Способ получения 1, 6-дихлор-1, 6-дидезокси -d фруктофуранозил-4-хлор-4-дезокси -d-галактопиранозида

ООЗ СОВЕТСКИХОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ 1476 А ЕСПУБЛИ 51)5 С 07. Н 1 04 ф 11 Цр,4 ур +. 1 Е ИЗС)Б ПИС К ПАТЕ Н 4 ИХЛОР- УРАНО- АЛАКТО(21) 4028397 (22) 20,10.86 (46) 23,10,92 (31) 8525953 (32) 21.10.85 (33) 6 В (71) Макнейл (72) Уильям (6 В) и Петер (56) Патент С М 4362869 Бюл. М 39 риэация ия в 6-е раство- н-бутиэб, Инк. (ОЯ)Тулли (1 Е), НикоА,Уолш (1 Е)ШАкл. С 07 Н 1/00 с М.Вернон 983,аа чР 1 а аФ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМПРИ ГКНТ СССР Изобретение относится к способу получения 1,6-дихлор,6-дидезокси-р -О-фруктофуранозил-хлор-дезокси- а -О-галактопираноэида (сукралозы), которое я вляется очень силным сладким препаратом,Известен способ производства сукралозы проводимый последовательно по стадиям: (1) тритилирования сахарозы с тем, чтобы блокировать три первичные спиртовые группы (2) ацетилирования пяти вторичных спиртовых групп как ацетатов, (3) дитритилирования трех первичных спиртовых групп с целью их деблокирования, (4) изомеризации ацетила из 4-положения в 6- положение, (5) хлорирования спиртовых/ групп, находящихся в положениях 4-, 1 -, и 6 -, и (6) и деблокирования оставшихся пяти спиртовых групп путем деацетилирования с получением сукралозы.К недостаткам метода относятся использование на стадии иэомеризации ацетила из 4-положения в 6-положение слабой кислоты при повышенной (80 - 150 С) температуре.Цель изобретения - упрощение процесса, которое достигается проведением извмеризации в безводном инертном рас(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1,6-Д 1,6-ДИДЕЗОКСИ- Р -О-ФРУКТОФ ЗИЛ-ХЛОР-ДЕЗОКСИ- а-О-Г ПИРАНОЗИДА(57) Сущность изобретения; изоме ацетильной группы из 4-го положе положение в безводном инертном рителе в присутствии третбутил- ил ламина при 40 - 60 С. творителе в присутствии трет.-бутил- или нбутиламина в качестве слабого основания при температуре 40-60 С.Следующие примеры иллюстрируют данное изобретение.П р и м е р 1, Тритилирование и ацетилирование.Сахарозу в количестве 50 г (0,14 моль) перемешивают с й-метилморфолином (60 г, 0,59 моль) в 100 мл диметилформамида при температуре 50 С. Далее добавляют тритилхлорид в количестве 141,8.г с чистотой 97(0,49 моль) тремя порциями в течение 2,5 часа и процесс нагревания продолжают в течение 3,5 часа, Далее добавляют кислый карбонат натрия в количестве 42,7 г 0,5 моль и наг евание и и темпе ат е( ) р500 С продолжают в течение одного часа. Все растворители удаляют под вакуумом и осадок растворяют в уксусном ангидриде в количестве 96,6 мл (1,02 моль), добавляют ацетат калия в количестве.15,6 г (0,15 молей) и смесь нагревают при температуре 115 С в течение 3 ч. После охлаждения добавляют 400 мл метанола и после окончания кристаллизации получают твердое вещество, в количестве 183,2 г, которое содержит 124,6 г6,1;6 -три-О-тритилсахарозы пента-ацетата (ТРЯРА), выход 68,6 %, чистота 68 %,Пример 2.Тритилирование и ацетилирование.Сахарозу в количестве 40 г(0,11 моль) перемешивают с й-метил-морфолином в количестве 50 г (0,49 моль) в,120 мл диметилформамида при температуре 50 С. Далее добавляют 95 г с 97 % чистотой (О,ЗЗ моль) тритилхлорида, растворенного в горячем (60 С) толуоле (60 мл) тремя порциями в течение 3 ч, Процесс нагревания продолкают еше в течение 3 ч, после чего добавляют 140 мл толуола, Эту смесь далее экстрагируют с помощью порций рассола объемом 50 мл, имеющих температуру 60 С с тем, чтобы воспрепятствовать образованию эмульсий. После полного удаления Й-метилморфолина гидрохлорида и диметилформамида смесь, состоящую из толуола и тритритил - сахарозы, сушат путем азеотропной,отгонки воды. Далее производят ацетилирование с помощью ангидрида уксусной кислоты в количестве 75 мл (О;8 моль) и 5 мл пиридина. Этот процесс проводят при температуре 90 С в течение 3-х часов. Затем смесь охлаждают и кристаллизуют с помощью 420 мл метанола, в результате чего получают ТРЯРА - твердое вещество в количестве 112,7 г с чистотой 91,4 %. Выход 68,9 %,П р и м е р 3, Тритилирование и ацетилирование,К перемешиваемой смеси, имеющей температуру 40 ОС и состоящей из сахарозы (50 г, 0,146 моль), диметилформамида (100 мл) и безводного активировайного поли-винилпиридина (64 г, 0,53 мольных эквивалента) добавляют тремя порциями тритилхлорид (три раза по 44. 7 г) с часовыми интервалами. Смесь, температуру которой поддерживают равной 40 С в течение последующих 12 ч, фильтруют с целью отделения от нее полимера, промывают осадок на фильтре последовательно горячим метиленхлоридом и ацетоном. Смешанные филь- трат и промь 1 вки выпаривают под вакуумом до получения безводного остатка, Далее, полученный таким образом вязкий остаток, о количестве 206,7 г смешивают с ангидридом уксусной кислоты (116,5 г, 1,1 моль) и с 4-диметиламинопиридином (3 г) и, образовавшийся в результате раствор, перемешивают при температуре 80 фС в течение 2 ч.К охлажденной смеси далее добавляют 200 мл метанола фильтруют и получают 6,1,6 -три-О-тритилсахарозу-пента-ацетат (ТРЯРА) в количестве 117,8 г, выход 53,8 %,чистота 85 %.П р и м е р 4. Детритилирование, 5 10 15 20 25 ЗО В соотоетствиисэтим примером ТРЯРА, в количестве,200 г, с чистотой 90+3 %, растворяют в толуоле (800 мл) и полученный раствор охлаждают до 0 С. Газообразный хлористый водород в количестве 17,1 г пропускают через охлаженный перемешиваемый раствор в течение 4,5 ч, после чего шламм осажденного 2,3,4,3,4-пента-О-ацетилсахарозы (4-РАЯ) перемешивают в течение 15 минут, Через эту систему пропускают азот в условиях вакуума в течение одного часа с тем, чтобы удалить остаточное количество хлористого водорода. Полученную таким образом смесь отфильтровывают, промывают толуолом (65 мл), подвергают грануляции и эти гранулы повторно превращают в.шламм в толуоле, содержащем 1 % триэтиламина (120 мл) в течение 10 минут. Полученную смесь снова фильтруют, промйвают, толуолом (65 мл) и сушат, выход 87г (80 % скорректировано для опытоа) 2,3,4;3 -4-пента-О-ацетилсахарозы (4-РАЯ), чистота 85 %, не содержит толуол. Полученный таким образом маточный раствор концентрируют до сухого продукта, получают сырой тритил хлорид (135 г, 95 % скорректировано для опытов),П р и м е р 5. Детритилирование, 6,1,6 -Три-О-тритилсахарозу пента-ацетат (ТРЯРА), 90".3% чистоты о количестве50 г, растворяют в 150 мл СН 2 С 2. Далее добавляют 15 мл метанола, содержащий НС (05 И) 0,2 эквивалента, и полученныйтаким образом раствор перемешивают прикомнатной температуре в течение 4,5 ч. Далее Н С нейтрализуют с помощью третичного бутиламина, в количестве 1 мл, СН 2 С 2 и метанол выпаривают при комнатной температуре в вакууме с образованием при этомтвердого материала. Твердый материал далее суспендируют в 120 мл метанола в течение 30 мин, затем добавляют 6 мл воды и перемешивание продолжают еще в течение 10 мин. Тритиметиловый простой эфир фильтруют, промывают раствором воды (2 мл) о метаноле (48 мл). Получают 28,4 г вещества. Фильтрат упаривают до масла при пониженном давлении и затем добавляют этилацетат в количестве 100 мл с цельюазеотропного отделения остаточной воды Полученное масло сушат в вакууме при температуре 40 С в течение 12 ч. Получают в результате продукт в количестве 26,4 г. Выход составляет 58;2 %, чистота 43 %.55 П р и м е р 6, Детритилирование6,1,6 -Три-О-тритилсахарозу пента-ацетат, ТРЯРА с чистотой 90+3 %, в количестве 25 г растворяют в метиленхлориде (75 мл).Затем .добавляют трихлорид алюминия, в количестве 110.5 г, Этот раствор становилсятеплым. его перемешиваьот в течение одного часа, а затем добавляьот воду(90 мл). Слои разделяют, при этом трихлорид алюминия находился в водном слое. Затем добавляют воду (100 мл) и метиленхлорид выпаривают при пониженном давлении и при температуре окружающей среды. Выпавший осадок фильтруют, а воду .экстрагируют с помощью СН 2 С 12, Далее СН 2 О 2 выпаривают и в результате получают 6 г 2,3,4,3,4 -пента-О-ацетилсахарозы, выход 60;, чистота 95 фП р и м е р 7, Изомеризация ацетила.2,3,4,3,4-Пента-О-ацетил сахарозу (4- РАЯ) в количестве 200 г, 70 % чистоты перемешивают с 322 мл этилацетатом, 28 мл гептана и 21 мл третбутиламина. Этот процесс проводят в течение 5 часов при температуре 50 С. 6-РАЯ, как наблюдалось, кристаллизуется в ходе реакции, но полная кристаллизация происходит при добавлении гептана (124 мл) при температуре реакции с последующим охлаждением и перемешиванием в течение 3 ч. После фильтрации и промывания осадка на фильтре с помощью смеси, состоящей из этилацетата и гептана (1 00 мл), полученный осадок сушат в вакуумной печи при температуре 40 С в течение 16 ч. В результате получают белый твердый материал, в количестве 140,3 г, содержащий 85,4 % б-РАЯ (119,8 г), Выход составил 85;6 %.П р и м е р 8, Изомеризация ацетила.Смешивают 10 г 4-РАЯ 80 %-й чистоты с 30 мл толуола и 0,42 мл н-бутиламина при 60 С в течение 2 ч. Отгоняют в вакууме растворитель, поддерживая температуру ниже 70 С, осток сушат в вакууме при 40 С в течение 16 ч, получаьот 9,1 г 6-РАЯ 59%-ной 5 10 15 20 25 30 35 чистоты, выход 68 % 40 П р и м е р 9. Изомеризация ацетила. Смесь, содержащую 4-РАЯ (102 г), этилацетат (180 мл), гептан (20 мл) и трет,-бутиламин (12 мл) перемешивают при 40 С и 1 ч - 32 мл этилацетата и 8 мл гептана; через 2 ч - 48 мл зтилацетата и 18 мл гептана; и через 7 ч - 125 мл этилацетата и 125 мл гептана, Целевую суспензиьо охлаждают до 20 С и осажденный б-РАЯ выделяют фильтрацией и сушат в вакууме при 40 С. Выход 57,9 %, чистота 83,2 % (жидкостная хроматография высокого разрешения).П р и м е р 10. Изомеризация ацетила, Смесь, состоящуьо из 4-РАЯ (200 г), этил ацетата (315 мл) гептана (35 мл) и третбутиламина (21 мл) перемешивают при 60 С в течение 35 ч. Добавляьот дополнительное количество гептана (200 мл) и полученную суспензию перемешивают в течение 3 ч при затем последовательно разбавляют: через45 20 С. Осажденный 6-РАЯ выделяют фильтрацией и сушат в вакууме при 40"С, в результате чего получают продукт с выходом 73,5 % и чистотой 89,1 % (жидкостная хроматография высокого разрешения).П р и м е р 11, Хлорирование,К шламму, содержащему 6-РАЯ в количестве 50 г. 85 % чистоты и сульфидтрифенилфосфин, в количестве 53,3 г в 150 ксилола добавляют 32,8 тионилхлорида. Полученную таким образом смесь нагревают до 115 С и выдерживают при этой температуре в течение 4,5 часа, Далее добавляьот 300 мл воды и двухфазную смесь подвергают интенсивному перемешиванию при температуре 0 С в течение одного часа, Сырой 4,1,6-трихлор1-6-тридезоксигалактосахарозы пентаацетат (ТОЯРА) выделяют путем фильтрации и перекристаллизовываьот из горячего метанола. Выход составляет 31,8 г (66%), чистота 95 %,П р и м е р 12, Деацетилирование.4,1,6 -Трихлор,1,6-тридезоксигалактосахарозы пентаацетат (ТОЯРА), чистоты 87+2 , в количестве 50 ь., перемешивают при комнатной температуре с 0,5 г метилата натрия, в 125 мл метанола. Этот процесс процолжают в течение 1,5 часа под вакуумом, Осуществляьот подвод тепла с тем, чтобы поддерживать температуру, равнуьо 18 - 20 С. 4,1,6-Трихпор,1.6-тридезоксигзлактосахарозы пента-ацетат (ТОЯРА) растворяется в течение 10 минут, Полученныйь в результате раствор нейтрализуют смолой типа (АьпЬегПте ЯС - 50 (Н+), в количестве 7,5 г до рН 7 - 7,5, Смолу отделяют фильтрацией и промывают 25 мл метанола, Полученные фильтрат и промывки далее перемешивают с обесцвечивающим активированным углем (4 г) в течение 15 мин. Полученный раствор очищают путем фильтрации и концентрирования в вакууме до соответствующего остатка, Сукралозу кристаллизуют из этилацетата (100 мл). фильтруют, промывают этилацетатом (25 мл) и сушат в вакууме при температуре 40 С в течение 12 ч. Выход составляет 26 г (92 %), чистота по данным высокоэффективной жидкостной хроматографии 98 %,Структура сзукралозьь была подтверждена данными С ЯМР-спектра. элементного анализа (Найдено, %: С 36,49; Н 4,95; С 26,45).Формула изобретения Способ получения 1,6-дихлор.6-дидезокси- ф -0-фруктофуранозил-хлор- дезокси-а -О-гал актоп и ра н озида путем взаимодействия сахарозы с тритилхлоридом с последующим ацетилированием1771476 Составитель Г, КонноваТехред М,Моргентал Корректор Э. Лончакова Редактор В. Иванова Заказ 3754 Тираж Подписное ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж, Раушская наб., 4/5Производственно-издательский комбинат "Патент", г, Ужгород, ул,Гагарина, 101 продукта реакции тритилирования с помощью уксусного ангидрида. детритинированием полученного в результате пентаацетата 6,1",6-три-О-тритилсахарозы с последующей изомерэцией полученной в результате 2,3,4,3,4"-пента-О-ацетилсэхарозы, хлори-. рованием полученной в результате 2,3,6,3,4 -пента-О-а цетилсаха розы с получением пентаацетата 4,1,6 -трихлор.1,6 -тридеРзоксигалактосахарозы с последующим еедезацетилированием, о т л и ч а ю щ и й с ятем, что, с целью упрощения процесса, изо 5 меризацию проводят в безводном инертномрастворителе. в присутствии третбутил- илин-бутиламина в качестве слабого основания