Способ получения алкиловых эфиров n-бензилоксикарбонил-4 кетопролина

(51 ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИПРИ ГКНТ СССР ПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ(54) СПОСОБ ПОЭФИРОВ й-БЕНКЕТОП РОЛИ НА Изобретение относится к усовершенствованному способу получения алкиловых эфиров К-бензилоксикарбонил-кетопролинд формулы: ду сосн,где Й - метил или этил,которье находят применение в с ингибиторов фермента, превращающ гиотензин,и других биологических ак соединений (1-3).Известен способ получения метилового эфира К-бензилпксикдрбонил-кетопролина окислением М-бензилоксикарбонил-оксипролина 8 й хромовой кислотой с последующей этерификацией полученного(57) Способ получения алкиловых эфиров й-бензилоксикарбонил-кетопролина, Использование: в качестве полупродуктов для синтеза ингибиторов ферментов в химической промышленности. Сущность изобретения;Продукт:алкиоловые эфиры, й-бензилоксикарбонил-кетойролина обй 1 ей формупы 0СООя И0=-ОКР,где й-метил или атил. Реагент 1: метиловый или этиловый эфир М-бензилоксикаобонил-оксипролина, Реагент 2: комплекс хромового ангидрида в пиридине. Условия реакции: в среде хлористого метилена при ф соотношении реагентов 1:2=1:10:14 при комнатной температуре.гс И-бензилоксикарбонил-кетопролина метиловым спиртом при 0 С в присутствии тионилхлорида (3,4). Выход в стадии окисления по Патчетту (4) составляет 68%, в стадии этерификации (3) - 66%. Недостат- СЪ ком способа является низкий выход целево- Ыу го продукта.Цель изобретения алкиловых эфиров й 4-кетопролина,Поставленная цель достигается новымепеЪ способом получения метилового и этилового эфиров (ч-бензилоксикарбонил-кетопролина жидкофазным окислением соответствующих эфиров К-бензилоксиксрбонил-оксипролина комплексом хромового ангидрида с пиридином в рэстворе хлористого метилена при молярном соотношении реагентов хромовый ангидрид: ис 177032015 20 2530 40 45 50 тодом ТСХ (система А),ходное вещество = 10:14:1. Выход целевых продуктов - 76-80%. При проведении окисления метилового и этилового эфиров Н- бензилоксикарбонил-оксипролина при мольном соотношении хромовый ангидрид:исходное сырье 5,8:1 (условия прототипа) выход целевого продукта не превышает 40% (примеры 4 и 8),Исходные метиловый и этиловый эфиры Й-бенэилоксикарбонил-оксипролина легко могут быть получены с высоким выходом (95-99%) (см. пример 1 и 5) этерификацией М-бензилоксикарбонил-оксипролина в присутствии тионилхлорида и введены в реакцию окисления без дополнительной очистки.Для аналитических целей полученные продукты очищали колоначной хроматографией высокого давления. В качестве элюента использовали гексан:абсолютный этанол (70:1), давление 10 атм, Содержание основного вещества 100%.Непрореагировавшее сырье и продукты реакции анализировали методами ТСХ и ВЭЖХ. Для ТСХ использовали систему А (хлороформ:метанол:уксусная кислота = 85:10:5). ВЭЖХ использовали в режиме обращенно-фазовой хроматографии на октадецилсиликагеле ЗИозогЬ . С 18, размер частиц 10 мк, на колонке размером 4,6 х 130 мм, В качестве подвижной фазы использовали смесь ацетонитрила и 0,2 М ацетата аммония рН 5,0 (45:55). Детектирование осуществляли с помощью Уф-спектрафотаметра при длине волны 220 нм. Коэффициент емкости продукта составляет 3;О, исходного соединения - 1,4.Изобретение иллюстрируется следующими примерами,П р и м е р 1. В двухгорлую колбу с магнитной мешалкой, снабженную дели- тельной воронкой с хлоркальциевой трубкой, помещают 17 мл (0,422 моль) метанола, охлаждают содержимое колбы до -10 С с помощью бани(этанол.+твердая углекислота) и далее поддерживают эту температуру, Прикапывают в реакционную колбу 1,14 мл (15,86 моль) свежеперегнанного ЯОС 2 в течение 5 мин и перемешивают 15 минут. Растворяют 4,22 г (15,86. ммоль) исходного М-бензилоксикарбонил-оксипролина в 7,16 мл (0,178 моль) метанола, прикапывают в реакционную смесь в течение 20 мин и перемешивают 30 мин. Постепенно поднимают. температуру реакционной смеси до комнатной и перемешивают 5 ч, контролируя ход реакции методом ТСХ (система А). Упаривают растворитель, приливают к получейному маслу сухой диэтиловый эфир, помещают в холодильник, Отфильтровывают образовавшийся осадок, фильтрат упаривают и получают 4,38 г слегка желтоватого масла метилового эфира И-бензилоксикарбонил-оксипролина. В ыход 98,6%.П р и м е р 2. В трехгорлую колбу, снабженную механической мешалкой, дели- тельной воронкой и термометром, наливают 137 мл сухого метиленхлорида, 15,2 мл (0,187 моль) сухого пиридина . Смесь охлаждают до 1 С и постепенно прибавляют 9,49 г (0,095 моль) СгОз при интенсивном перемешивании. Перемешивают при 1 С в течение 0,5 ч, затем постепенно поднимают температуру да комнатной и перемешивают еще 0,5 .ч. Растворяют 1,9 г (6,78 ммоль) исходного метилового эфира И-бензилоксикарбанил-оксипролина в 10 мл хлористого метилена и при интенсивном перемешивании прикапывают в реакционную смесь (мольное соотношение СгОз:исходное вещество = 14:1). Реакция протекает в течение 1,5 ч, Ход реакции контролируют методом ТСХ (система А). Реакционную смесь декантируют, перемешивают 20 минут с 3 г силикагеля40/100. Отфильтровывают силикагель, упаривают растваритель, полученное масло растирают под 150 мл сухого эфира. Полученный осадок отфильтровывают, промывают, получают приблизительно 0,3 л эфирного раствора метилового эфира М-бенэилоксикарбонил-кетапролина. Промывают полученный раствор 2 х 80 мл 5%-ным раствором соляной кислоты и Зх 70 мл 1 К раствором хлористого натрия. Эфирный слой сушат над сульфатом магния, отфильтровывают, перемешивают 10 мин 1 г активированного угля, отфильтровывают, эфир упаривают. Получают практически бесцветное масло метилового эфира М-бензилоксикарбонил-кетопролина (1,51 г). Выход составляет 80%, й р +5,3 (диоксан, СО,З). Встатье(3) ао +5,3 (диоксан, С 0,3).П р и м е р 3. В колбу наливают 69 мл сухого метиленхлорида, 5,73 мл (0,071 моль) сухого пиридина, смесь охлаждают до+1 С При интенсивном перемешивании добавляют 3,43 г (0,034 моль) СгОз, Полученную смесь перемешивают 0,5 ч при 1 С. поднимают температуру до комнатной и перемешивают еще 0,5 ч, Растворяют 0,96 г (3,41 ммоль) метилового эфира й-бензилоксикарбонил-оксипролина в 10 мл метиленхлорида и при интенсивном перемешивании 55 прикапывают в реакционную смесь в течение 10 минут (мольное соотношение СгОз.исходное вещество = 10:1), Реакция протекает в течение 1,5 ч, контролируют ме 177032051015 20 30 35 45 50 55 Декантируют реакционную смесь, 20 мглнут перемешивают с силикагелем 1 40/100 (2,0 г), Отфильтровывают силикагель, упаривают растворитель, полученное масло растирают под сухим эфиром. Отфильтровывают полученный осадок, промывают, получают около 0,3 л эфирного раствора метилового эфира И-бегзилоксикарбонил-кетопролина. Промывают полученный раствор 2 х 55 мл 5% соляной кислотой и Зх 45 мл 1 М хлористым натрием. Эфирный слой сушйт над сульфатом магния, отфильтровывают, перемешивают 10 мин с 1 г активированного угля, отфильтровывают, эфир упаривают. Голучагот бесцветное масло метилового эфира М-бензилоксикарбонил-оксопролина - 0,73 г. Выход составляет 76%. ао +5,3 (диоксан, с 0,3).П р и м е р 4. В колбу наливают 37 мл сухого метиленхлорида 2,9 мл (0,036 глоль) сухого пиридина, смесь охлаждают до 1 С. При интенсивном перемешивании постепенно добавляют 1,74 г (0,017 моль) СгОз, Полученную смесь перемешивают 0,5 ч при 1 С, поднимают температуру до комнатной и перемешивают еще 0,5 ч. Растворяют 0,81 г(2,9 моль) метилового эфира М-бензилоксикарбонил-оксипролина в 10 мл метиленхлорида и при интенсивном перемешивании прикапывают в реакционную смесь в течение 10 мин (мольное соотношение СгОз:исходное вещество = 5,9:1). Реакция протекает в течение 1,5 ч, контролируют методом ТСХ (система А).Декантируют реакционную смесь,20 мин перемешивают с силикагелем 1 40/100 (2,5 г, Отфильтровывают силикагель, упаривают растворитель, полученное масло растирают под сухим эфиром, Отфильтровывают полученный осадок, промывают, получают приблизительно 0,3 л эфирного раствора метилового эфира М-бензилоксикарбонил- кетопролина, Промывают полученный раствор 5% соляной кислотой (2 х 55 мл) и 1 М хлористым натрием (Зх 45 мл), Эфирный слой сушат надсульфатом магния, отфильтровывают, эфир упаривагот.Получают бесцветное масло метилового эфира М-беггзилоксикарбонил-кетопролина - 0,32 г. Выход 40%. ап "+ 5,3 (диоксан, с 0,3).Пример 5, В двухгорлую колбу с. магнитной мешалкой, снабженную дели- тельной воронкой с хлоркальциевой трубкой, помещают 19 мл (0,326 молей) абсолютного этанола, охлаждают содержимое колбы до -10 с помощью бани (этанол + твердая углекислота) и далее поддерживают этутемпературу. Прикапывают в реакционную колбу 0,88 мл (12,2 ммоль) свежеперегнанного хлористого тионила в течение 5 мин и перемешивают 15 мин, Растворяют 3,24 г (12,2 ммоль) исходного М-бензилоксикарбонил-оксипролина в 8 мл (0,137 моль) абсолготного этанола, прикапывают в реакционную смесь в течение 20 мин и перемешивают 30 мин, Постепенно поднимают температуру реакционной смеси до комнатной и перемешива.от 5 ч, контролируя ход реакции методом ТСХ (система А). Упаривают раствопитель, приливают к полученному маслу сухой диэтиловый эфир, помещают в холодильник. Отфильтровывают образовавшийся легкий осадок, фильтрат упаривают и получают 3,58 г слегка желтоватого масла этилового эфира И-беггзилоксикарбонилоксип ролина. Выход 99,1%.П р и и е р 6, В трехгорлую колбу,снабженную механической мешалкой, делительной воронкой и термометром, наливают 280 мл сухого метиленхлорида, 31 мл (0,383 моль 1 сУхого пиоидина. Смесь охлаждают до г 1 и постепенно прибавляют 19,37 г (0,194 моль) СгОз при интенсивном перемешивании. Перемешивают при +10 еще в течение 0,5 ч, затем постепенно поднимают температуру до комнатной и перемешивают еще 0,5 ч. Растворяют 1,08 г(13,87 млоль) исходного этилового М-бензилоксикарбонил- оксипролина в 20 мл хлористого метилена и при интенсивном перелешивании прикапывают в реакционную смесь(мольное соотношение исходное вещество:СгОз = 1:14). Реакция протекает в течение 1,5 ч. Ход реакции контролируют методом ТСХ (система Л). Реакционную смесь декантируют, перемешивают 20 мин с 3 г силикагеля 1 40/100. Отфильтровывают силикагель, упаривагот растворитель, полученное масло растирают под 200 мл сухого эФира. Полученный осадок отфильтровывают, промывают, получают приблизительно 0,3 л эфирного раствора этилового эфира М-беггзилоксикарбонил- кетопролина, Промывают полученный раствор 5% соляной кислотой (2 х 110 мл) и 1 К хлористым натрием (Зх 90 лгл). Эфирный слой сушат над сульфатом магния, отфильтровывают, перемешивагот 10 мин с 1 г активированного угля, отфильтровывают, эфир упаривагот,Получают практически бесцветное масло этилового эфира М-бензилоксикарбонил-кетопролина - 3,3 г. Выход составляет 80% Яг(А)=0,82: а р"=+17 (СН С 1 з, с 1).Спектры ЯМР получены на приборе У/М-Зб 0 Фирмы Брукер (ФРГ). Химические сдвиги этилового эфира К-беггзилоксикарбонил-кетопролина ( д, м.дСОС 1 з, 90