Способ получения 2, 3 -дидегидро-2, 3 дидезоксинуклеозидов

П р и м е р 1. Бензоилирование 2 -дезоксирибонуклеозидов (2),5 ммоль 2 -дезоксирибонуклеози"С да (цитидина, аденозина или И -изобутирилгуанозина ) дважды переупаривают в вакууме с 5 мп пиридина,растворяют в 30-35 мл сухого пиридина,добавляют при 20 С по каплям при интенОсивном перемешивании раствор бензоилхлорида в 40"45 мл пиридина; затем перемешивают еще 0,5-1,0 ч,Добавляют 3-4 мп метанола, через 10-15 мин упаривают до густого сиропа, который наносят на колонку с силикагелем 15 40 х 100, и элюируют раствором этанола в хлороформе с постепенным повьппением содержания этанола от 0 до 10%. Полученный продукт кристаллизуют из подходящего растворителя (см, табли г). П р и м е р 2, К раствору 1,42 г(4 ммоль) 5 -0-бензоил-дезоксиаде"ноэина в 15 мл сухого пиридина присы пают при О С 1,7 г (9 ммоль) тоэилхлорида, пер екрист алли зо ванно го изтолуола. Выдерживают смесь при ОфС60 ч, Охлаждают до -20 С, добавляют3 мл ледяной воды, через 10 мин отго" 30няют летучие компоненты в вакууме.Ост аток р аств ор яют в хлороформе ипромывают насыщенным растворомИаНСОЗ до прекращения выкипания,удаляют хлороформ и остаточный пиридинв вакууме, остаток хроматограйируютна силикагеле, элюируя сначала смесьюбензол-хлороформ (1:1), затем чистымхлороформом,После отгонки растворителя выход щ1,71 г (84%). Бесцветные кристаллыП р и м е р 5. 2",3-Дидегидро 2 ф,31 -дидезоксиаденозин (1 б) .К раствору 1,02 г (2 ммоль) 5 -0 бензоил-0-тозил-дезоксиаденоэина в 10 мл пиридина добавляют суспензию 0,432 г (8 ммоль) метилатанатрия в 10 мл диметилАормамида.Температура смешения реагентов 3540 фС, Перемешивают 1 ч при 25 фС,разлагают при охлаждении до 0 С 4 млводы, нейтрализуют, пропуская токСОр, до рН 8-9,Упаривают растворитель, остатокхроматограАируют на сипикагеле последовательно 5- и 20%-ным растворомэтанола в хлороАорме. Выход 0,39 г(1 Н, с, 2-И.), 8,12 м,д, (1 Й, с.,Я-Н),П р и м е р 6, 2,3-Дидегидро 2,3"-дидезоксиаденозин (Тб),К смеси 1,02 г (2 ммоль) 5-0 бензоил-0-тозил-дезоксиаденоФзина и 0,432 г (8 ммоль) метилатанатрия добавляют при комнатной температуре 15 мл пиридина и интенсивно встряхивают (температура поднимается до 38-40 С). Продолжают перемешивание при комнатной температуре еще 1 ч. Дальнейшая обработкааналогична. Выход 0,37 г (79%). Т.пл.189 С.П р и м е р 7, 2 ф,3"-Дидегидро.,3-дидезоксицитидин (1 а).К смеси 1,18 г (2 ммоль) И в ,5 -0-дибензоил"Эф-тозил - 2-дезоксицитидина и 0,784 г (7 ммоль) третбутилата калия добавляют при комнатной температуре 15 мл пиридина,приэт,м смесь саморазогревается до 35 -40 С, После 1,5 ч переменивания прикомнатной температуре охлаждают до0 С, добавляют по каплям уксуснуюкислоту до рН 8-9, упаривают в вакууме, остаток.хроматограАируют на колонке с снликагелем 5%-ным растворомэтанола в хлороформе. Остаток послеупаривания (И-бензоил, 3 -дидегидр о, 3" -дидезоксицитидин,О, 507 г,81%) помещают в 20 мп 25%-ноговодного аммиака и выдерживают при комнатной температуре 2 сут или при температуре 50 С 5 ч. Отгоняют в вакууме5 где И - а) цитозин-ил;б ) ад ени н-ил;в ) гуанин-ил,из 2 -дезоксирибонуклеозидов,включающий получение 3 -0-тозильных производных 2 -дезоксирибонуклеозидов ипоследующую их обработку алкоголя"том щелочного металла в среде апротонного полярного растворителя, о т -л и ч а ю щ и й с я тем, что, сцелью повышения выхода целевого продукта, упрощения процесса и расширения ассортимента целевого продукта2-дезоксирибонуклеозиды общей АормуНОв 2 0 н где Иа - а) цитозинил;б) аденин-ил;в) 11- иэобутирилгуанин- ил бензоилируют с получением 5 -0- бензоил-дезоксирибонуклеозидов (111,а-в) 4( 11, а-в ), котак 45 о илируют тозилхло чение 40-60 ч с зильных произво нуклеозидов Жор рые олуыхлы бензоилцито вин-ил; нин-ил;изобутирилгуанин-ил, случае (17, б,в) алного металла, в слуутилатом калия в среего смеси с диметип-40 С. где М. - а)б) а в) Ме обрабатывают в коголятом щело чае (Г)а) трет де пиридина или Аормамидом при 5 1574609аммиак .и воду, остаток экстрагируюгэтилацетатом из воды (Зх 5 мп),водную Лазу отделяют, удаляют упарива.кием воду, остаток промывают ацетоном, Аипьтруютв сушат; Вьход 0,27 г(1 Н, м., ОН) 5,65 (1 Н, д, 4 -Н),5,85 (1 И, д.к. 3 -Н;.о.в 9, = 6 1 Ъ)в6,25 (1 Н, д.т., 2 -Н), 6,8 (1 Н,м.,1 в -Н), 7,1 (1 Н, у.с. ИП), 7,6 (1 Н,д 5-Нв,Т = 7,2 Гц), 7,8 м.д(1 Н,д 6-Н),П р и м е р 8, 2 ,3 -Дтдегидро 2,3-дидезоксигуанозин тв).Реакцию ведут аналогично смешиванием 1,19 г (2 ммсль) 1 Е-изобутирил 5 т-О-бензоил-О-тозилв-дезоксигуанозина и 0,784 г (7 ммоль) третбутилатя калия н пиридине, ХроматограАией в 10%-ном этаноле в хлороформеполучают 0,52 г (78%) 1 -изобутирилТ2", 3 -дидегидро7 в 3 -дидезоксигуанозиыа в который обрабатывают в как описано вьппе, 25%-ным водным аммиаком.Выход 0,303 г (78% на И -изобутириль 2ное производное), т.,разл. ъ 280 С. ЗОСпектр ПМР (в ДМГО-П): 3,55 (2 Н,м.,(Н, д.т., 2-Н), 6,45 (2 Н, у.с,вИН),6,64 (1 Н, м.,-Н), 7,63 м.д. (1 Н, 35с. 9-Н).гдеП р и.м е р 9, 2,3"-Диде3 -дидезоксигуанозин (1 в).К раствору 1,19 г (2 ммоль) Ии з обутирил -5 в -О-бе нзоил -О-т озилдезоксигуанозина в.5 мп пиридина добавляют суспензию 0,432 г (8 ммапь)метилата натрия в диметилАормамидепри 25 С. После 1,5 чперемешиванияпри этой температуре обрабатывают,кописано вьппе. Выход (суммарный по .двум стадиям) 59%, Т,разл,280 С.таким образом, описываемый способпозволяет увеличить выход целевогопродукта в среднем на 20%в упростить 50процесс за счет быстрого 5 -О-бензоилирования и отказа от специальнойаппаратуры для высокого вакуума ив )ЭвпеРвые полУчить 2,3-дидегидРов в3 -дидезоксигуанозин,(Ьормула изобр ет енияЗаказ 1756 Тираж 304 ПодписноеВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5 Производственно-издательский комбинат "Патент", г.ужгород, ул. Гагарина, 101 Бензоилируемыйнуклеозид(р астворигель дпяпер екристаллиз ации )