Триамид глицирризиновой кислоты с 6-аминохинолином, проявляющий антидепрессантную активность

)5 С 07.) 63/ ТЕНТНОЕ СУДАРСТВЕННОЕ ДОМСТВО СССР ОСПАТЕНТ СССР) ПИС К АвввЪ СКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ(71) Институт химии Башкирского научногоцентра Уральского отделения АН СССР(56) Насыров Х.М. Лазарева Д.Н. Изучениепротивовоспалительной активности производных глицирризиновой кислоты, - Фармак. и токсикол, 1980, т, 43, М 4, с. 399-404.Насыров Х.М Балтина Л,А Кондратенко Р.М., Толстиков Г.А. Исследование противовоспалительной активности рядаурендопроиэводных пентаацетилглицирризиновой кислоты. - Химико-фарм, жур. 1985,М 8, с. 971-974.Насыров Х,МЛазарева Д.Н, Влияниесовременных противовоспалительныхсредств на репаративную стадию воспаления, - Фармак. и токсик, 1984, М 1, с. 84-88.Юханова А;Ш, Синтез новых физиологических активных производных глицирризиновой кислоты, - Диссерт. канд. наук, Уфа,1974, с, 120.Кондратенко Р.М. Аэотсодержащиепроизводные глицирризиновой кислотыновая группа высокоэффективных биологически активных веществ, - Диссерт, канд,наук; Уфа, 1985, с. 207.Йа 9 ао К, - 6 усугг)вс ас о-раптепосоерех, С.А, 1970, у.72, 125079 а,Ка(е 9 аиа А.КУозйо(а Т, СусуггЫгсас( заИз, С.А. 1970, у. 72, 32181 п,Машковский М.Д. Лекарственные средства, М.: Медицина, ч. 1, 1984, с, 96.Балтина Л,АКондратенко Р.М., Шаях,метова Р.М, Толстиков Г.А, Синтез новыхбиологически активных производных глицирризиновой кислоты. /В сб, Синтез и доклиническое изучение новых биологическиактивных веществ. Уфа, 1988, с, 4, уФ,с.вЕТЕНИЯ ".,: " ю.:,ц /д(54) ТРИАМИД ГЛИЦИРРИЗИНОВОЙ КИСЛОТЪ С 6-АМИНОХИНОЛИНОМ, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ АНТИДЕПРЕССАНТНУЮ АКТИВНОСТЬ(57) Использование: в качестве антидепрессантного средства, Сущность изобретения: продукт триамид глицирризиновой кислоты с 6-аминохинолином; (3-О-(2-0-(й-О-глюкопираноэилураноил-аминохинолин-й- Р.О-глюкопиранозилураноил-аминохино лин(33,20 ф )1 1,30-диоксо-ЗО-(М-аминохинолин)-ЗО-нор-Цолеан-ен, БФ С 69 НаойаО 1 э, т.пл. 190-19 ЗОС, выход 91,8%, Реагент 1: )-глицирризиновая кислота. Реагент 2: 6-аминохинолин. Условия реакции; в среде сухого диметилформамида в присутствии сухого пиридина й й,й -дициклогексилкарбодиимида при комнатной температуре. 3 табл.Изобретение относится к новому биологически активному соединению, конкретно, к триамиду глицирризиновой кислоты с 6- аминохинолином (3-0-2-0-(ч- -О-глюкопиранозилураноил-аминохинолин)-й-5 -О-глюкопиранозилураноил-аминохино лин-(3 ф .20 Д,30-диоксо-(й-б-аминохи ноли н)-30-норолеан-ен формулы 10 СОй ЙН где Я ) 15НО 2 Ме Мепроявляющему антидепрессантную активность.Указанное соединение, его свойства испособ получения в литературе не описаны, 30Известны противовоспалительные ипротивоязвенные свойства глицирризиновой кислоты и ее производных, о влияниигликозида и его производных на центральную нервную. систему в литературе не сообщалось,Известным, широко применяемым вмедицине, антидепрессивным средствомявляется амитриптилин 5-(3-диметиламинопропилиден)-10,11-дигидродибензоцик 40логептан), применяемый, главныМ образом,при эндогенных депрессиях. Однако, у препарата имеются ряд недостатков: наличиевыраженного холинолитического эффекта,могут возникнуть головокружения, парестезии, аллергические реакции, нарушениясердечного ритма и т.д. Амитриптилин противопоказан при глаукоме, гипертрофиипредстательной железы, атонии мочевогопузыря, Поэтому поиск новых антидепрессантов, не вызывающих побочных эффектовв организме, является актуальной задачей.В этом плане особый интерес представляюти роизводн ые глицирризиновой кислоты, я вляющиеся малотоксичными веществами 55без побочных эффектов,Целью изобретения является поиск нового малотоксичного соединения средипроизводных глицирриэиновой кислоты,обладающих антидепрессивной активностью, Поставленная цель достигается триа- .мидом глицирризино вой кислоты с6-аминохинолином формулы , обладающим антидепрессивной активностью,Острая токсичность изучаемого соединения определялась на белых беспородныхмышах массой 20-25 г. Параметры токсичности вычислялись по методу Кербера привнутрижелудочном способе введения.ЕДм=4687,5 +.189 мг/кг.Об антидепрессивной активности ами-дасудили по изменению ориентировочных реакций (горизонтальный ивертикальный тест), потенцированию действия снотворных препаратов (гексенала -70мг/кг; хлоралгидрата - 300 мг/кг), усилениюи продлеванию фенаминовой и апоморфи-.новой стереотипии (10 мг/кг и 20 мг/кг).Соединениеисследовалось на белыхбеспородных мышах в 2-х дозах - 2,5 и 5мг/кг, что составило 1/938 и 1/1875 от ЛДбо,В качестве референс-веществ использовали классический антидепрессант -амитриптилин в дозе 5 мг/кг(фармакологический аналог) и глицирризиновую кислоту(5 мг/кг) (структурный аналог), Результатыопытов представлены в табл, 1, 2 и 3.Установлено, что в малых дозах (2,5мг/кг) амидподавляет ориентировочныереакции, а в больших (5 мг/кг) практическине изменяет их, как по отношению к контролю, так и в сравнении с амитриптилином(табл,1).Глицирризиновая кислота в дозе 5мг/кг подавляет ориентировочные реакции.Соединениепотенциирует действиегексенала и хлорангидрида сильнее, чемамитриптилин и глицирризиновая кислота,т,е. обладает седативным эффектом, превосходящим таковой у амитриптилина (см.табл,2),Амидувеличивает продолжительностьфенаминовой стереотипии сильнее, чемамитриптилин и известныи психостимулятор - . сиднокарб (см. табл.3) и блокируетапоморфиновую стереотипию в отличие отсиднокарба и исходного гликозида. Потенцирование фенаминовой стереотипии говорит о стимулирующем действии амиданасеротониновые рецепторы, а купированиеапоморфиновой стереотипии о блокаде дофаминовых рецепторов.Таким образом, исследованное соединение обладает антидепрессивной активно.стью, превосходящей таковую у препаратасравнения - амитриптилина при введениив равных дозах (5 мг/кг), Антидепрессантная активность амидасочетается с седативным действием и психостимулирующимэффектом, также превосходящим аналогичные свойства амитриптилина.Все вышеизложенное позволяет отнести данное соединение к группе антидепрессантов с седативно-стимулирующим 5компонентом и к 3-му классу умеренноопасных соединений,П р и м е р 1. Получение триамида 1,К раствору 1,64 г (2 ммоль) глицирризиновой кислоты 1 в 30 мл сухого диметилформамида прибавили при перемешиаании1,16 г(8 ммоль) 6-аминохинолина, 5 мл сухого пиридина и 1,3 г (6,3 ммоль) К,М -дицйклогексилкарбодиимида и перемешивалисмесь 24 часа при комнатной температуре. 15Отфильтровали осадок дициклогексилмочевины, фильтрат вылили в 300 мл холоднойводы и подкислили лимонной кислотой дорН 3-4, Осадок кремового цвета отфильтро- .вали, промыли его водой, сушили на воздухе, затем при 100-110 С, Получили 2,2 г(91,7) продукта (1), который переосадилииз водного диоксана. Выход гомогенного поТСХ амидапосле сушки в вакууме при60 С составил 1,9 г (79,2 ) (порошок кремоваго цвета). Т.пл. 190-193 С (разл.) (а)Ь =(С 11=0), 1630 (С=С пиоидина), 1590 (РЬ),1540 (амид), УФ, Лмакс (9 Е ); 248нм (4,13); 325 нм (2,86),Найдено, : С 65,88; Н 6,54; И 6,86. 35С 69 Н 80 Й 601 З. М.в. 1201,36.Вычислено, : С 68,98; Н 6,71; ч 6,99,П р и м е р 2. Влияние амиданаориентировочные реакции.Психотропная активность соединенияизучалась на белых беспородных мышахмассой 18-20 г,О влиянии соединения на ЦНС судилипо изменению ориентировочных реакций(по количеству вертикальных стоек - вертикальный тест и количеству заглядываний внорку - горизонтальный тест).Исследования проводились в дозах 2,5и 5 мг/кг при внутрижелудочном способевведения. Препаратами сравнения служили 50амитриптилин (фармакологический аналог)в дозе 5 мг/кг и глицирризиновая кислота(5 мг/кг (структурный аналог). Данные опытов представлены в таблице 1,По данным табл.1 видно, что в малых 55дозах изучаемое соединениеподавляеториентировочные реакции, а в больших -практически не изменяет как по отношениюк контролю, так и амитриптилину.Формула изобретения Триамид глицирризиновой кислоты с 6 аминохинолином формулы; сод о но он ОСОК гув ОкнИ П р и м е р 3, Влияние амиданапродолжительность гексеналового и хлоралгидратного сна (седативный эффект),О влиянии соединенияна снотворныйэффект гексенала и хлорангидрата (300мг/кг) судили по продолжительности снов,вызванных вышеуказанными препаратами.Соединениеизучалось в дозе 5 мг/кг,вводилось внутрижелудочно,Эталоном сравнения служили амитриптилин, взятый в дозе 5 мг/кг, и глицирризиновая кислота в аналогичной дозе,Результаты исследований представлены в табл.2.В ходе исследования выяснено, что изучаемое соединениеобладает седативнымэффектом, преобладающим такового у амитриптилина и глицирризиновой кислоты.П р и м е р4, Влияние амиданапродолжительностьфенаминовой и апоморфиновой стереотипии,О действии амидана 02 и 1.-дофаминовые рецепторы судили по усилению и продолжительности фенаминовой (10 мг/кг) иапоморфиновой (20 мг/кг) стереотипии(внутрибрюшинно).Исследуемое соединениевводилось вдозе 5 мг/кг внутрижелудочно.Препаратами сравнения служили амитриптилин (5 мг/кг), сиднокарб (15 мг/кг) иглицирризиновая кислота.Данные эксперимента представлены в .табл.З.Изученное соединенИепотенцируетдействие фенамина сильнее, чем амитриптилин и сиднокарб, блокирует апоморфиновуа стереотипию. Потенцированиефенаминовой стереотипии говорит о серотонинсенсибилизирующем действии, чтоподтверждает выраженность антидепрессивного эффекта амида , а угнетение апоморфиновой стереотипии свидетельствуето блокаде дофаминовых рецепторов - нейролептический компонент действия амида1781225 е сов проявляющий антидепрессантную ак- тивность Ме Ме Таблица 1 Влияние амидана ориентировочные реакции Таблица Влияние на продолжительность сна, вызванного гексеналом и хлорангидратоаблиц Влияние амида 1 на продолж тельность фенаминовой и апоморфиновой стереотип