорина в Л-соединение снуклеофильным заместителем, обладающееантибактериальным действием, необходим ещеряд превращений, т. е, этот способ не оченьудобен.Вообще галогенирование оксиметильныхпроизводных, в том числе и гетероцикличет - целое число от 0 до 4;тт - целое число от 1 до 4;Х - кислород, сера, простая связь;50 55 60 65 К, - 2,2,2-трихлорэтил, трет-алкил сС - Сь трет-алкенил с С - С, треталкинил с С - С 7, бензил, метоксибензил, нитробензил, фенацил, фталимидометил, сукцинимидометил;К 2 Кз водород, метил;Ъ - водород, фтор, хлор, бром, йод, алкилс С - Сь алкоксил с С - С, 1 х 1-замещенный а-аминоалкил с С - Сз, оутоксикарбонил-, нитро-, циано-, трифторметильная группа;2 - целое число от 1 до 2. Способ заключается в том, что соответствующее производное 3-оксиметил-Лз-цефалоспоранового эфира или его 5-окиси подвергают взаимодействию с галогенидом фосфора или галогенокисью фосфора в присутствии трет- амина, например пиридина, хинолина, 1 х 1,Х-диметиланилина.В качестве галогенида фосфора можно использовать треххлор истый, трехбромистый фосфор или пятихлористый, пятибромистый фосфор, или хлорокись, бромокись фосфора. Процесс проводят при температуре от - 75 до - 50 С, предпочтительно в среде жидкого разбавителя, например диметилсульфоксида. Полученные продукты выделяют известным способом. При необходимости соединения обрабатывают йодидом щелочного металла для получения соответствующего 3-иодметильного цефалоспоранового эфира.При проведении реакции в щелочной среде может произойти изомеризация Лз-изомера в Л-изомер. Наличие окисной группы серы тиазинового кольца имеет в этом случае удерживающее значение от изомеризации,П р и м е р 1. Получение трет-бутиловогоэфира 7- (феноксиацетамидо) -3-бромметил-Л"- цефалоспорановой кислоты,К перемешиваемому охлаждаемому до- 10 С раствору 0,440 г (1 ммоль) окиси4-трет-бутилового эфира 7- (феноксиацетамидо-окси мети ч-Л-цефалоспорановой кислотыи 0,4 мл И,К-диметиланилина в 15 мл метиленхлорида добавляют 0,2 мл (2 ммоль) трехбромистого фосфора в 10 мл метиленхлоридапо каплям в течение 10 мин, Реакционнуюсмесь перемешивают еще 20 мин при - 10 Спосле окончания добавления. Реакционнуюсмесь выливают в делительную воронку ипромывают последовательно 10%-ным раствором хлористого натрия в воде, 3-ным раствором соляной кислоты и 5/,-ным растворомбикарбоната натрия и водой. Органическуюфазу выпаривают досуха и получают 0,33 гтрет-бутил-бромметил - 7-феноксиацетамидоЛз-цефалоспорановой кислоты. Тонкослойнойхроматографией показано, что этот продуктчистый, его строение подтверждено ЯМР-спектром.П р и м е р 2, Получение окиси-трет-бутилового эфира 7-(феноксиацетамидо) -3-хлорметил-Л-цефалоспорановой кислоты,5 10 15 го 25 30 35 40 45 Раствор 0,110 г (0,25 ммоль) окиси трет-бутилового эфира 3-окси метил-феноксиацетамидо-Л-цефалоспорановой кислоты и 1 каплю пиридина в 10 мл безводного тетрагидрофурана оорабатывают 0,0 б г пятихлористого фосфора. Реакционную смесь перемешивают при 25 С в течение 30 мин, затем выливают в ледяную воду и экстрагируют метиленхлоридом, Метиленхлоридный раствор промывают 5 Й-ным водным раствором бикарбоната натрия, сушат над сульфатом натрия и выпаривают досуха. Смесь разделяют (0,10 б г) тонкослойной хроматографией и получают 0,035 г продукта. ЯМР подтвердил строение окиси трет-бу тилов ого эфир а-хлор метил-феноксиацетамидо-Л-цефалоспорановой кислоты,П р и м е р 3, Получение 7-феноксиацетамидо-ацетокоиметил-Л-цефалоспорановой кислоты.Раствор 0,290 г трет-бутилового эфира 7- (феноксиацетамидо) - 3-бромметил-Л"-цефалоспорановой кислоты в 10 мл ацетона перемешивают 24 час с 0,250 г тетраметпламмоний ацетатом, Тонкослойная хроматография показала наличие двух соединений, Растворитель выпаривают досуха, остаток промывают этилацетатом. Этилацетатный раствор промывают 37 о-ной соляной кислотой и 50-ным раствором бикарбоната натрия, сушат над сульфатом натрия, выпаривают досуха и получают 0,19 г продукта. Этот продукт растворяют в 5 мл муравьиной кислоты и перемешивают при 25 С в течение 1 час, Кислый раствор выливают в воду и экстрагируют этилацетатом, Этилацетатный раствор промывают 5/,-ным раствором бикарбоната натрия в воде, щелочной раствор подкисляют. Экстрагирование нового кислого раствора этилацетатом и выпаривание этилацетата дает 0,072 г кислого вещества. Тонкослойпой хроматографией и биавтографией бумажной хроматограммы кислого вещества показано, что оно является известным антибиотиком 3-ацетоксиметил-феноксиацетамидо-Л-цефалоспорановой кислоты.П р и м е р 4, а-Метоксибензиловый эфир 3-хлорметил-фенокснацетамидо - Лз - цефалоспорановой кислоты.К раствору 150 мг окиси а-метоксибензилового эфира 3-оксиметил-фенокснацетамидоЛ-цефалоспорановой кислоты добавляют 12 капель сухого пиридина и 12 капель трех- хлористого фосфора, После перемешивания в течение 2 час при комнатной температуре реакционную смесь выпаривают досуха, разбав- н ляют этилацетатом, промывают холоднои 5/,-ной соляной кислотой, раствором бикар боната натрия, два раза раствором хлористого натрия, сушат над сернокислым магнием, фильтруют, выпаривают и получают 140 мг оранжевого масла.Это масло наносят на две промышленные гластинки для препаративной тонкослойной хроматографии (2 мм) и элюируют смесью бензол-этилацетат (1: 1), Получают 56 мг и-метоксибензиловый эфир 3-хлорметил-фен60 65 оксиацетамидо-Л-цефалоспорановой кислоты, структура которого подтверждена ядерно- магнитным резонансом. По способу из этого примера получены следующие соединения,1,2-Диметил-пропениловый эфир 3-хлорметил- (и-нитрофенилацетамидо) - Лз - цефалоспорановой кислоты из тоеххлористого фосфора и окиси 1,1-диметил-пропенилового эфира 3-окои метил- (п-нитрофенилацетамидо) -Л- цефалоспорановой кислоты,фталимидометиловый эфир 3-бромметилфенилмеркаптометил - Л - цефалоспорановойкислоты из трехбромистого фосфора и фталимидометилового эфира 3-оксиметил-фенилмеркаптометил-Лз-цефалоспорановой кислоты.Окись 1,1-диметил-пропиниловый эфир3-хлорметил(З-хлорфенилацетамидо) - Л-цефалоспорановой кислоты из пятихлористогофосфора и окиси 1,1-диметил-пропиниловогоэфира 3-оксиметил -7 -(3-хлорфенилацетамидо)-Л-цефалоспорановой кислоты.П р и м е р 5, Трет-Бутиловый эфир 7-феноксиацегамидо - 3 - йодметил - Л-цефалоспорановой кислоты.Раствор 0,38 г сырой окиси трет-бутиловогоэфира 7-феноксиамидо-бромметил-Л-цефалоспорановой кислоты из примера 1 растворяют в 10 мл ацетона и перемешивают при 25 Св течение 1 час с 0,5 г йодистого калия. Реакционную смесь центрифугируют, верхний слойвыпаривают в вакууме и получают 0,4 г сырого трет-бутилового эфира 7-феноксиацетамидо-йодметил-Л-цефалоспорановой кислоты.Ядерно-магнитный резонанс этого продуктаподобен, но не накладывается на ЯМР 3-бромметилпроизводного исходного вещества, чтоуказывает на полное превращение вЗ-йодмстильное производное,П р и м е р 6. К раствору окиси 2-метилбутинилового эфира 7-феноксиацетамидо-оксиметил-Л-цефалоспорановой кислоты в 40 млметиленхлорида, содержащих 0,4 мл М,И-диметиланилина при - 10 С по каплям за 45 миндобавляют 0,4 мл трехбромистого фосфора в30 мл метиленхлорида, По окончании добавления реакционную смесь перемешивают30 мин при - 10 С. Растворитель отгоняют ввакууме, остаток растворяют в смеси вода -этилацетат. Органический раствор отделяютот водной фазы, промывают последовательно10/ю-ным раствором МаС в воде, 3/ю-ной соляной кислотой, 5%-ным водным растворомбикарбоната натрия. Промытый органическийраствор сушат над сульфатом натрия и выпаривают досуха с получением 0,78 г 2-метилбутинилового эфира 7-феноксиацетамидобромметил-Лз-цефалоспорановой кислоты, Тонкослойная хроматография показала наличиеодного компонента, Ку которого отличается отйу исходного вещества.По указанному способу получены такжеследующие соединения. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Окись п-метоксибензилового эфира 3-бром- метил- (и-толилацетамидо) . Л- цефалоспорановой кислоты из пятибромистого фосфора и окиси п-метоксибензилового эфира 3-оксиметил- (и-толилацетамидо) - Л-цефалоспорановой кислоты.Окись 1,1-диметил-пентинилового эфира 3-хлорметил -7 - (3-метоксифенилацетамидо)- Л-цефалоспоранового эфира.Сукцинимидометиловый эфир 3-хлорметил- (4-цианфенилацетамидо) - Л-цефалоспорановой кислоты из фенилфосфондихлорида и окиси сукцинимидометилового эфира 3-оксиметил - 7 - (4- цианфенилацетамидо) Л-цефалоспорановой кислоты,Окись трет-бутилового эфира 3-бромметил- (4-аминометилфенилацетамидо) - Л-цефалоспорановой кислоты из бромокиси фосфора и окиси трет-бутилового эфира 3-оксиметил- (4-аминометилфенилацетамидо) - Лз - цефалоспоранового эфира 2,2,2-трихлорэтиловый эфир 3-хлорметил- (3,4-дихлорфеноксиацетамидо) -Лз-цефалоспорановой кислоты из трех- хлористого фосфора и окиси 2,2,2-трихлорметилового эфира 3-оксиметил-(3,4-дихлорфеноксиацетамидо) -Л-цефалоспорановой кислоты,По изобретению также установлено, что 3-галоидметил- ациламидо-цефем-карбоксилатсульфоксидные эфиры можно получать по реакции приблизительно эквивалентных количеств трехбромистого фосфора или треххлористого фосфора с эфирами окиси 3-оксиметил-ациламидо-цефалоспорановой кислоты при сравнительно низких температурах (ниже - 25 С). Таким образом, удается провести галоидирование, а также сохранить 3-галоидметил-Л-цефалоспорановый эфир в его более стабильной сульфоксидной форме для использования в качестве промежуточного продукта в последующих операциях получения нужного цефалоспоринового антибиотика,П р и м е р 7. Получение окиси трет-бутилового эфира 7- (феноксиацетамидо) -3-бромметил-Лз-цефалоспорановой кислоты,К перемешиваемому раствору 0,208 г (0,5 ммоль) окиси трет-бутилового эфира 7-феноксиацетамидо-оксиметил - Лз- цефалоспорановой кислоты в 40 мл метиленхлорида, содержащем 0,06 г (0,50 ммоль) И,И-диметиланилина при - 35 С по каплям добавляют раствор 10 мл метиленхлорида, содержащего 0,135 г (0,5 ммоля) трехбромистого фосфора, По окончании добавления реакционную смесь перемешивают при - 35 С в течение 1 час. Затем растворитель отгоняют в вакууме, остаток суспендируют в этилацетате, Этилацетатный раствор три раза промывают по 50 мл 3/ю-ным раствором соляной кислоты, один раз насыщенным раствором бикарбоната натрия, один раз водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают досуха с получением 0,160 г сырой окиси трет-бутилового эфира 3-бромметил-феноксиацетамидо - Лз- цефалоспорановой кислоты в виде готового продукта, ПолуПодписноеипистров СССР Изд,1059 Тирак 448 елам изобретений и открытий прп Совет Москва, Ж, Раушская паб., д. 415 Заказ 2483/10ЦНИИПИ Ком 1 а п ипография, пр, Сапунова, 2 ченную сырую смесь разделяют на двух (20 р,20 см на 0,2 см) силикагелевых пластинках для тонкослойной препаративной хроматографии. Соединение промежуточной полярности выделено в количестве 0,065 г в виде белой пены, По спектру ядерномагнитного резонанса доказано, что этот продукт представляет собой окись трет-бутилового эфира 3-бромметил-феноксиацетамидо - Лз-цефалоспорановой кислоты,1, Способ получения 3-галоидметил-Лз-цефалоспорановых эфиров или их 5-окисей общей формулы т - целое число от 0 до 4;п - целое число от 1 до 4;Х - кислород, сера, простая связь;1 с 1 - 2,2,2-трихлорэтил, трет-алкил с 5 С 4 - Св, трет-алкенил, с Сз - Ст, бенС 4 - С трет-алкенил с Сз - С треталкинил с Сз - С бензил, метоксибензил, нитробензил, фенацил, фталимидометил, сукцинимидометнл;10 К 2, Кз - водород, метил;Т - водород, фтор, хлор, бром, йод, алкилс С 1 - Сз, алкоксил с С, - Сз, М-замещенный а-аминоалкил с С, - Сз, бу.токсикарбонил-, нитро-, циано-, три фторметильная группа;Х - целое число от 1 до 2,отличаюцийся тем, что соответствующее производное 3-оксиметил - Лз- цефалоспоранового 20 эфира или его Б-окиси подвергают взаимодействию с галогенидом фосфора или галогенокисью фосфора в присутствии третичного амина, например пиридина, хинолина, М,К-диметиланилина, при температуре от - 75 до 25 - 50 С с последующим выделением продуктовизвестным способом,2. Способ по п. 1, отличаощийся тем, что роцесс ведут в среде растворителя или разавителя, например диметилсульфоксида.