Способ получения дезокциацикловира

СОЮЗ СОВЕТСКИХСОЦИАЛИСТИЧЕСКИХРЕСПУБЛИК АЗ 51) 5 О 473/18// А 6/52 ОПИСАН И ПАТЕНТ- упрощение спосоь достигается тем, получения дезоксиамуся в том, что заме- мулы Цель изобретенйя ба.Поставленная це что, согласно способу цикловира заключающ щенный ацикловир фо СУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ И ГКНТ СССР(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ДЕЗОКСИАЦИК ЛООИРА Изобретение относится к улучшенному способу. получения антивирусного препарата - дезоксиацикловира, который может найти применение в химика-фармацевтической промышленности,Известен способ получения дезоксйацикловира путем обработки 2-амино-хлорН- пурина гексаметилсилазаном, реакции защищенного производного пурина с 1,3-бис-(О-бензоил)глицерином, хроматографической очисткй полученного 2-аминоЯ 2-бензоил-окси+ бензоилоксиметилэтокси)метил)-6-хлор Н-пурина, удаления 2-бензоилоксигруппы и дехлорирования выделенного 2-амина-хлор- (2-бейзоилоксиэтоксиметил)пурина каталити- ческим гидрированием и хроматографической очистки целевого продукта.Недостатком известного способа является его сложность, связанная с многостадийностью и хроматографической очисткой:(57) Изобретение касается гетероциклических веществ и, в частности, получения де. зоксиацикловира. используемого в фармакологии, Цель - упрощение процесса. . Его ведут хлорированием ацикловира РОСз в присутствии тетраэтиламмонийхлорида в ацетонитриле при кипячении с последующим дехлорированием и снятием защитной группы гидрироаанием, О этом случае сокращается время процесса и исключается сложная очистка при достижении 41-ного выхода целевого продукта., (ь 14 Н, СНОСОСИ 1хлорируют действием хлорокиси фосфораприсутствии тетраэтиламмонийхлоридаацетонитриле прикипячении с получениесоединенияС 1 сн осн сн ососн с последующим дехлорированием и снятием защитной группы в одну или две стадии.П р и м е р 1, Получение 9(2-ацетоксиэтоксиметил)гуанина,В течение ночи при комнатной температуре перемешивают 13,8 г 9-(2-оксиэтоксиметил)гуанина (ацикловира), 140 мл сухого диметилформамида, 48 мл ацетангидрида и 72 мл сухого пиридина. Суспензию фильтруют, белый остаток растворяют в 300 мл горячего диметилформамида, добавляют 30 мл пиридина и 24 мл ацетангидрида исмесь перемешивают в течение 18 ч при комнатной температуре. Белые кристаллы 9-(2-ацетоксиэтоксиметил)гуанина фильтруют, перекристаллизовывают из диметилформамида, промывают этилацетатом и высушивают под вакуумом при 110 С,Выход 10,04 г (610), т.пл, 243 - 245 С.П р и м е р 2, Получение 9-(2-ацетоксиэтоксиметил)-2-амино-б-хлорН-пурина.Смешивают 4,008 г(15 ммоль) высушенногоо 9-(2-ацетоксиэто ксиметил)гуанина, 4,98 г (30 ммоль) высушенного хлористого тетраэтиламмония, 1,92 мл (15 ммоль) И,Й- диметиланилина, высушенного и перегнанного над гидридом кальция, 8,4 мл (90 ммоль) свежеперегнанной хлорокиси фосфора в 30 мл ацетонитрила, высушенного и перегнанного над гидридом кальция. Смесь кипятят при перемешивании с обратным холодильником в течение 15 мин-на масляйой бане ( 100-105 С), Легколетучие вещества удаляют сначала при 65 С под вакуумом, затем при комнатной температуре под вакуумом, создаваемым ротационным вакуум- насосом.Получающееся масло растворяют в 90 мл хлороформа и энергично перемешивают с измельченным льдом в течение 15 мин, Слои разделяют и водную фазу экстрагируют хлороформом (6 х 50 мл). Объединенную органическую фазу промывают холодной водой (50 мл), 50 мл 5,-ного раствора бикарбоната в воде и 50 мл насыщенного раствора хлористого натрия, Высушивают сульфатом магния в течение ночи и упаривают,Спектр ЯМР сырого продукта реакции показывает наличие следующихкомпонентов: 9-(2-ацетоксиэтоксиметил)-2-аминоН- пурин (1 г; 23), неидентифицируемыйучить сырой продукт реакции (6,25 г). Его перекристаллизовывают из 100 ф 6-ного эта нола, получают 5,51 г (880) 9-(2-ацетоксиэтоксиметил)-2-аминоН-пурина с т.пл, 133-133, 5 С.фН ЯМР (СОСз) д, ТМС: 2,03 (с, 3,СОСНЗ), 3,75(А 2 В 2 - м, 2, ОСН 2 СН 2 ОАс), 4,17 50 (А 2 В 2 - м, 2, ОСН 2 СН 2 ОАс); 5,52 (с, 4, ОСН 2- основание и МН 2); 7,88 (с, 1, Ня); 8,68 (с, 1, Нб)П р и м е р 5. Получение 9-(2-ацетоксиэтоксиметил)-2-ацетамидоН-пурина.55 К смеси 3,28 г (10 ммоль) 9-(2-ацетоксиэтоксиметил)-2-ацетамидо-хлорН-пурина и 40 мл ацетона последовательно добавляют 14 мл (100 ммоль) триэтиламина,2 мл (50 ммоль) муравьиной кислоты и 0,4 г 100- ного палладия на древесном угле: Смесь кипятят с энергичным перемешиванием с 1020 253040 побочный продукт, й,й-диметиланилин всоотношении 2:1:1,П р и м е р 3. Получение 9-(2-ацетоксиэтоксиметил)-2-аминоН-пурина.Сырой остаток (1,08 г) от предыдущейреакции, содержащий 0,5 г 9-(2-ацетоксиэтоксиметил)-2-амино-хлорН-пурина,растворяют в 100 мл абсолютного этанола,затем добавляют 1 мл триэтиламина и 0,5 г,10-ного палладия на угле и проводят гидрирование в течение 15 ч в автоклаве Паррадля гидрирования при начальном давлении350000 Па (50 рз) и при комнатной температуре. Смесь фильтруют и этанольный раствор упаривают до образования твердого остатка, который экстрагируют кипящимбензолом (3 х 50 мл). Объединенные экстракты выпаривают до маслянистого остатка, из которого продукт реакции выделяют с помощью хроматографии на силикагеле (80 г; от 70 до 230 меш), Сначала примеси отмывают эти ацетатом (2 л), а затем 9-(2-ацетоксиэтоксиметил)-2 аминоН-пурин (0,30 г, 680) вымывают ацетоном (1 л),П р и м е р 4, Получение 9-(2-ацетоксиэтоксиметил)-2-амйноН-пуринаК раствору 7,15 г (25 ммоль) 9-(2-ацетоксиэтокси метил)-2-а мино-хлорН-пурин а в 100 мл ацетона последовательно добавляют 35 мл (250 ммоль) триэтиламина, 5 мл (125ммоль) муравьиной кислоты и 1 г 10-ного палладия на древесном угле, Смесь кипятятс энергичным перемешиванием с обратным холодильником в течение 1 ч, фильтруют в горячем состоянии и катализатор промывают кипящим ацетоном, Фильтрат упаривают досуха, остаток растворяют в 100 - 150 мл воды и раствор непрерывно экстрагируютдихлорметаном в течение ночи. Органический слой высушивают сульфатом натрия в течение 1 ч и упаривают досуха. чтобы пол1757467 5обратным холодильником в течение 1 ч, фильтруют в горячем состоянии и катализатор промывают кипящим ацетоном и хлороформом. Фильтрэт упаривают досуха, остаток растворяют в 150 мл воды и раствор непрерывно экстрагируют дихлорметаном в течение ночи. Органический слой высушивают сульфатом натрия в течение.-1 ч и упэривают досуха, получают 2,78 г сырого продукта реакции. Его перекрйсталлизьвывают иэ 100%-ногоэтанола, получают 2,56 г (87%) 9-(2-ацетоксиэтоксиметил)-2-ацетамидоН-пурина с т,пл. 134,5-135,5 С,.Н ЯМР (СОСз) д, ТМС; 2,02 (с, З,ОСОСНз); 2,57 (с, 3, ННСОСНз); 3,80 (А 2 В 2 - м, 2, ОСН 2 СН 20 А 2); 4,18 (А 2 В 2 - м, 2,0 СН 2 СН 2 ОА 2); 5,66 (с, 2, ОСН 2 - основание); 8,15(с, 1, Нв); 9,07(с, 1, Нб); 9,95 (уширенный сигнал, 1, ЙН).П р и м е р 6. Получение 9-(2-ацетоксиэтоксиметил)гуанина,А. Смесь 150 мг (0,5 ммоль) 9-(2-гидрЬ- ксиэтоксиметил)-М 2-ацетилгуанина, 0,50 г силикагелевого порошка (Кизельгель 60 НР 25 а, фирмы Мерк), предварительно высушенного при 110 С в течение 1 ч, и 5 мл метанола энергично перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 7 ч. Кипящую суспензию фильтруют через Целит и промывают 25 мл горячего метанола, Фильтрат упэривают, получают 75 мг (57%) 9-(2-ацетоксиэтоксиметил)гуанина с т.пл. 241 - 242 С.В. Смесь 0,15 г (0,5 ммоль) 9-(2-ацетоксиэтоксиметил)-й-ацетилгуанина, 110 мг триэтаноламина и 5 мл метанола перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 90 мин, Кристаллический продукт реакции после охлаждения фильтруют, получают 121 мг (90%) сырого продукта с тпл. 240-243 С, который идентичен продукту, полученному по А.П р и м е р 7, Получение 9-К 2-ацетоксиэтокси)метил 1-2-амина,9-дигидро Н-пуринона-б,.Суспензию 15,5 г (0,05 ммоль) 92-ацетоксиэтокси).-2-ацетиламино,9- дигидро Н-пуринонав 1 М растворе триэтиламина в 95-96% этаноле (200 мл) кипятят при перемешивании с обратным холодильником в течение 10 ч, Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, отфильтровывают бесцветные кристаллы; промывают их этанолом и высушивают в вакууме при 110 С в течение ночи, получают целевое соединение со степенью чистоты выше 98 (ЖХВД); выход 13 00 г(9706), г пп, 240-242 С; образец для анализа; т.пл, 243- 245 ОС (ДМФ) (литературные данные: т,пл.240-241 С), Данные анализа ПМР согласуются с литературными данными. Масс-спектроскопия: п/ =. 267 (М+).П р и м е р 8, Получение 9-Ц 2-ацетоксиэтокси)метил)-2-амино"6-хлор Н-пурина,5 Ацетонитрил (70 мл) отгоняли непосредственно из Р 205 в сосуд, содержащий соединение, полученное в примере 7 (6,68 г; 25ммоль; предварительноосушено в вакуумепри 110 С в течение ночи нэд Р 205) и (Ет)а10 )чаС (6,6 г; 40 ммоль йредварительгно осушено в вакууме при 85 ОС в течение ночи надР 205), 2,4,6-триметилпйридин (3,30 мл, 25ммоль, перегнано над СаН 2) и свежеперегнанный РСС з(13,7 мл; 0,15 моль) добавляют15 к перемешивэемой суспензии при комнатной температуре. Смесь кипятят при перемешивэнии с обратным холодильником втечение 10 мин при защите от влаги. Легколетучие вещества испаряют в вакууме при20 температуре ниже 45 ОС, получают частичнотвердеющее желтое масло. Его растворяютв ледяной воде (200 мл) и устанавливают врастворе рН выше 6 осторожным добавлением водного насыщенного раствора бикар 25 боната натрия при температуре ниже 5 ОС вледяной бане, Затем ледяную баню удаляют, а рН в растворе устанавливают 6,0 - 6,5,Добавляют основание в течение приблизительно 3 ч, причем значение рН 6,5 остается30 постоянным по крайней мере 15 мин, Всегорасходуется около 110 мл водного насыщенного раствора бикарбоната натрия. Полученный раствор постоянно экстрагируютпентаном в течение 12 ч до удаления 2,4,635 триметилпиридина, Экстракцию повторяютс хлористым метиленом (4 х 100 мл). Обьединеннь)е хлористометиленовые экстрактысушат сульфатом натрия и упаривают, получают желтое твердое вещество (6,36 г), ко 40 торое очищают хроматографией насиликагеле (300 г; 8 х 16 см), Осуществляютэлюцию смесью бензол/этилацетат (1:1) ифракции, содержащие продукт реакции (В ==0,18 в элюенте), объединяют и упаривают с45 получением сырого материала (5,42 г. 76%).Путем кристаллизации из 2-пропанола (50мл) получают слегка желтый аморфный продукт, Выход 4,74 г (66%); т,пл, 125 - 126 С(литературные данные: т,пл, 132 - 133 С).50 Аналитическая проба целевого вышеназванного соединения с т,пл, 126-127 С получается в виде бесцветного твердоговещества после двух последовательных кристаллизаций из этилпропионата с добавле 55 нием древесного угля.ПУР (ОМСО - бб/ТМС) д, 1,94 (с, ЗН,ОСОСНз); 3,69 (А 2 В 2 м, 2 Н, Н); 4,05 (А 2 В 2 м,2 Н, Н); 5,45(с,2 Н, Н); 6,92 (шир. с, 2 Н,МН 2); 8,21(с, 1 Н, Н),1757467 О СН 1 ОСН СН ОСОСЙ Формула изобретения Способ получения дезоксиацикловираобщей формулыСоставитель А.Орлов Техред М,Моргентал Редактор В,Петраш Корректор Л,ЛукачЗаказ 3103 " ТиражПодписное ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113035, Москва. Ж, Рауаская наб,. 4/5Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул,Гагарина, 101 7Данные ПМР (СОС 3) согласуются с литературными данными,Масс-спектрометрия: вй - 285 (Мф).П р и м е р 9, Получение 2-амино-(2- оксиэтоксиметил)-9 Н-пурина (дезоксиацикловир).Смесь 2 мл 4 О-ного водного раствора метиламина, 0,3 г 9-(2-ацетоксиэтоксиметил)2-аминоН-пурина и 5. мл этанола перемешивают в течение 1 ч. Летучие компоненты отгоняют, полученный твердый остаток кристаллизуют из этанола. ПолуЧают 104 кг (4чистого 2-амино-(2-оксиэтоксиметил)9 Н-пурина с т, пл. 189-192 ОС,Н ЯМР (ДМСО-бв) д, ТМС: 3,50(с; 4, СНгСН 2); 4,66 (с, 1, ОН); 5,45 (с, 2, 11, СН 20);6,53 (с, 2, 11 Н 2); 8,13 (синглет. 1, На): 8,56 (синглет, 1, Н 6).. Способ по изобретению является более простым, чем известный, так как менее длителен и исключает сложную очистку,. 8КН Мй М5 где Й и Е - водород СН 20 СН 2 СН 202путем дехлорирования 9-замещенного 2- амино-хлор-оксиэтоксиметилпурина и снятия защитной группы гидрированием, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что; с целью, 10 упрощения процесса, замещенный ацикловир формулы20 хлорируют действием хлорокиси фосфора вприсутствии тетраэтйламмонийхлорида в ацетонитриле при кипячении с получением соединения , где Е - ацетил; Й - хлор, с последующим дехлорированием и снятием 25 защитной группы,