Способ получения аналогов простагландина ф,

ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ Союз Советских Социалистических РеспубликЗависимый от патентаПК С 07 с 35/О аявлено 29,Ч 11,1969 ( 1353824/23-4) Приоритет 29 Ч 11.1968,748169, США Опубликовано 21,Ч 1,1971. БюллетеньДата опубликования описания 1.Х 11,1971 УДК 547.42(088.8) Авторы изобретения Иностранцыаррис Линкольн и Вильям Пол Ш(Соединенные Штаты Америки)Иностранная фирмаДзе Апджон Ко(Соединенные Штаты Америки) о 1еидер фрэнк аявител ОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АНАЛОГОВ ПРОСТАГЛАНДИНА ф ся к способу попростагландин Данное изобретение относлучения новых аналоговФ, (ПГФт. и ПГФтз). ПГФт. имеет строение фигурации, т. е. нового кольца. ПГФт, и ПГ простановой кисл 5 щее строение и над плоскостью циклопентаявляются производными ты, которая имее следуюмерацию атомов: НО СО СООНХимическое название про 7- (2 р-октил) -циклопенткислота.Соединения с формулой цепью, оканчивающейся ка ной с циклопентановым ко фигур ацией, называются 8 кислотами и имеют следую тановои кислоты а- ил - гептанова Гф тз имеет стр 111, но боксило льцом иизо-про щую фо 1, а также в формурерывистая линиятана указывает зигурации, т. е. птанового кольца,связи с циклопеют заместителей в лах, присвязи с 25 аместитеод плосТолстые нта новымбета-кон Химическое название изо-простановой кисоты; 7 (2 р-октил) -циклопентр-ил 1-гептано Номитет по делам зобретений и открытий при Совете Министров СССРВ формулах 1, водимых далее, кольцом циклопе лей в альфа-конф костью циклопен сплошные линии кольцом указыва с боковой м, связан- бета-контановыми рмулувая кислота. Простагландин Ф, и его аналоги имеют следующую формулу пНгп СООТГй С-С ОН 1 СНд йг в которой К 1 - водород, алкил с 1 - 8 атомами углерода, циклоалкил с 3 - 10 атомами угле рода, аралкил с 7 - 12 атомами углерода, фенил; фенил, замещенный 1 - 3 атомами хлора или алкилом с 1 - 4 атомами углерода или этилом, замещенным в 8-положении 3 атомами хлора, 2 или 3 атомами брома, 1,2 илн 3 20 атомами йода;Кг - водород или алкил с 1 - 8 атомами углерода, замещенный 0 - 3 атомами фтора;Кг, К 4 - водород или алкил с 1 - 4 атомами углерода; 25СНа, - алкилен с 1 - 8 атомами улерода, замещенный 0 - 2 атомами фтора;указывает связь гидроксила н С,1 Нг - СООК, с кольцом в альфа- или бета-конфигурации. ЗОВ формулу Ъ включаются соединения, в которых конфигурация гидроксила и - С,На, - СООК 4 соотвегственно, а,с,; с 4,р; р,а и ф.В формулу 7 включаются также отдельные изомеры, у которых конфигурация гидроксила З 5 боковой цепи представляет К- или Ь-конфигурацию и также обе рацемические формы (й) и отдельные оптические активные анатномеры (д и 1).Формула Ъ представляет ПГФ,:, (или 40 ПГФ 1 ), когда КК, и К 4 являются водородами, Кг пентилом, СНг гексаметиленом, связь гидр оксила, связь - СНгп - С О О К, с кольцом в альфа-конфигурации (или соответственно в бета-конфигурации) и конфигура ция гидроксила боковой цепи Я,Все соединения, охватываемые формулой Ъ имеют боковую цепь - СН=СК 4 СКгК,ОН, связанную с кольцом в бета-конфигурации с транс- связью С=С, как показано в этих формулах, 50В отношении формулы 7 примерами алкила с 1 - 4 атомами углерода являются метил, этил, пропил, бутил и их изомерные формы.Примерами алкила с 1 - 8 атомами углерода являются приведенные выше значения и 55 пентил, гексил, гептил, октил и их изомерные формы. Примерами циклоалкила с 3 - 10 атомами углерода, включающего алкилзамещенный циклоалкил, являются циклопропил, 2-метилциклопропил, 2,2-диметилциклопропнл, 2,3- 60 диэтилциклопропил, 2-бутилциклопропил, циклобутил, 2-метилциклобутил,З-пропилциклобутил, 2,3,4-триэтилциклобутил, циклопентил, 2,2- диметилциклопентил, З-пентилциклопентил, З-трет-бутилциклопентил, циклогексил, 4-трет"111 гп - СООЯ,ОН Н В 2 Ч вышеуказанные зна де Кь Кг, Кз, К 4 имеютения. бутилциклогексил, З-изопропилциклогексил, 2,2-диметилциклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононил, и циклодецил,Примерами аралкила с 7 - 12 атомами углерода являются бензил, фенетил 1-фенилэтил, 2-фенилпропил, 4-фенилбутил, З-фенилбутил, 2- (1-нафтилэтил) и 1- (2-нафтилметил). Примерами фенила, замещенного 1 - 3 хлорами или алкилом с 1 - 4 атомами углерода, являются а-хлорфенил, л-хлорфенил, о-хлорфенил, 2,4-дихлорфенил, 2,4,6-трихлорфенил, и-толил, л-толил, о-толил, п-этилфенил, и-трет-бутилфенил, 2,5-диметилфенил, 4-хлор-метилфенил и 2,4-дихлор-З-метилфенил.Примерами алкилена с 1 - 8 атомами угле. рода являются метилеп, этилен, триметилен, тетраметилен, пента метилен, гексаметилен, гептаметилен, октаметилен и их изомерные формы с боковой цепью.Примерами алкиленас 1 - 8 атомами углеро да, замещенного 1 - 3 атомами фтора, являются 2-фторэтил, 2-фторбутил, З-фторбутил, 4-фторбутил, 5-фторпентил, 4-фтор-метилпентил, З-фторизогептил,8-фтороктил, 3,4-дифторбутил, 4,4-дифторпентнл, 5,5-дифторпентил и 5,5,5-трифторпентил.Примеры алкилена с 1 - 8 атомами углеро. да, замещепного 1 или 2 атомамп фтора, имеют формулы - С 1.1 гСНГ - , - СНгСРг - , - СНгСНгСНЕСНг - , - СНгСНгСНгСГг - ,СНО- СНгСНСНгСНЕ - , - СНгСНгСНгСНЕСНЕ -- СНгСНгСНгСНгСНгСН 1 -- СН,СНгСНгСНгСНгСЕг -- СН,СН,СНгСЕгСНгСНгСНг - и СНгСНгСНгСНгСНгСНгСНгСРг -ПГФ 1 а. ПГФ 1 их сложные эфиры и фармакологи- чески приемлемые соли являются чрезвычайно мощными для вызывания различных биологи. ческих реакций, Поэтому эти соединения являются полезными для фармакологических целей.Полученные аналоги простагландина Ф 1 обладают более интересными свойствами по сравнению с уже известным естественным простагландином,Соединения формулы Ч, включая ПГФ 1 и ПГФ 1 получаются путем восстановления карбонила соответствующих гидроксисоединений, охватывасмых формулой И, включач ПГЕ, (формула Ъ 11). Для случая превращения ПГЕ, в смесь ПГФ 1, и ПГФ, этот процесс восстановления известен.ООН Н ОН Элюированный вес,мг 40 Фракции Растворитель 40% этилацетата+600/е циклогексана66% этилацетата+34% циклогексана100% этилацетатаТо же 6 - 10 2 1 0 442 38 (крист.)127 4 2 1 0 11 12 13 14 15 16 7 Э5% метанола+95/е этилацетатаТо же 17 18 19 20 21 22 Фракции 15, 18, 19 и 20 объединяют и снова хроматографируют. Соответственно фракциям первой и второй хроматограмм таким образом всего получают 61 мг частично кристалличес кого материала (более полярный из двух продуктов), 13 мг смеси, которая состоит из более полярного продукта, и 15 мг менее полярного продукта 8-изо-ПГФ 1. Более полярную фракцию 8-изо-ПГФ 1. кристаллизуют из сме Другие соединения, охватываемые формулой Ч 1, восстанавливаются боргидридом натрия по такому же методу с получением соответствующих альфа- и бета-соединений формулы Ч.П р и м е р 1. 8-изо-ПГФ 1 и 8-изо-ПГФ 3.Раствор 100 мг метилового эфира 8-изоПГЕ, в 5 мл изопропанола охлаждают в ледяной бане и перемешивают, затем одной порцией добавляют 50 мг боргидрида натрия в1 мл воды,После добавления боргидрида перемешивание продолжают 2,5 час, пока плавится лед 20бани, и в это время хроматографический анализ части реакционной смеси (на силикагеле,проявленном три раза этилацетатом) показывает, что исходный материал в основном ужеисчез. Затем добавляют ацетон и перемешивают 15 мин, нейтрализуют разбавленной уксусной кислотой и концентрируют под уменьшенным давлением до удаления почти всегоизопропанола. Остаточную смесь экстрагируют этилацетатом, экстракт сушат над сульфатом натрия и выпаривают под уменьшеннымдавлением и получают почти бесцветный остаток. Остаток растворяют в 40%-ном этилацетате (в циклогексане) и роматографируют на10 г силикагеля, элюируя 10-мл порциями 35растворителей следующим образом. си эфира и смеси гексанов и получают 8 мг 8-изо-ПГФ 1, в виде воскоподобных кристаллов с т. пл. 60 - 61 С.П р и м е р 2, 19,19-Диметилпростагландин Ф 1, и 19;19-диметилпростагландин Ф 1,.Раствор 500 мг метилового эфира 19,19-диметилпростагландина Е, в 25 мл изопропанола смешивают в атмосфере азота при 0 С и к нему добавляют холодный раствор 250 мг борогидрида натрия в 5 мл воды. Смесь перемешивают в течение 2,5 час при 0 С, добавляют 1 мл ацетона и перемешивание продолжают еще в течение 10 мин при 0 С, После подкисления уксусной кислотой до рН 5 - 6 смесь концентрируют при пониженном давлении с целью удаления ацетона и изопропанола, а затем выливают ее в насыщенный водный раствор хлористого натрия и экстрагируют три раза этилацетатом. Полученные экстракты объединяют, промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия, высушивают над сульфатом натрия и упаривают до получения о 07 мг смеси метилового эфира 19,19-диметилпростагландина Ф , и метилового эфира 19,19-диметилпростагландина Ф , в виде твердого вещества белого цвета, Эту смесь растворяют в 15 мл метанола, охлаждают примерно до 5 С и перемешивают в атмосфере азота, добавляя 2 мл 50%-ного водного раствора гидроокиси калия. Затем смесь перемешивают в атмосфере азота в течение 4 час при 25"С, разбавляют 100 мл воды и экстрагируют один раз этилацетатом. Водную фазу подкисляют разбавленной соляной кислотой и экстрагируют четыре раза этилацетатом. Полученные экстракты объединяют, промывают три раза водой и один раз насыщенным водным раствором хлористого натрия, высушивают над сульфатом натрия и упаривают до получения 506 мг кристаллического продукта белого цвета. Этот продукт хроматографируют с помощью 150 г силикагеля. 1 с,олонку элюируют 500 мл 50%-ного и 500 мл 75%-ного этилацетата в циклогексане, затем 4000 мл этилацетата и 500 мл 10%-ного и 500 мл 25%-ного метанола в этилацетате. Этилацетатоциклогексановые элюаты отбрасывают, затем отбирают 50-мл фракции, начиная с этилацетатного элюата. Фракции 16 - 35 упаривают и объединяют, получают 135 мг 19,19-диметилпростагландина Ф 1 который перекристаллизовывают из смеси этилацетата и Скеллизольва В и получают 19,19-диметилпростагландин Ф 1: с т. пл. 107 - 109 С.Фракции 46 - 84 упаривают, объединяют и получают 211 мг 19,19-диметил-ПГФ 1, который перекристаллизовывают из смеси этилацетата и смеси гексанов и получают 19,19-диметилпростагландин Ф 1:.; т. пл, 145 146 С.Пример 3. Метиловый эфир 2,2-диметилпростагландина Ф 1, и метиловый эфир 2,2- диметилпростагландина Ф 1 .Раствор 100 мг метилового эфира 2,2-диметилпростагландина Е, в 5 мл изопропанола охлаждают до 0 С на ледяной бане и добавЗаказ 3683/5 Изд.882 Тираж 473 ПодписноеЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССРМосква, Ж, Раушская наб., д. 4 Д пр. Сапунова, 2 Типография,7ляют раствор 50 г борогидрида натрия в 1 мл воды. Смесь перемешивают в течение 2,5 час на бане с тающим льдом, а затем обрабатывают ацетоном при перемешивании в течение 10 мин, После нейтрализации разбавленной уксусной кислотой смесь концентрируют при пониженном давлении до удаления большей части изопропанола и ацетона, Остаток разбавляют 10 мл воды и экстрагируют 15 мл этилацетата, Полученный экстракт высушивают над сульфатом натрия и упаривают при пониженном давлении до получения 100 мг остатка.Эту процедуру повторяют с 600 мг метилового эфира 2,2-диметилпростагландина Е, в качестве исходного продукта и получают 600 мг сырого продукта. Анализом установлено (силикагель, проявленный этилацетатом, и пятна проявлены реактивом ванилинфосфорная кислота), что оба продукта идентичны. Эти продукты объединяют (700 мг) и хроматографируют с помощью 70 г силикагеля, увлажненного смесью этилацетата и циклогексана (2: 1). Колонку элюируют 500 мл этилацетата, 500 мл 1% -ного, 500 мл 3% -ного и 500 мл 10%-ного метанола в этилацетате, отбирая 25 мл фракции, Фракции 32 - 34 С упаривают и объединяют; получают 1 О мг метилового эфира 2,2-диметилпростагландина Ф 1 т. пл. 54 - 60 С.Фракции 51 - 65 С упаривают и объединяют; получают 290 мг метилового эфира 2,2-диметилпростагландина Ф 1, т, пл, 69 - 74 С.П р и м е р 4. 2,2-Диметилпростагландин Ф ц.Раствор 200 мг метилового эфира 2,2-диметилпростагландина Ф р в 5 мл метанола смешивают с 2,8 мл 45%-ного водного раствора гидроокиси калия и смесь выдерживают при температуре 25 С в атмосфере азота в течение примерно 20 час, Анализом установлено, что реакция проведена до конца. Эту смесь разбавляют 30 мл воды и экстрагируют 15 мл этилацетата. Водный раствор подкисляют разбавленной холодной соляной кислотой и экстрагируют двумя порциями по 25 мл этилацетата. Полученные экстракты объединяюг, промывают три раза водой, высушивают над сульфатом натрия и упаривают; получают 182 мг кристаллического остатка, который перекристаллизовывают из смеси эфира и пентана и получают 142 мг 2,2-диметилпростагландина Фц; т., пл, 102 - 106 С,8 П р и м е р 5. 2,2-Диметилпростагландин ФВ соответствии с методикой процесса по примеру 4, но при применении метилового эфира 2,2-диметилпростагландина Ф ь вместо 5 метилового эфира 2,2-диметилпростагландина Ф получают 2,2-диметилпростагландин Ф 1.,т. пл. 108 - 112 С.10 Предмет изобретения Способ получения аналогов простагландина Ф, общей формулыгде К 1 - водород, алкил с 1 - 8 атомами углерода, циклоалкил с 3 - 10 атомами углерода,аралкил с 7 - 12 атомами углерода, феыил;фенил, замещенный 1 - 3 атомами хлора илиалкилом с 1 - 4 атомами углерода или этилом,замешенным в бета-положении 3 атомамц хлора, 2 или 3 атомами брома или 1,2 или 3 атомами йода;Кз - водород или алкил с 1 - 8 атомами углерода, незамещенный или замещенный 3 атомами фтора;Кз, К 4 - водород или алкил с 1 - 4 атомамнуглерода;СНа - алкилен с 1 - 8 атомами углерода,незамещенный или замещенный 1 - 2 атомамифтора;указывает место присоединения гидро.ксила к кольцу в альфа- или бета-конфигура 40 ции, отличающийся тем, что соединения общей формулыСнЫ 2 и - С 00 о,1,45 . К.НО С С ОНКз 12 50 где Кь К 2, Кз, Й 4 и СаНзв имеют вышеука. занные значения, восстанавливают борогидри. дом натрия