Способ получения 2-оксиметил-3-окси6-(1-окси-2 трет. бутиламиноэтил)-пиридина или его солей

и 11 683614 ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ Союз Советских Сониалистических РеспубликГосударственный комитет СССР по делам изобретений и открытий(088.8) 5) Дат 2) Автор изобретения Иностранец Сусуму Наканиси(США) Иностранная фирм Пфайзер Инк.71) Заявитель 4) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-ОКСИМЕТИЛ-ОКСИ(1-ОКСИ-трет-БУТИЛАМИ НОЭТИЛ)-П И Р ИДИ НАИЛИ ЕГО СОЛЕЙ СН 1 Офенил;водород, действию с трет-б ванин, полученно одвергают кисло1 - 6. Целевой пр одном виде или в утиле при тному одукт виде ществлять при мпературы кипе- крытой системе о 85 С.2 - 4 ше осу С до те нее в з ипения д вать рН рут в э ению к трет-Бурном коню форвимо оедин СН лНС(СНЗ)3ОН я от известного тем, что стадии и общий выход составляет 25%.ли его солей Изобретение относится к улучшенному способу получения 2-оксиметил-окси- (1- окси-трет - бутиламиноэтил) - пиридина или его солей, которые находят применение в медицине.Описан способ получения 2-оксиметил- окси-(1-окси- трет - бутиламиноэтил)- пиридина, исходя из соответствующего производного оксиметилпиридина.Способ включает пять стадий, общий выход целевого продукта составляет 1,5%.Недостатком известного способа является очень низкий выход целевого продукта, а также многостадийность процесса.Целью настоящего изобретения является упрощение процесса и повышение выхода целевого продукта.Поставленная цель достигается способом получения 2-оксиметил-окси-(1-окси- трет-бутиламиноэтил)-пиридина общей формулы 1 Способ заключается в том, что соединение общей формулы 11 О где К - метил или К - метил или подвергают взаимо амином при нагре этом соединение п 5 гидролизу при рН выделяют в сноб соли. Нагревание луч температуре от 35 О ния, предпочтитель при температуре к Лучше поддержи тиламин обычно бе личестве по отнош 5 мулы 11. Способ отличаетс включает всего две целевого продукта3Пример 1. Получение 2-оксиметил- окси-б-(1 - окси - 2-трет-бутиламиноэтил)- пиридингидрохлоридаСтадия А. 6-(1-окси-трет-бутиламиноэтил) - 2-фенилН-пиридо-(3,2-с,3 - диоксин.К 2,3 г (9 ммоль) 2-фенилН-пиридо 13,2- д,3-диоксин-б-эпоксиэтана в 25 мл этанола добавляли 0,95 мл трет-бутиламина, и полученную в результате реакционную смесь нагревали при температуре дефлегмации в течение двух часов. Добавляли дополнительно 1 мл трет-бутиламина, и смесь поддерживали при температуре 50 С в течение 3 ч. Растворитель и избыточное количество амина удаляли в вакууме, в результате чего получалось 2,21 г требуемого промежуточного продукта.Стадия Б. Дихлоргидрат 2-оксиметил- окси-б-(1-окси- трет - бутиламиноэтил)- пиридина.1,5 г (4,8 ммоль) промежуточного продукта 6- (1-окси-трет-бутиламиноэтил- фенилН-пиридо 13,2-д,3-диоксина растворяли в 20 мл смеси ацетона с водой (в объемном соотношении 1: 1), подвергают обработке 1 мл 12 н. соляной кислоты, После нагревания раствора с обратным холодильником в течение 5 ч ее выпаривают до получения маслянистого продукта и растворяют в 100 мл этанола. Приготавляют азеотропную смесь воды с тремя порциями по 100 мл этанола, и в результате добавления триэтиламина получается свободное основание продукта. Раствор выпаривают в вакууме до получения маслянистой суспензии, и свободное основание экстрагируют ацетоном их хлоргидрата триэтиламина. Ацетоновые экстракты смешивают, выпаривают до получения маслянистого продукта, этот маслянистый продукт растворяют в 10 мл обезвоженного этанола. Добавляют этанол (0,184 мл), содержащий хлористый водород (188 г НС 1 мл этанола), и раствор по каплям добавляют к 2 л сухого изопропилового эфира. Продукт отфильтровывают и высушивают, в результате выход составляет 1,05 г. В результате дальнейшей очистки путем перекристаллизации из смеси метанола с ацетоном получалось 950 мг продукта, который по инфракрасной спектроскопии, ядерномагнитному резонансу и тонкослойной хроматографии идентичен известному продукту. П р и м е р 2. Получения 2-оксиметил- окси-(1-окси - 2 - трет-бутиламиноэтил)- пиридиндигидрохлоридаСтадия А. 2,2-Диметил-б-(1-окси-третбутиламиноэтил) -4 Н-пиридо 13,2-д - 1,3-диоксин,К 1 г (4,8 моль) 2,2-диметилН-пиридо 3,2-4 Ц,3-диоксин-б-эпоксиэтана добавляли 20 мл трет-бутиламина, и реакционную смесь нагревают с обратным холодиль 683614ником, при этом периодически добавляюттрет-бутиламин для восполнения количества выпаренного трет-бутиламина до техпор, пока не израсходовалось 80 мл. По5 прошествии 80 ч нагревание прекращалось,и избыточное количество амина удаляютпри пониженном давлении. Полученныйпродукт извлекают в виде желтого твердого вещества в количестве 1,168 г, тем 10 пература плавления этого продукта составляет 89,5 - 92 С. Далее этот продукт очищают перекристаллизацией из петролейного эфира; температура плавления продукта99 - 100 С.15 Вычислено для С,ьНа 40 зМ, %: С 64,3;Н 8,6; М 10,0.Найдено, %: С 64,1; Н 8,5; М 9,9.ЯМР: (СРС 1 з) пики, части, б 1,1 (9 Нгруппы С(СНз)з, 1,6 (6 Н группы 2 СНз);20 3,13 - 246 (48); 4,6 (1 Н); 4,83 (2 Н СН диоксина); и 7,03 и 7,23 (2 Н С 4 С пиридина),Б, Дихлоргидрат 2-оксиметил-окси(1-окси-трет-бутиламиноэтил) -пиридина,К 10 мл метанола и 10 мл 10%-ной со 25 ляной кислоты добавляли 227 мг 2,2-диметил- (1 -окси-трет - бутиламиноэтил) -4 Нпиридо 3,2-д,3-диоксина, Полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч. В ре 30 зультате удаления растворителей в вакуумепри температуре 70 С получалось 230 мгтребуемого продукта, который, как показалспектр ядерного магнитного резонанса,идентичен продукту, описанному в патенте35 США3700661,Примерами аддитивных солей кислотсоединений, полученных по способу изобретения, могут служить следующие соли:Соль Точка плавления, С40 Лаур ат 120,5 - 124Пальмитат 121,5 - 122,5Капроат 134,5 - 135,5Пропионат 141 - 142,5Ацетат 157 - 15945 Фенилацетат 166 - 168Стеарат 125,5 - 126,5Нонаноат 131,5 - 132,5Декана ат 124 - 12550Формула изобретения1. Способ получения 2-оксиметил-окси-б(1-окси-трет-бутиламиноэтил) - пиридина55 формулы 1но.ситМ СК 24 НС(СНд60 ОНили его солей, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса и повышения выхода продукта, соединение общей фор мулы 11Составитель Г. Мосина Редактор Л. Герасимова Техред Н. Строганова Корректор Е. Осипова Заказ 2501/4 Изд.591 Тираж 521 ПодписноеНПО Поиск Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5 Типография, пр. Сапунова, 2 где Я - метил или фенил;К - метил или водород,подвергают взаимодействию с трет-бутиламином при нагревании, полученное при этом соединение подвергают кислотному гидролизу при рН 1 - 6, и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли,2. Способ по п, 1, отл и ч а ю щи й ся тем, что стадию нагревания осуществляют при температуре от 35 С до температуры кипения. 3. Способ по пп. 1 и 2, отличающийсятем, что стадию нагревания осуществляютв закрытой системе при температуре кипения до 85 С.5 4. Способ по п. 1, о т л и ч а ю щ и й с я тем,что рН 2 - 4,5. Способ по п. 1, отличающийсятем, что трет-бутиламин берут в минимумэквимолярном количестве по отношению к10 соединению формулы 11.Приоритет по признакам;26,12.73при К - фенил;К - водород.15 09.10.74.при К - метил;Г - метил.