Способ получения 6-бензилоксизамещенных изопропиловых эфиров -карболин-3-карбоновой кислоты

%1100 мл толуола добавляют 200 мл 1 н, соляСН 20 О 1 ИН ной кислоты и перемешивают 3 часа прикомнатнои температуре, Фазу толуола отдеБ ляют и водную кислую фазу экстрагируютН. НС СН путем встрахивания с 100 мл толуола. Оргагде значения Р указаны выше, подвергают ническую фазу выбрасывают. Кислую фазувзаимодействию с соединением общей фор- охлаждают до 5 С, смешивают с 100 мл томулы Н 1; луола и устанавливают величину рН от 10 до10. 12 при помощи 4 и натрового щелока. Послесн, сн,встряхиванйя еще раз экстрагируют поЯ средством 100 мл толуола и соединеннуюорганическую фазу промывают 50 мл воды,Я,. сушат., фильтруют и сгущают.15 . Получают 70 осложного изопропиловогде Рг - 4-метоксизамещенный ароматиче- го эфира 2-амийо-(5-бензилоксиндолский углеводород, полученный имин гидро- . ил)-4-метокси-масляной кислоты как масло.лизуют до амина общей Формулы 1 Ч В) 3;8 гсложного изопропилового эфира2-амина-(5-бейзилоксиндол-ил)-4-мето(:ЯОСИ . , .20 кси-маслянойкислоты(10 млмоль)растворяООНЩ 2 ют в 80 мл ксилола и добавляют по каплям в81. ( О .подогретую в течение 45 мин до 100 С сусО 2 О .1:пейзию 360 мг параформальдегида в 60 млМ ЮИ , ксйлола. Затем смесь нагревают 2 часа на, К 25 вадоотделителе до флегмы, После сгущениягде значения Р указаны выше, который . остаток хроматографируют.на силикагелЕ сзачемйодвергаютциклизациисформальде- . хлористым метиленом: ацетоном = 1:1 вгидом, и полученное производное 1,2,3,4- качестве растворителя, Получают 2,5 г сложтетрагидроН-пиридо (3,4-в)индола . ного изопропилового эфира 6-бензилоксидегидрируют с.получением соединения об 4-метоксиметил,2;3,4-тетрагидро-О -карщей формулы 1, в котором, при желании, . болин-.3-карбоновой кислоты (выход 65 о удаляютбензильную группу в условияхвос- как масло); или суспензию 2,56 г парафорстановления с последующей этерйфика.-мальдегида в 8 мл воды и 0;8 мл концентрициеи свободной гйдроксильной: группы рованной соляной кислоты кипятят присоединением общей формулы Ч: . 35 80 С 1 ч. 1/10 прозрачного после этого раствора а прибавляют по каплям после охлаж. СКС 1, дейия до комнатной температуры в растворЯ,: 3,8 г.(10 ммол сложного изопрапиловогоэфира 2-амино-(5-бензилоксиндол-ил)где значения Р 1 указаны выше, и выделени 4-метоксимасляной кислоты в 500 мл воды ием целевого продукта в свободном виде. 10 мл концентрированной соляной кислотыИзобретение иллюстрируется следую- (рН = 3) Через 1/2 ч перемешивания черезщими примерами, . тонкослойную хроматографию оценивают,.П р и м е р 1, А) 6 г (43,5 ммол) сколько аминосоединения еще имеетсясомелкопорошкового карбоната калия пере ответственно добавляют раствор формальмешивают.в 25 мл абсолютного диметил- дегида; После этого перемешивают еще 1формамида при 95 С в атмосфере азота час и потом дважды экстрагируют, путем,10 мин, Эатем в горячем состоянии добав-. встрахивания.с 50 мл толуола. Органичеляют 10 г (29,6 ммоль) 5-бензилокси-(1- скую фазу выбрасываютВодную фазу поизопропиламино-метоксиэтил)-индола и 50 сле добавки 100 мотолуола устанавливаютперемешивают приблизительно 10 минут при помощи 27 о -його натрового щелока допри 95 С до его растворения. После этого величины рН 5,3; После встряхивания еще.добавляют также при 95 С по.каплям . дважды экстрагируют 50:.мл толуола, этираствор 34,5 ммоль глицинанизальдегиди органические фазы соединяют, сушатзопропилового эфира в 25 мл диметилфор-. 55 над сульфатом натрия, фильтруют и сгущамамида в течение 30 мин, Раствор ют, Получают 3,3 г(85 о ) сложногоизопроперемешивают до тех пор, пока в тонко- пилового эфйра 6"бензилокси-метоксислоййой хроматограмме не обнаруживают метил,2,3,4-тетрагидро-,В -карбблинбольше исходного индола. После охлажде- карбоновой кислоты как: масло.ния отсасывают на нутче от. карбоната касн,осн,240 45 5055 С) 3,3 г (8,5 ммоль) сложного изопропилового эфира 6-бензилокси-мето кси метил,2,3,4-тетра гидро-Р-ка рболин-карбоновой кислоты растворяют в 150 мл хлористього метилена, смешивают в 5 атмосфере аргона с 3,9 мл триэтиламина и охлаждают до -15 С. В этот раствор непрерывно закапывают при этой температуре раствор 3,2 мл (25,6 ммол) третбутилгипохлорида в 50 мл хлористого метилена. По 10 окончании добавки 10 мин перемешивают, смешивают с 2,6 мл триэтиламина и перемешивают 2 часа при комнатной температуре. Затем концентрируют наполовину и один раз экстрагируют встряхиванием с разбав ленным раствором аммиака, Органическую фазу сушат, фильтруют и сгущают. Остаток хроматографируют над силикагелем с хлористым метиленом: ацетоном=4:1 в качестве растворителя. После перекри сталлизации из уксусного эфира получают 1,1 г(виход 35 оь) сложного изопропилового эфира 6-бензилокси-метоксиметил- В- карболин-карбоновой кислоты с точкой плавления 150-151 С, 25П р и м е р 2, А) 7 г (18 ммоль) сложного изопропилового эфира 6-бензилокси-метоксиметил-карболин-карбоновой кислоты гидрируют в 600 мл этанола с 7 г палладия/угля (10 ) и с водородом 8,5 часа 30 при комнатной температуре и при нормальном давлении. После отфильтровывания от катализатора концентрируют, Получают 4,8 г (выход 900) сложного изопропилового эфира 6-гидрокси-метоксиметил- Р-кар болин-карбоновой кислоты, которые без дальнейшей очистки превращают дальше.В) 500 мг (1,6 ммоль) сложного изопропилового эфира 6-гидрокси-метоксиметил- Р -карболин-карбоновой кислоты растворяют в 50 мл изопропанола, смешивают с 500 мг(3,6 ммол) безводного, измельченного в порошок карбоната калия и перемешивают в атмосфере аргона 10 мин. Затем добавляют 0,25 мл (1,99 ммол) 2-хлорбенэилхлорида и нагревают смесь 2 часа при флегме. После отсасывания на нутче от карбоната калия сгущают фильтрат и отделяют на силикагеле с хлористьм метиленом: ацетоном - 3:1 в качестве растворителя. Получают 172 мг сложного изопропилового эфира 6-(2-хлор-бензилокси)-4-метоксиметил- Р -карболин-карбоновой кислоты с точкой плавления 135-141 С,Аналогичным образом получают: Сложный изопропиловый эфир 6-(4- хлорбензилокси)-4-метоксиметил- Р -карболин-карбоновой кислоты с точкой плавления 184 в 1 С,Сложный изопропиловый эфир 6-(3- хлорбензилокси)-4-метоксиметил- /3 -карболин-карбоновой кислоты с точкой плавления 180 - 183 С.Сложный изопропиловый эфир 6-(3- фторбенэилокси)-4-метоксиметил- Р -карболин-карбоновой кислоты с точкой плавления 168-170 С,Изопропиловый эфир 6-(3-метоксибензилокси)-4-метоксиметил- Р -карболин- карбоновой кислоты. Т. пл. 160 в 1 С,Изопропиловый эфир 6-(4-цианобензилокси)-4-метоксиметил -карболин-карбоновой кислоты, Т, пл, 218 - 222 С.Изопропиловый эфир 6-(4-бромбензилокси)-4-метоксиметил- Р -карболин-карбоновой кислоты. Т. пл. 180-190 С,Изопропиловый эфир 6-(3-цианобензилокси)-4-метоксиметил- Р -карболин-карбоновой кислоты, т, пл. 194-200 С.Изопропиловый эфир 6-(2-цианобензилокси)-4-метоксиметил- Р -карболин-карбоновой кислоты, т. пл. 168 - 172 С,Изопропиловый эфир 6-(2-бромбензилокси)-4-метоксиметил- Р -карболин-карбоновой кислоты, т. пл. 148 - 151 С.Сложный иэопропиловый эфир 6-(4- фторбензилокси)-4-метоксиметил- Р -карболин-карбоновой кислоты с точкой плавления 160-163 С.Сложный изопропиловый эфир 6-(2,4- дихлорбензилокси)-4-метоксиметил- Р- карболин-карбоновой кислоты с точкой плавления 156-159 С.Сложный иэопропиловый эфир 6-(4-метилбензилокси)-4-метоксиметил- Р -карболин-карбоновой кислоты.Сложный изопропиловый эфир 6-(3-метилбензилокси)-4-метоксиметил- ф -карболин-карбоновой кислоты.Сложный изопропиловый эфир 6-(2-метилбензилокси)-4-метоксиметил- Р -карболин-карбоновой кислоты.Циклогексиловый эфир 6-бензилокси- метоксиметип. Я.карболки корбо некой кис. лоты, т. пл. 177 С,2 иБутиловый эфир 6-(3-фторбензилокси)-4-метоксиметил-Р-карболин-карбоновой кислоты, т, пл. 145 С.Неопентиловый эфир 6-бензилокси- метоксиметил- Р -карболин-карбоновой кислоты, т. пл, 192 С.Изобутиловый эфир 6-бензилокси-метоксиметил- Р-карболин-карбоновой кислоты, т, пл, 157 - 161 С,Испытание и чпо проводятся следующим образом:Группам мышей инъецируют испытуемое вещество в различных дозировках и какправило интраперитонально. Через 15 мин интравенозно дают Н-флунитразепам. Чезреэ 20 мин мышей умерщляют, удаляют переднюю часть мозга и измеряют подсчетом сцинциляций связанную на мембране мозга 5 специфическую радиоактивность, ЕОзо - .значение определяют по кривой доза/активность, Камин-тест и ро водился по методу Роззег уг,ет.а. Мес 1, ехр. 3, 1960, стр. 81- 84. 10Группам из восьми молодых самок мышей вида ИМЯ25-30 см) на дозу вводят .р. за 30 минут перед испытанием. Во время теста всякий раз одну мышь помещают в снабженную желобками (пазами) плаксиг ласовую трубку диаметром 3 см и длиной 30 см и осторожно подталкивают ее сзади палочкой, обернутой ватой, причем трубку в это время поворачивают вертикально к плоскости стола. Таким образом мышь 20 оказывается головой вниз на дне трубки. Если мышь не добирается до верха трубки за 60 секунд, ее считают атаксичной. Вводят около шести доэ с дозами и выше, и ниже значения ЕОзо. 25Значение ЕОзо соответствует дозе, вызывающей атаксию у 50 фф мышей, рассчитанной по аналитической программе ЕОЧРР Ф 189 фирмы Шеринг АГ.Известные изопропиловые эфиры ф карболин-карбоновой кислоты по сравнению с соединениями в соответствии с изобретением обладают значительно худшей способностью связывания с бензодиазепиновым рецептором. 35Тест расп ространения проводят следующим образом.0,5 мл суспензии необработанных не- . жидких полей мозга крыс инкубируют. в 25 мм КН 2 Р 04, рН =7,1/5-10 мг ткани/проба/ при 40 0 С с Н-флунитразепамом (удельная активность 87 С (ммол, 1 нм). После инкубации фильтруют суспензию через стеклянный фильтр. остаток дважды промывают холодным буферным раствором и измеряют ра диоактивность сцинцилятором.Опыт затем повторяют, однако таким образом, что перед добавлением радиоактивномеченного бензодиазепина добавляют определенное количество или 50 избыточное количество соединения, проникающую способность которого определяют. На основе полученных значений рассчитывают значение УСБо.Далее, целевые продукты устойчивы по 55 отношению к эстераэе.Увеличенную длительность измеряют следующим образом.Испытуемое вещество 1 мг/50 мл этанола) добавляют до рН 7,3 с помощью фосфатного буфера. КгеЬз-Непзбей-Япдег и соединяют с 750 мл печеночного гомогената при комнатной температуре и перемешивают. 250 мл этой смеси отбирают для определения нулевого значения и смесь инкубируют при 37 С при длительном перемешивании на водяной бане.Аликвотные части к 250 мл отбирают через 30, 60, 90 и 120 минут, экстрагируют 3 мл диэтилового эфира после пятиминутного встряхивания, затем центрифугируют 10 минут при охлаждении, замораживают. декантируют эфир и сушат в токе сухого азота, Остаток растворяют в 200 мл эфира и раствор анализируют хроматографически.Применяемую печень получают препарацией Наеаапдова, которую сразу охлаждают до -90 С, Части замороженных печеночных тканей оттаивают и гомогенизируют в 4 частях 0,25 молярного раствора сахарозы в смесителе Яопег-ЕчеЦеа. Гомогенизат фильтруют через ткань и разбавляют таким же раствором саха розы 1:10 (вес : объем), Аликвотные части раствора хранят прйС.Результаты этого испытания приведены в таблице, причем количество испытуемого вещества указано в ,б нулевого значения, которое (количество) не разрушено расщепляющим энзимам печени.Таким образом, предложенный способ позволяет получать новые 6-бензилоксизамещенные изопропиловые эфиры 3-карболил-карбоновой кислоты общей формулы , обладающие ценными фармакологическими свойствамиФ о рмул а и зоб ретен ияСпособ получения 6-бензилоксизамещенных изопропиловых эфиров ф -карболин-карбоновой кислоты обшей формулы320 р-сосен,ИНгде Я 1 - водород, метил, метокси, галоген или нитрил,отл и ча ю щийся тем,чтосоединение общей формулы :СНОСН Я В-сн,о , щ,Л3 3 где Й 1 имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы Шсооснснз1СК 2 СнъНйгде 82 - 4-метоксизамещенный ароматический углеводород,полученный имин гидролиэуютдо амина общей формулы Ч где 81 имеет указаннь;е значения,который затем подвергают циклизации с формальдегидом и полученное п роизводное 1,2,3,4-тетрагидроН-пиридо,4-виндола дегидрируют с получением соединения 5 общей формулы 1, в котором, при желании,удаляют бензильную группу в условиях восстановления с последующей зтерификацией свободной гидроксильной группы соединением общей формулы Ч 15 где Й 1 имеет укаэанные значения, и вь 1 делением целевого продукта в свободном виде.