Замещенные 1н-имидазолы, проявляющие антиишемическую активность

СНИх 5 цу С 07 Р 233/58 А 61 К 31/41 ГОСУДАРСТВЕННПО ИЗОБРЕТ 1.НИЯМПРИ ГКНТ СССР ЫИ КОМИТЕТИ ОТНРЫТИЯМОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНн двтодсндмм саидвтаъдтвд 2 клическим соединен замещенным 1 Н-имид1 м,. в,частноолам общей ерт,1) . " при 71,ейеЪег 8 в . про 9 (. СЬеш. Цел щих ПРОЯВИвед ТЬ .- спи зом гет. соед(57,:) и еро-,Изобретение относится к новым за . т,к,м и 3 указываюмещенным 1 Н-имидазолам или их солям. синглет, дублет, триприсоединения с кислотами, котоРые мультиплет .и констанмогут найти применение в. терапии для герцах.лечения ишемических заболеваний, П р и м е р 1.цель изобретения - изыскание в ря-". производных, предду имидазолов новых соединений, облаорганических проидающих антиишемической активностью.,: 18-Бром-б-хлчто является не характерным для сое.ф, ,синдинений данного ряда, 1.а. 2 Примеры получения 1 Н-имидазолов " дукт попучтакже, как их промежуточных соедине- бу,ний, в которых спектры ядерного маг.6. 8- Бром-хлонитного резонанса (ЯМР) сняты на при- . оксин.боре Перкин-Элмер на 60 мГц при ис-В смесь 229 мп копользовании тетраметилсилана, в ка-серной кислоты с 620честве внутреннего стандарта, химсдви . лоты, охлажденную доги указаны в дельта (ррг). Буквы с,д ляют 311 г параформал соответственно плет, квартет,а ы связывания в А. Пошестве чение бром- иков метаЛл зводных орНБром-хпорФенается по извес тот про-. спосо-."-.; бензоди рН центрированной мл уксуснои кис.а15 С,сразу добавьдегида (ар едва(54) ЗЛМЕЩЕННЫЕ 1 И-Ю 6 ЩАЗОЛЫ,ЮЩИЕ АНТИИИЕМИЧЕСКУЮ АКТИВНОСИзобретение относится к Н.1 азличных значениях Кбу К 4 К 5Еи. комбинациях, которые вляют антиишемическую активность, - выявление соединений, обладаю- казанной активностью, Получениевосстановлением соответствующего а или оксибензоата или гидролиоответствующего имидазольного ненни. 5 табл.19 Найдено, Х: С 64,37; Н 6,40И 10 68, .5. М-(2,2-ДиметилН,3-бензодиокснн-ил)-1 Н-имидазол-метанол,К суспензии 21,46 г (0,04 моль)0-(б-хлор,2-диметилН,3-бензодиоксин-ил)-1-трифенилметилН-имидазол-метанола (получен в примере1.В,З) в 2 л аммиака и 200 мл толуоладобавляют порциями 5,75 г(0,25.моль)натрия. Выдерживают при перемешиваниив течение 40 мин,затем реакционнуюсмесь разлагают добавлением 6,42 г(0,12 моль) хлорида аммония. Добавляют 500 мл толуола, содержащего 10 метанола, удаляют аммиак и добавляютеще 500 мл воды. Толуольную фазу декантируют, сушат над сульфатом натрия,затем перегоняют, Остаток, который содержит трифенилметан, частично растворяют в 50 мл воды, содержащей 3,3 млконцентрированной соляной кислоты, иполученную водную суспензню экстрагируют эфиром. Водную Фазу затем доводят до рН 8 добавлением бикарбонатанатрия, после чего экстрагируют днхлорметаном, Затем растворитель удаляют путем отгонки и получают 3,5 гМ-(2,2-диметилН,3-бензодиоксйн-й-ил)-1 Н-имидазол-метанола, Выход33,Продукт образует хлоргидрат (перекристаллизуемые иэ смеси этанола сэфиром 1:1), который находится в стеклообразном виде и не имеет четкой точ 35ки плавления.Вычислено Х С 56,66; Н .5,40;Ы 9,44; С 1 11,97.С 14 Н (6 Я ОэНС 140Найдено, Х: С 55,81; Н 5,77;- Й 8,94; СГ 11,83.6. 6-(2,6-Диметокси-З-метоксиметилФенил)-1 Н-имидазол-,метанол. 45Поступают по и. 1, но при 80 фС,.исходя изб-,(2,б-диметокси-З-метоксиметилфенил)-1-трифенилметилН-имидазол-метанола (получен в.примере11.В.8). После удаления выкристаллйзовавшегося трифенилметана и выпариванияметанола полученный остаток очищаютпутем хроматбграфии на диоксиде кремиия (элюирующее средство: смесь дихлорметана с метанолом 80:20). Получают масло, охарактеризованное его ЯМР- спектром. Выход 68 Х. ЯМР-спектр (СРС 1) : 8 3,38 (ЗН, с., ОСН), 3,66 .,(ЗН, с., ОСН), 3,76 (ЗН, с., ОСНОВ) 1710558 204,43 (2 Н, с., СН); 6,28 (1 Н, с., СН)6,697,70 (6 Н, м., АгН+1 вН+ОН+НН).7. О- (2,6-Диметокси-З-(1-метоксиэтил) фенилН-имидазол-метанол.Поступают по п, 6 путем гидрогенолиза О- (2,6-диметокси-З-(1-метоксиэтил) фенил-трифенилметилН-имидазол-метанола (получен в примере1,В,9). Выход .79,6 . Т,пл, 138-145 С-метанола (получен в примере 1,В.11).Остаток,. полученный после фильтрациитрифенилметана и выпаривания .метанола,используют таким, какой есть, в следующей стадии.9. Хлоргидрат Ы. в (2,2-диметилН,3-бензодиоксин-ил)-фгметилНимидазол-метанол.Поступают как.в и. 2, но при 20 С,исходя из М,-(6;хлор,2-диметилН 1,3-бензодиоксин-ил)-О-метил-трифенилметилН-имидазол-метанола (получен в примере 2.Б.2). Выход почтиоколичественный. Т,пл 85-100 С (раз-ложение),Аналитический образец получают путем перемешивания в диэтиловом эфире,Т.пл, 72-90 С (разложение)Вычислено,: С 57,97; Н 6,12 уЖ 9,01; С 1 11,43,С Н,80 НС 1.Найдено, Х: С 57,94; Н 6,95;Н 8,12; С 1 9,51.П р и м е р 4. Получение .1 Н-имидазолов Формулы 1 (Е= Е= алкил и Е+ф-СН -)1, Хлоргидрат 4-(4 Н,3-бензодиоксин-ил)-метил -1 Н-имидазола.Подвергают гидрогенолизу 50,85 г(0,1 моль) Ы-(6-хлорН;3-бензодиоксин-ил)-1-трифенилметилН-имидазолметанола(получен в примере1.В.1), растворенных в 500 мл уксУсной кислоты, в присутствии 3 г 10 Х-но-.го палладия - на угле, в течение 2 ч,при 80 оС под давлением водорода21 1710558 22 2,41 бар, Затем катализатор удаляют фазу декантируют. Ее сушат над сульотфильтровыванием и растворитель отго- фатом натрия и растворитель выпаривагняют при пониженном давлении, Получен ют при пониженном давлении. Полученный ный остаток экстрагируюттри раза ди- продукт очищают с помощью хроматограэтиловым эфиром для удаления трифенил- фии на диоксиде кремния (элюирующее5метана, который образовался. Его пере средство; смесь дихлорметана с метанокристаллизуют затем из 50 мл ацето- лом и аммиаком 95:4,5:0,5), Получают нитрила, Получают 21,2 г хлоргидрата, 1,81 г вещества, в виде лака,.выход 4- (4 Н,3-бензодиоксин-ил)-метил,4%. Его растворяют в диизопропило- -1 Н-имидазола. Выход 83 %. Т.пл вом эфире и превращают в хлоргидрато168-173 С. ,путем добавления эквивалента раствораВычислено, %: С 5703 Н 515 "1 соляной кислоты в изопропиловом спир- И 11 09; С 1 14,06. :те. Т, пл 130-135 С.С 1 Н 1 ИО р НС 1. 15 Вычислено, %: С 56, 28; Н 6 36Найдено, %е С 5701 Н 520И 9,38.И 11,02; С 1 13,83,. С 1 Н 1 И ОУНС 1 е2, 4-(4 Н-Бензодиоксид-ил) . Найдено, %: С 5613 Н 6,39;метилН-имидазол. И 9, 10.-6-ил)-1-трифенилметилН-имидазол- Поступают по п, 3, но исходят- -4-метанола (получен в примере 1.3.2) из К,6-диметоксиЗ-(1-метоксиэтил)Образовавшийся трифенилметан экстра фенилН-имндозол-метанола (полученгирует .несколько раз гексаном и оста- в примере 3,7), Полученное после выток очищают хроматографией на диокси- паривания толуола масло обрабатываютде кремния (элюирующее средство: диг. эфиром и превращают в хлоргидрат пухлорметан-метанол 95:5). Фракция, .со- тем добавления раствора соляной кисломдержащая, продукт, выпаривают и оста 30. ты в метаноле. Выход 68,5%. Т,пл.ток обрабатывают разбавленным Раство-170 С.ром аммиака в метаноле. Этот раствор Вычислено, С: 57,6; Н 6,72;перегоняют и остаток перекристаллизуют И 8,96 э С 1 11,36.йз зтилацетата. Получают 3,5 г 4- 1(4 Н С НвИ 02 НС 1.-13-бензодиоксин 6-ил)-метилсяН-ими Найдено, К: С 57,52; Н 6,84;дазола, Выход 31,2 %. Т;пп. 145 С. И 8,89; С 1 11,27.Вычислено, %: С 66,66; Н 5,55 5. 4-1(1-(4 Н-.1 З-БензодиоксинЯ 12,96.-ил)-этилН-имидазол.СН, ИО. Поступают как в и. 1, но исходятНайдено, %: С 66,14; Н 562 , 40 из ф-хлор-.4 НЗ-бензодиоксинИ 12,69. .-ил-К-метил 1-трифенилметилНими 3. 4-(26-Диметоксиметоксиме дазол-метанола (получен в примеретилфенил) метилНимидазол-(хлор. ,2.Б.1). После удаления трифенилметигидрат). ла полученный остаток растворяют в воВ 1 л жидкого аммиака вводят,6,75 г 15 де и раствор подщелачивают до РН 8 пу(0,0243 моль) М-(26-диметокси-мем тем добавления насыщенного раствора.токсиметилфенил)-1 Н-имидазолметано карбоната натрия, Осадок, который обла (получен в примере 3;6), предвари . разуется, снова растворяют в дихлортельно. растворенных в 200 мл тетра . метане. Органическую фазу сушат над . гидрофурана. Добавляют 1,3 г сульфатом натрия при пониженном дав(0,0243 моль) хлорида аммония и затем ленин и выпаривают растворителье Остаза 30 мин 1, 12 г (00486 моль) натрия. ток хроматографируют на диоксиде крем:кусочками. После полного исчезновения ния (эллюирующее средство смесь 4 инатрия добавляют 1,3 г хлорида аммо- . хлорметана с метанолом и аммиаком 95:ния и перемешивают реакционную смесь . ;4,5:0,5), Выход 52 %, Т.пл. 145-148 Св течение 30 мин. Добавляют 300 мл то- (этилацетат);луола содержащего 10 мл метанола. Аре Вычислено, %: С 67,83; Н 6,09;миак удаляют на водяной бане. Цобав- , И 12,17.ляют еще 100 мл воды и органическУю С 1 Н,1 ИО,24 ется образовавшаяся соль. Отфильтровывают и перекристаллизуют эту сольоиз изопропилового спирта, Т.пл. 178 С,М = -51,57 (с 1, метанол),Затеи ее снова растворяют в водеи подщелачивают раствор до рН 9,5добавлением водного 1 н. раствора гидроксида натрия. Образуется осадок,который отфильтровывают и перекристал"лизуют два раза из этилацетата, Получают 0,296 г левовращающего изомера1-4-11-(4 Н3-бензодиоксин-ил)- ФоэтилН-имидазола. Т.пл. 114,4 С.М= - 72,6 (с 1, метанол),Вычислено, Х: С 67,83; Н 6,09; .И 12,17.СВНРа ОНайдено, Ж: С 67,78; Н 6,10;Н 12,24,6. Хлоргидрат 4-(б-метилН,3-бензодиоксин-ил)-метил -1 Н-имидазола,Зто соединение получают аналогич-.ным образом. Т;пл. 175-183 С (разложеоние)Вычислено, Х: С 58,58; Н 5,63;Н 10,51.С 11 Ч л 1 И ОНС 1.Найдено, Х: С 56,47; Н 5,63;М 9,93. П .р и м е р 5, Получение 4-1.-(2,2-ил-алкилН-имидазолов формулы 1 1,4- (2,2-ДиметилН,3-бензодиоксин-ил)-метил -1 Н-имидазол.Подвергают гидрогенолизу 3,4 г (0,013 моль)М-(2,2-диметил 4 Н,3-бензодиоксин-ил)-1 Н-имидазол-метанола (получен в примере 3,4) в метаноле при 80 С в течение 5 ч в присутствии 10 Х.-ного палладия - на - угле и под давлением водорода 2,8 бар.Затем от фильтровывают катализатор и раствори- тель удаляют при пониженном давлении. Полученный остаток хроматографируют на диоксиде кремния (эллюирующее средство; дихлорметан-метанол 90:10). Получают 3 г 4- (2,2-диметилН,3-бенэодиоксин-ил)-метил -1 Н"имидазола. Выход 94 Х., Т.пл. 150-170 С.ЯИР-спектр .(ДИСО); 8 = 1,45 (6 Н, с., СН-С-СН) е 3,78 (2 Н, с., СН) 1 4,77 (2 Н, с., СН); 6,5-7,7 (5 Н, м, АгН+1 шН). 23 1710558Найдено, 7: С. 67,68:; Н 6,11;И 12,10.Таким образом полученное соединение находится в рацемической форме,Его можно разделить на два его ананти 5омера следующим образом,При нагревании. растворяют 7,57 г(0,0329 моль) рацемического 4-1-(4 Н,3-бензодиоксин-ил)-этил-:1 Н-имидазола в 263 мл иэопропилового спирта. Туда добавляют 2,47 г (0,0165 моль)ф;винной кислоты,. растворенные в33 мл .изопронилового спирта. Образуется хлопьеобразный осадок. Суспензию,5перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре, затем удаляют жидкую,фазу декантацией. Полученный .остаток обрабатывают 300 мл кипящегоизопропилового спирта. Нерастворившаяся фракция кристаллизуется. Охлажают до 45 С и перемешивают еще смесьапри этой температуре в течение 4 ч.лПосле этого фильтруют горячей (45 С).Получают 3,21 г кристаллической соли 25,перекристаллизуют два раза из ивоп 9 опилового спирта. Т.пл, 178 С.0 = + 53,3 (с = 1, метанол).Затем 1 г этой соли растворяют в233 мл воды и подщелачивают раствор до35рН = 9,5 добавлением 1 Н раствора гидроксида натрия. Образуется осадок, который отфильтровывают й перекристаллиэуют из 1 мл этилацетата. Таким образом получают 0,457 г правовращающего 40изомера р-(4 Н,3-бензодиоксин--8-ил)-этилН-имидазола. Т,пл,113,7 С.1 М д + 69,8 (с ф 1, метанол)ВычисленофС 67 ф 831 Н бф 09 ф 4Ц 12,17,С, й,но.Найдено, 7: С 67,88; Н 6,06;К 12,13б) Фильтрат выпаривают при понижен-ном давлении для удаления изопропилового спирта. Полученный остаток растворяют в воде и раствор подщелачиваютдо рН 9,5 добавлением водного 1 Н раствора гидроксида натрия. Высвободившееся основание осаждается, его отфильтровывают, затем обрабатывают визопропиловом спирте полуэквивалентном 1-винной кислоты. В среде осажда-оксибензолметанол.,82,83 г (0,339 моль) 4 (2,2-диме-,тилН,3-бензодиоКсин-.8-ил)-метил -1 Н-имидазола .(получен в примере 5,2)суспендируют в 1645 мп воды (рН 7,9)и растворяют путем добавления за80 минут 349 мл водного 1 н. растворасоляной кислоты. Когда это добавлениезаканчивается, рН раствора составляет2,5, Затем реакционную среду нагревают в течение 1 ч на масляной банепри 120 С. Раствор охлаждают, обрабатывают его 5 г норита и фильтруют через Ьуй 1 о-се 1. После этого этот раствор подщелачивают добавлением 242,5 млводного 1 н. раствора гидроксида натрия (рН = 8;5), Осадок отфильтровывают, промывают его водой и отсасываютего. Затем этот осадок растворяют в3,3 л этилацетата вприсутствии норита и нескольких граммов сульфата нат-.рия.Отфильтровывают, конценгрируютвплоть до объема 400 мл и оставляюткристаллизоваться. Получают 55,67 г3-1(1 Н-.имидазолил) метил-оксибенэолметанола. Выход 80,4%.Тпл.152-155 С,Вычислено, %: С 64,69; Н 5,928.Я 13,72.Сц Н(у ЯО.Найдено, %: С 65,05; Н 5,69;Я 13,72,Следующие соединения. получают описанным меточом.2. 3- (1-метилН-имидазол-ил)метил-оксибензопметанол.Это соединение получают из 7 г4-(2,2-диметилН,3-бензодиоксин-ил)-метил-метилН-имидазола,-метил -2-окдсибенэолметанол,Это соединение получают иэ 4 г4-(2,2-диметилН,3-бенэодиоксин-. 8-мл 1-метипметил"1 Н-имидааола(получен в примере 5.4). Получают2,7 целевого продукта, Выход 80 Х,Т.пл. 126-130 С (ацетонитрил),Вычислено, Х: С 66,03; Н 6,46;Я 12,83.СН 114.Я 20 йеНайдено, Х: С 66,25; Н 6,44;Я 12,76.4, 3-(1 Н-Имидазол-ил)-метил 1-2-окси-метилбензолметанол,Это соединение получают из 3 г4-(2,2,6-триметилН 1,3-бензодиоксин-ил)-метилН-имидазола (получен в примере 5.5). Получают 2,4 гцелевого продукта, Выход 95 %. Т.пл.35 170-175 С (разложение).Вычислено, Ж: С 66,03; Н 6,46;Я 12,83.С ЦН 111,Я 202.Найдено, %: С 66;02; Н 6,56;30 Я 12,73.5. 3-1-(1 Н-Имндазол-ил)-этил -2-оксибензолметанол.Это соединение получают гидролизом 4-1-(2,2-диметилН,3-бензо 35диоксин-нл)-этил -1 Н-имидазола (получен в примере 5,6). Выход 60 Х.Т.пл. 135-136 оС.Вычислено; %: С 66,03; Н 6,46;Я 12,8340 С,ЙНЦ Я 0 ,Найдено, %: С 65,97; Н 6,44;Я 12,80.6. 3-1-(1 Н-Имидазол-ил)-пентил 1-2-оксибензолметанол.45 Это соединение получают гидролизом 4-1-(2,2-диметилН,3-бензодиоксин-ил)-пентилН-имидазол (получен в примере 5,7). Выход 94 Х.Т.пл. 93 С.Вычислено, %: С 69,23; Н 7,69;Я 10,77,Сб НоЯаОгНайдено, %: С 69,30; Н:7,70;Я 10,81.557. 3- (1 Н-Имидазол-ил)-метил -6--оксибензолметанол.Это соединение получают иэ 4 г4- (2,2-диметилН,3-бенэодиоксин-ил)-метил 1-1 Н-имидазола (получен в3-(18 имидааолил)-метил 1-2-ок.ЭД , мг/кг сибензолметанол (продукт А),Я 3-1(1 Н-имидазол 4-ил) -метил 2 окФ 0,006 си-метил-бензолметанол .(продукт .Б) 15 3- (.1 Н-имидазол 4-ил)-метил-окВ 0;20 сибензолметанол (продукт В) Г 0,09 хлоргидрат 4-1(6-метилН-.бенД 0,25 зодиоксин-ил)-метипН-мидазолаЕ 0,24 (продукт Г); 0 Ж 0 26хлоргидрат 4-(4 Н"бензодиоксин--8-ил)-метил -1 Н-имидазол (продукт. Д);К 0,264- (22-диметилН,3-бензодиок. син-ил)-метил -1 Н-имидазол (про Н1 дукт Е);О. 4- (2,2,6 триметил 4 Н 1, 3 бензодиок Пропанол Верацамид 0,32 син-ии)-метилсяН-имидазол (про-. дукт О, . Нифедипин .170 .4-1-(4 Н,3-бензодиоксин-ил)- этилН-имидазол (продукт 3)30 1.2. У собаки.4-1-(292-диметилН-бенэодйме . . у живой собаки, носителе пневматиоксин-ил)-.пентил -1 Н-имндазол .(про ческой коронарной закупорки (Осс 1 ц дукт И); . бег)у коронарная окклюзия вызывает3-1-(1 Н-имидазол-нл)-гентил 3 2 увеличение сегмента БТ эпикардичес-оксибензолметанол (продукт К) хлор,; 35.кой электрокардиограммы. Противоишегидрат 4-(296-диметокси-(1-меток - мическое воздействие соединения просиэтил)-фенил)-метил -1 Н-имидазол является в уменьшении увеличения сег(продукт Л); .; мента ЗТ.4- 1-(292-дигетилНбензодн- Табл. 2 показывает для продуктов,оксин-ил)-этилН-имидазол (про . 40 подвеРгнУтых испытанию, дозУ (ЭДдр дукт М);мг/кг), которая, введенная внутривен 3-1-(1 Н-имидазол 4-нл)-этил 1-2 . но группе из 10 животных, вызывает -оксибензолметанол (продукт. Н). среднее уменьшение по крайней мере най-1-(4 Н-бензодиоксин-ил) 20 Е увеличения сегмента ЯТ у всех жиэтилН-имидазол (пррдукт О). : .: 45 вотных.1, Противоишемическая сердечная ак- Т а блица 2 тивность1,1, У.крысы. ПродуктыЭДомг/кг.Противоишемическое воздействие.1 ро дукта проявляется в уменьшении УВепи , ,. 1 чения зубца К. Табл. 1 показывает для продуктов,Л подвергнутых испытанию, дозу(ЭДуБ /кг), которая, введенйая внутривенВ но груп е иэ 5 крыс вызы ает среднее 55 уменьшение по крайней мере на 20 Х 0 01р увеличения зубца К у всех животяыха Е . 024 Ж 0 26 В качестве стандартных веществ исйоль зуют следующие продуктые пропранололе0,00731 1710558Продолжение табл.2г 32Аккумуляция ионов Саф+ в подвергнутых ишемии тканях при животной фиэиопатологии - это указание на состояние заболевания клеток. Коронарная окклю. эия продолжительной длительности (150 минут), осуществляемая на анестезированных крысах, вызывает аккумуляцию ионов кальция (+250 %) в тканях з.оны некроз.а.В этом опыте изучаемое соединение ,за промежуток времени 1 мин, за 10 мин до коронарной окклюзии группе по крайней мере иэ 6 крыс вводят внутривенное в дозе 100 мкг/кг, растворенной в 0,8 мл физиологической сыворотки. За этим введением следует медленная перфузия испытываемого соедине" ния в дозе 100 мкг/кг в 1 ч в течение 2,5 ч После вскрытия зоны некроза в ней измеряют аккумуляцию ионов кальция с. Lомощью атомно-абсорбционнбй спектрометрии. Контрольная группа из 6 крыс получает только физиологическую сыворотку.Активность продукта А сравнивается с таковой верапамила, введенного в тех же условиях, однако используют дозу 320 мкг/кг верапамила вместо:100 мкг/кг.В табл,: 4 указывается уменьшениесреднего арифметическогокконцентраций ионов Са+ в подвергнутых ишемиитканях у обработанной группы по сравнению со среднимарифметическим кон-,центраций ионов Са+ .в подвергнутых ишемии тканях контрольной группы, Результаты показывают, что хотя быловведено в дозе в 3 раза Долее слабой,чем таковая верапамила, соединение А а 2 раза более активно для борьбыс инфильтрациейкальция в ткани в зоне некроза. И К Л И Н О Пропранолол 0,10,030,310,008О,ООО 70,00070,53 0 Таблица 3 40 одол- тИльсть,Прдук выживших живот ьна бработанруппа а блица 4 5 30 90 7/18 5/18 2/18 9/11,А Пр е концентраани, Х Табл.ние А зажившихной соед 3 покметноживотныхинениелу животных, вгруппе. Реализсогласно формуляет 66 % спу3. Противоаивность. ерапамил 4. Токсичност Токсичность иу самца мышЫ ви Вдозы изучаемого-пртраперитонеально растающ вводили дук Из табл. 1,2 следует,.что продукты хорошо активны и обладают активностя 15 ми, которые выше стандартных веществ.. Лигатура двух сонных артерий у анестезированных мышей вызывает пос тепенно гибель по крайней мере половины животных спустя 90 мин.В этом опыте группе из 18 животных ,за 30 мин до осуществления лигатуры25 внутривенно. вводят дозу 0,2 мг/кг соединения А, растворенные в 10 мл .Физи" ологической сыворотки. Контрольная группа, состоящая также из 8 животных, получает в тот же самый момент только физиологическую сыворотку (водный) 0,9 Ж-ный раствор хлорида натрия; Затем спустя 30 мин и,90 мин:поспе лигатур, отмечают. число выживших животных в.,контрольной группе и в обработанной группе. Пблученные результа ты представлены в табл. 3. азывает, что соединеувеличивает число выв группе, обработанм" А, по отношению к чисыживших в контрольной ованная н рассчитанная ле.АВВОТТ защита составстя 90 мин.ишемическая тканевая акродуктов определяласьВМК с помощью теста(СН ),21 и Рмула изамещенные 1 Н-ими01 %1 бр ет ения азолы.общей фор В о 3.гсс 4 я водород;вместе грметил;водо па е группа гпдроксильная - водород;,- К 5 - водород,4 ИКУи Е 4оявляющиеость,5 Род 1группа; ок водор оксиг водор дород, тиишемическ актив-..а группам из трех мышей до тех пор., пока не быпа достигнута смертельная до.с за (доза, вызывающая 1 ибель двух аи нотных из трех в течение 48 ч),В табл. 5 дается смертельная доза, наблюдаемая для предлагаемых продуктов. Изэтой таблицы следует, чтопредлагаемые. продукты малотоксичны, смертельная доза .намного выше активных доз. хлоргидрат, если К и К водо.-. К 4 - 6-метил;,У - 02;У - водород;Е - вместе группа-СН-,хлоргидрат, если К - К - во 02;водород;вместе группаК - водород;02;водород 3) 462 б (2 23 моль) вают еще перемешивание в течение2 ч при комнатной. температуре, затем2-бром-хлорфенола. Поддерживают пеемешивание в т 48 Р 15 С постепенно нагревают на водяной банеемешивание в течение 148 ч при 1 С,кая и температура среды ста илизирует 45 Г Пнатрия Образующийся осдок отфьт- " "" ю 40 Оние в течение 178 ч при С.ровывают, отсасывают и затем раствоРеакционную смесь затем охлаждают,.ряют в толуоще раствор сушатьад 10 Т да добавляют 2 л воды и подкисляютсульфатом натрия, затем перегоняют.до РН 3 с помощью 1420 мл концентриОстаток перемешивают в гексане и ос-,рованной соляной кислоты. Экстрагирутавляют кристаллизоваться. Получаютют 2 л дихлорметана, затем еще б разЗб 4 г 8-бром-б-хлорН,3-бензодиок 65 5"108-110 оС 1 л дихлорметана. Органическую фазупромывают 2 л воды, сушат ее над сульВычислено, Е: С 3847; Н 2,40,фатом натрия и растворитель выпариваСН 6 ВгС 10ют при пониженном давленииСырой полученный остаток (1490 л)2, 6-БромН,3-бензодиоксин,содержит около 68,83-бром-хлорЭтот продукт получают из следующих 20-оксибензолметанолаи .около 23,8 исколичеств реагентов: 3,8 л уксусноиуходного непрореагировавшего 2 бромкислоты, 654 мл концентрированной сер-хлорфенола. Эту смесь используют та ф кой какая .есть, в следующей стадии,фенола и 870 г (28,9 моль) парафорЭ3 б, 8-Бромс.б-хлор,2-диметилНмальдегида. . 25-1,3-бензодиоксин.Продолжительность реакции 120 чо, Сырой остаток (1490 г), выделенныйпри 0 С.в предыдущей стадии, растворяют вПосле нейтрализации реакционной20 л толуола и 4,68 л 2,2-диметокси-смеси раствором, содержащим 1350 ггидроксида натрия, растворенных вяра творенных в 13. л 30 пРопана в присутствии 296 г монтморилюо "., нита К 10 (свежедегидратированный пуводы, образовавшийся осадок отфильт-тем азеотропной перегонки с толуолом).ровывают, затем растворяют в 7 л тоР УР 30 СТемпература смеси повышается до 3 Слуола, Органическую фазу сушат путемподдерживают перемешивание при этойазеотропной перегонки отФильтровывают.температуре в течение 115 ч. Реакцион-,гоРячей водой для удаления полимеРов:ную смесь фильтруют и удаляют толуолформальдегида и выпаривают при пони. при пониженном давлении.женном давлении .Остаток перегоняют РПолученнйй остаток очищают перегонпри пониженном давлении, Получаюткой при пониженном давлении, Получают933 г б-бромН,3-бензодиоксина. Вы(О 13 б ) 0 527 г 8 бром б хлор 22 диметил 4-1,3-бензодиоксина 90 чистоты (анаПродукт кристаллизуется путем пелиз путем тонкослойной хроматографииремешивания в смеси диизопропнловогоэФира с гексаном, Т.пл, 43-47 ОС, , высокого давления), Т.кип, 100 --1,3-бензодиоксин. 50За. 3-Бром-хлор-оксибензолме- зодиоксин,4,а. 5-Бром-оксибензолметанол.танол.880 г (4,241 моль) 2-бром-хлор- Это соединение получа , , Замоль - ром- - ют,по пфенола растворяют в 8,2 л. водного из 4-бромфенола.38"- . о аство а формальдегида (око- После выпаривания дихлорметана,ло 100 моль). Охлаждают на ледяной служившего дня экс р ции,у709 г остатка, который хроматографи, бане, затем добавляют порциями по100 г за один раз . 3 г ( моль380 (24 ) руют на 1,2 кг диоксида кремния (алюирующее средство: дихлорметан), Послеидроксида калия, Добавление осущест-выпаривания растворителя получают 602 г остатка, содержащего около 5 О%, искомого 5-бром-оксибензолметанола (анализ путем тонкослойной хромато 5 графин высокого давления), Этот остаток используют таким, какой есть, в следующей стадии.4 б. 6-Бром,2-диматилН,3-.бен 1 зодиоксин, 0572 г полученйрго в предьдущей стадии остатка растворяют в 12,5 л без.- водного толуола и,94 л 2,2-диметок- сипропана.Туда же добавляют 186 г монтмориллонита К 10 и смесьперемешивают в те-"15 чение 25 ч при комнатной температуре,Отфильтровывают органическую фазу, перегойяют при пониженном давлении и снова растворяют остаток в 600 ип. тоО луола, Этот раствор пропускают через колонку, содержащую 3 кг оксида алюминия (алюирующее средство б л толуопа). Элюат выпаривают при пониженном давлении и остаются 180 г остатка, кото" 25 рый перегоняют при пониженном давле, нии. Получают 60 г б-бром,2-.диме-., тилН,3-бензодиоксина, Т.кин.110 130 С/0,027 ибар. Выход рассчитанный: по отношению к используемому 4-бром30 фенолу, составляет около: 10 %.ЯИР-спектр (СРС 1): В 1 52 .(6 Н, с, С(СН 3) )4 80 (2 Н с,СНд);6,71 (1 Нд, Л = 7,9 Гц, АгН)р 7,07-.7,5 (2 Н, м., АгН).5. 8-Бром,2,6-трнметилН,3 : 35 бензодиоксин.Это соединение получают согласно: известному способу. Его выделяют В виде остатка, который используют таким, какой есть, в следующеи стадии406.1 тБром,6-диметокси-З-метокси. метилбенэол.6 а, З-Бром-окси-.метоксибен.золметанол..45В течение 75 мин при 0 С 28 г (О, 12 моль) метил-бром-окси-метоксибенэоата (получен согласно известному способу), растворенные в 250 мп тетрагидро 4 уранаприканывают,: к суспензии 6,06 г (О, 159 моль) гид рида лития - алюминия в .100 мл тетра гндрофурана. Смесь перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре,., Затем добавляют смесь 11,5 мп воды и.12 мп тетрагидрофурана и подкксляют с 55 помощью 28,6 ип концентрированной:со ,. ляной кислоты, .растворенных в 300 мл : воды. Экстрагируют дихлорметаном Орф гнпические фазы промывают водой, су- , шат нх над сульфатом натрия н выпарн;ф нают их при пониженном давлении. Остаток (22,9 г) используют таким, какой есть, в следующей стадии.Выход 91 Х.ЯИР-спектр (СЭС 1 у); Й 3,88. (ЗН,с., ОСН); 4,72 (2 Н, с, СН) 645 (1 Н д, Л = 8,6,Гц, АгН) 7,1:(1 Н, ддй8,6 Гц Аг.Н).6 б. 2-Бром-метокси-метоксиме" . тилфенол.При комнатной температуре в тече.ние 90 ьжн перемешивают смесь 22,8 г З-бром-окси-метоксибенэолметанола, 230"мл 2,2-диметоксипропана и 23.гмонтмориллонита К 10 (свежедегидратированный путем азеотропной перегонки с ,толуолом) в 200 мл толуола. После кльтрации и удаления растворителя, получают 24,1 г 2-бром-метокси-б-метоКсиметилфенола, перекристалли" зуемого из диизопропнлового эфира.Выход. 99 Х, т.пл. 98-100 С.Вычислено, Ж:. С 43,72; Н 4,45,СНц ВгОфНайдено, Х: С 44,32 Н 4,49;б в, 1-Бром,6-диметокси-З-метоксиметилбенэол.24,1 г (0,098 моль). 2-бром 3-меток си-метоксиметилфенола и 27,7 г метилиодида растворяют в 200 мл ацетона в присутствии 14,82 г (0,107 моль) карбоната калия. Этот раствор кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 2,5 ч. Охлаждают, от фильтровывают неорганические соли и ацетон отгоняют. Остаток обрабатывают водой и экстрагируют дихлорметаном, Органическую фазу сушат над сульфатоМ натрия и перегоняют ее при пониженном давлении. Получают 13,1 г, 1. бром,6-, -диметокси-З-метоксиметилбензола.Выход 51 7 Т.кип. 92-.115 С/ /0,005 мбар.ЯИР-спектр (СОС 1): е= 3,4 (ЗН с., ОСН)1 3,88 (ЗН, с, ОСН)р 3,9(ЗН, с., ОСН); 4,48 (2 Н, с., СН)р 6,74 (1 Н, с, Л 8,6 Гц, АгН); 7,33 (1 Н, д., Л 8,6 Гц, АгН).7. 1-Бром,6-диметокси(1-метоксиэтил)-бензол7 а. 3-Бром-оксиметокси 4 ме тилбейзолметанол.В течение 80 минут и при 13-18 С, 64 3 г (0,262 моль) 3-бромокси- , -4 тметоксиацетофенона (получен по известному способу в виде раствора в560 мл тетрагидрофурана прикапываютк суспензии 13,89 г/0,367 моль боргидрида натрия в 300 мл тетрагидрофурана.Затем продолжают перемешивать в тече 5ние 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разлагают добавлением140 мл тетрагидрофурана, содержащего3 мл воды, затем туда же добавляютеще 60 мл воды. Среду подкисляют до-бавлением 415 мп водного 1 Н растворасоляной кислоты. Удаляют тетрагидрофуран при пониженном давлении и воднуюФазу экстрагируют четырехкратно дихлорметаном. Органические фазы сушатнад сульфатом натрия и их перегоняют,Остаток (70 г) используют таким, какой есть, в следующей стадии.7 б. 2-Бром-З-.метокси-б-(1-метоксиэтил)-фенол.20Это соединение получают по п. б биз 65 г 3-бром-окси-метокси-К метилбензолметанола, полученного в предыдущей стадии, Полученный сырой продукт количественно. используют таким, какой есть, в следующей стадии.ЯМР-спектр (СВС 1 з): 3 = 1,48 (ЗН,,д., Л = 6,6 Гц, СН 3) 3,35 (ЗН, .сОСНОВ); 3,88 (ЗН, с ОСН)4,54(1 Н, к., Л = 6,6 Гц, СН); 6,48 (1 Н, 30д Д = 8,6 Гц, АГН); 7,02 (1 Н, д3 = 8,6 Гц, АхН),7 в. 1-Бром-диметокси-(1-метоксиэтил)-бензол,Это соединение получают по п, бвиз 2-бром-З-метокси-б-(1.-метоксиэтил)фенола, выделенного из предыдущейстадии. Получают 56 г 1-бром,б-диметокси-З-(1-метоксиэтил)-бензола.. Б. Получение 41.(К -СО)-1 Н-имидазолов.501. 1-.ТрифенилметилН-имидазол,-кар бок сапьдегид.1,.а. 1 ТрифенилметилН-имидазол-метанол.Это соединение получают по извест-:ному способу.Выход 71,3 Ж, т.пл. 236 С.1 б. 1-Трифенилметил Н-имидазол 4-карбоксальдегид. Это соединение также было получено,по известному способу с выходом 87,5 Х.Т.пл. 190-198 С.2, 1-МетилН-имидазол-карбоксальдегид.Этот продукт получают по известному способу,3. 5-Метил-трифенилметилН-имидазол-карбоксальдегид.3 а. 5-МетилН-имидазол-метанол.,Это соединение получают по известному способу. Выход: 59,3 Х. 3 б. 5-Метил-трифенилметилН-.-.имидазол-метанол.К раствору 100 г (0,673 моль) .5-метилН-имидазол-метанола в 1,5 лдиметилформамида, поддерживаемому при10-14 С, в течение. 15 мин добавляют230 мл (1,659 моль) триэтиламина. Эатем при 8-11 С вводят раствор, .содержащий 192 г (0,69 моль) трифенилметилхлорида в 2 л диметилформамида.Реакционную смесь перемешивают втечение 2 ч, затем ее выливают на 14 лльда. Продолжают перемешивание в течение 1 ч, затем осадок отфильтровываютпромывают его с помощью б л воды и от"сасывают, Этот осадок затем обрабаты-.вают 4 л кипящего этанола и нерастворившуюся фракцию отделяют путем горячей фильтрации. Таким образом получаот первую порцию (19 г, Т.пл, 255260 С) целевого продукта. Спиртовыйфильтрат фильтруют. горячим на норите, затеи концентрируют и охлаждаютнри перемешивании. Вторая порция це."левого продукта кристаллизуется, ееотделяют отфильтровыванием: 28,3 г(Т.йл, 255-262 С).- Фильтрат окончательно перегоняют при пониженном давлении и остаток растворяют в 1 лсмесидихлорметана с метанолом 95:5 и полученный раствор очищают пропусканиемчерез колонну с 1,8 кг диоксида кремния (0,2-0,5 мм) (элюирующее средство,смесь дихлорметана с метанолом 8020).Получают еще 72,1. целевого продукта.В целом получают 119,4 г содержащихпрактически один из двух изомеров возможных положений 4 и 5, а именно 5-метилтрифенилметилН-имидазол-ме-.танола. Выход 50,1 Х. Полученный продукт используют таким, какой есть, вследующей ста)ии.3 в, 5-Метил-трифенилметилН1710558 В течение 85 мин в присутствии32,65 г (0,375 моль) ИпО кипятятсобратным холодильником раствор 19 г, "(0,0536 моль) продукта, полученногона предыдущей. стадии, в 400 мл хлоро 5.форма. Соли марганца удаляют фильтрацией на дикалите и фильтрат перегоняют. Остаток перекристаллизуют из200 мл этилацетата, Получают первуюпорцию 4,37 г целевого продукта. Вто-рую порцию 9,43 г получают еще.послеконцентрирования маточных растворов:вплоть до объема 60 мл и кристаллизации.о 5Выход 73,5%. Т.пл. 195-196 С. Полученный продукт включает один изомерположения.Вычислено, %: С 81,18; Н 5,68;Н 7,9). . 0СН,оО.,Найдено, %; С 81 37; Н 6,25;Н 7,95,4.1-, (1-Трифенилметил 1 Н-имидазол-ил)-1-этанон.. 254 а,.ОС-Кетил-трифенилметил-. 1 Н-имидазол-метанол,Это соединение получают по известному способу.4 б. 1-(1-ТрифенилметилН-ииидазол-ил)-1-этанон.В течение 90 мин кипятят с обрат.ным холодильником смесь 221,3 г(2,544 моль) диоксида марганца и56 9 г (О 161 моль).К-метил.-трифе-У Э35нилметилН-имидазол-метанола, растваренную в 2,5 л хлороФорма. Затемораствор охлаждают до 50 С, отфильтровывают и хлороформ удаляют отгонкой.,Остаток растворяют в 400 мл изопропй 40лового спирта и раствор фильтру 1 от горячим на норите.Продукт кристаллизуется путем ох.лаждения. Получают 32,8 г 1-(1-трифенилметилН-имидазол-ил)-1-этанока. 4Выход 58 %. Т.пл. 158-160 фС,Вычислено, С 81,82; Н 5,68;М 7,95.СЙ 4 Н 0 НО.Найдено, %: С 81,89 Н 5,65;Я 7,90.5. 1- (1-трифенилметилН-имидазол-ил)-1-нентанон,5 а. 06 -н-Бутил-трифенилметйл-.1 Н 55В атмосфере аргона медленно раст-,вор 0,22 моль и бутилмагнийбромида з75 мл тетрагидрофурана добавляют к67,6 г (О;2 моль) 1-трифенилметйиН 1)-имида з ол-карбок сальдегида (получен,.как указано в и . 1 . б , ) в 500 мл тетрагидрофура на , Температуру смеси поддерживают , около 20 С путем охлаждения наоледяной бане. Когда добавление закончится, перемешивают еще 30 мин прикомнатной температуре, затем Добавляют .последовательно 11 г хлорида аммонияи 100 мл воды. Экстрагируют дихлорме,таном. Органические фазы сушат надсульфатом натрия, затем выпаривают припониженном давлении. Остатокперекристаллизуют из смеси этилацетата с,диэтЪловым эфиром (2:1); Получают45,8 г фС -н-бутил-трифенил."метилИ-имидаэол-метанола,Выход 58 %. Т.пл. 119-120 С.Вычислено, %: С 81,82; Н 7,07;И 7,07.Найдено, %: С 79,13; Н 6,82;Б 6,65.5 б. 1-(1"Трифенилметйл "1 Н-имидазол-ил)-1-пентанон.Это соединение получают по п.4.б.из ОС-н-бутил-трифенилметилН-имидазол-метанола, полученного в .предыдущей стадии. Маслянистый остаток, полученный после выпаривания хлороформа,очищают путем хроматограФии на диоксиде кремния (элюрующее средство: ди-хлорметан). Получают 39 г 1-(1-трифе фнчлметилП-. имидазол-ил).-1-пентаиона, Выход 85,3%. Т.пл. 115-118 фС.Вычислена, %: С 82,23; Н 6,60;Н 7,11,.С Н 16 И ОНайдено, %". С 82,18; Н 6,61;И 7,14.В. Реакция металлооргайическогопроизводного с 4-(Е-СО)-1 Н-имидазолами.1.06 -(6-ХлорН,3-бейзодиоксин-ил)-1-трифенилметилН-имидазол-метанол,В атмосфере азота 121 г (0,485 моль)8-бром-б-хлорН,3-бензодйоксина,.растворенные в 400 мл безводного тет,рагидрофурана, прикапывают к суспензии12,16 г (0,5 моль) магния в 430 мл.безводного тетрагидрофурана, доведенного до кипения.Когда добавление закончится, выдер.живают. еще при кипении с обратным холодильником в течение получаса, затем,охлаждают до 40 С. Таким образом образовавшееся магнийорганическое соединение быстро добавляют к 164 г(О, 485 моль) 1-трифенилметилН-имидазол-карбоксальдегида в виде растворав 2 л тетрагидрофурана, предваритель-но нагретого до 4 О С. Температура сама повышается в процессе добавлениядо 50 С. Продолжают перемешивание вотечение 1 ч при 40 С. Затем реакционоо.ную смесь охлаждают до 0 С и разлагают ее добавлением 1 л насыщенногораствора хлорида аммония. Образовавшийся осадок отфильтровывают и промывают его метанолом и эфиром, Получают140,7 г продукта. Этот продукт ещеочищают путем перемешивания в 1 л воды, Отфильтровывают и промывают этанолом, затем диэтиловым эфиром. Получают 121,3 г К-(б-хлорН,3-бензодиоксин-ил)-1-трифенилметилН-имидазол-метанола. Выход 492%. Т.пл, .20233-245 С;Вычислено, 1 о С 73,15 у Н 4 р 91И 5,50, "у Нэ 1 И 2 оэНайдено, %: С 73,21; Н 4,94. 25И 5;48,2. 0-(4 Н,3-Бензодиоксин-б-ил) -1-трифенилметилН-имидазолметанол.Это соединение .получают также, каки предыдущее, йо из б-бромН,3- 30-бензодиоксина и 1-трифенилметилН-имидазол-карбоксальдегида. Послеразложения реакционной среды продуктреакции экстрагируют дихлорметаном иперекристаллизуют его из изопропилового спирта, Путем хроматографии полученного после выпаривания маточныхрастворов остатка рекуперируют ещевторую порцию продукта. Выход 53 Ж.Т.пл.165-167 оС. ., 40Вычислено, %: С 78,48; Н 5,48И 5,91.СН,6 И Оэ.Найдено, %: С 78,19; Н 5,82;И 5,84., 453, М-(6-Хлор,2-диметилН,3-бенэодиоксинил)-1-трифенилметилН-имидазол-метанол.К суспенэии 26,73 г (1 моль + 10%избытка) магния в 250 мл безводного 50тетрагидрофурана добавляют 2 мл дибромэтана и нагревают до температуры . около 30 С для инициирования реакции.Затем прикапывают 277,5,г (1 моль)8-бром-б-хлор,2-диметилН,3-бен,. водиоксина, растворенных в 250 мл тетагидрофурана, так, чтобы температураореды не превышала 40 С. Добавление длится около 150 мин, Магнийорганическое соединение охлажда ют до 10 С (частичное осаждение) иЬдобавляют его к раствору 338 г (1 моль) 1-трифенилметил 1 Н-имидазол- -4-карбоксальдегида в 2,8 л тетрагидрофурана, предварительно охлажденному до 0 С. В процессе добавления температура смеси постепенно повышается до 20 С. Продолжают перемешивание еще в течение 1 ч при этой температуре, затем добавляют 53,5 г.(1 моль) хлорида аммония.Перемешивают в течение 1 ч, добав ляют еще 18 мл воды и продолжают перемешивание дополнительно.в течение 1 ч. Удаляют тетрагидрофуран при пониженном давлении, Остаток обрабатыва- ют 5 л дихлорметана и промывают 2 л воды, содержащей 30 г бисульфита натрия. Водную фазу отделяют и промывают ее 1 л дихлорметана. Органические фаФ зы промывают еще водой, затем сушат над сульфатом натрия и растворитель удаляют прн пониженном давлении. Остаток перекристаллизуют примерно из 4 л толуола при 80 С и фильтруют прионагревании на корите, Таким образом получают 335,6 г Ж -(б-хлор,2-диметилН,3-бенэодиоксин-ил)-1-трифенилметилН-имидазол-метанола, ко торый содержит молекулу толуола. Т,пл.120 С,затем 188 С.Вычислено, % С 76 81 Н 5 78 И 4,37.С 3 Нуу С 1 ИуОСт яНайдено, %: С 74,78; Н 5,24; И 4,73.4, Ж -(б-Хлор,2-днметилН,3 -бензодиоксинил)-1-метилН-имидазол-метанол из 8-бром-б-хлор,2- -диметилН,3-бензодиоксина и 1-метилН-имидазол-карбоксальдегида. Добавление магнийорганического соединения осуществляют при ООС. Выход 63,5%.Т.пл. 131-136 С (этилцетат) . Вычислено, %; С 58,35; Н 5,51; И 9,08, С 1 11,55С 17 нн С 1 И 1 оэНайдено, %: С 58,47; Н 5;54; И 8,97; С 1 11,49.5. Ф в (6-Хлор,2-ДиметилН,3- бензодиоксин-ил)-5-метил-трифенилметилН-имидазол-метанол из 8-бром-б-хлор,2-диметилН,3-бензодиоксина и 5-метил-.1-трифенилметил- дукт реакции очищают хроматографией -1 Н-имидазол-карбоксальдегида, . на диоксиде кремния .(алюирующее сред.Добавление магнийорганического сое" -ство; смесь дихлорметана с метаноломдинения осуществляют при ОС, Выход98:2), Выход : 49,7 Х, т.пя. 96-99 С 50 Х. Т,пл. 100-120 С. (ацетонитрил), (ацетонитрил), ЯИР-спектр (СОС 13 ): о"=1,4 (6 Н, м Вычислено, Х: С 76,4; Н 6,36 Я-С-СНз)1 1,94 (ЗН, с, СН) 4,79 Б 5,24. 2 Н, с., СН); 5,98 (1 Н, с., СНОМ),; Су 1 НМН 104,65-6,70 (18 Н, м., АгН + ЕшН). 10 Найдено, Х: С 76,37; Н 6,31;6.0 С-(2,2,6 ТриметилН,3"бензо- Н 5,29. диоксин-ил)-1-трифенилметилН"ими. 0-(6-Хлор,2 диметилН,3- дазол-метанол из 8-бром,2.,6-три- . -бензодиоксин-ил)"ф-метил-трифеметилН,3-бензодиоксина и 1-трифе-. нилметилН-имидазоп-метанол,Ф нилметилН-имидазол-карбоксальде Магнийорганическое соединение 8- гида. -бром-б-хлор,2-диметилН,3-.бенИагнийорганическое соединенне до- . ,зодиоксина получают как указано в бавляют при комнатной, температуре п.3, Затем за 20 мин и при темпера-,. Продукт реакции очищают с помощью хро- туре, не превышающей 25 фС, добавляютматографии на диоксиде кремния (15 мкм)0 15 г (0,046 моль) этого магнийоргани-, (элюирующее средство: дихлорметан-ме- ческого соединения с 15 г (0,0426 моль):/ танол 98:2), Выход 31 Х. Т,пл. 205.- 1-(1-трифеннлметил 1 Н-имидазол-ил) 215 С (ацетонитрил). -1-этанонав виде раствора в 150 млЯИР-спектр (СЭС 1)8= 1,3/ЗН, с., тетрагидрофурана. Перемешивают в тече. СН-С-СНз); 1,38 (ЗН, с СН-С-СН); 25 ние 165 вен, затем разлагают реакцион,21 (ЗН, с, СН); 4,78 (2 Н, с., СЯ)3 ную среду с помощью 2,5 г хлорида ам-, 6,02 (1 Н, уширенный синглет, СНОН); мания, растворенного в 50 мп воды, 6,72 (2 Н, м., 1 шН+ОН) 7,0-7,65 (18 Н, Экстрагируют дихлорметаном. Органичес-. м., АгН+ЕшН). кую фазу высушивают над сульфатом нат.7,0-(2,2-ДиметилН,3-бензодиокрия, затем перегоняют,. Остаток очищасин-ил)-1-трифенил-метилН-имида-ют с помощью хроматографии на диоксизол-метанол из б-бром,2-диметил- де кремния (элюирующее средство смесь -4 Н,3-бензодиоксина и 1-трифенилме- дихлорметана с метанолом 8:2); Полу тилН-имидазол"карбоксальдегнда чают 5,68 г ОС-(6-хлор-,2,2-диметилНТемпература реакционной среды не:пре- -1,3-бензодиоксин-ил)-К-метил-три 35 ф вышает 40 ф С. Выход 54,5 Х. Т.нл. 155 фенилметилН-имидазол-метанола. 162 С (ацетонитрил),Спектр-ЯИР (ДИСО): Т.пл. 182-184 ОС (этилацетат). Это сое = 1,43 (6 Н, с., СН-С-СН ); 4,77, динение идентично полученному в при- (2 Н, с., СН) 5,53 (2 Н, с., СНиОН)1мере 2.Б.2. 6,6-7,7 (20 Н, м АгН+ЕшН), . 40 11.К-н-Бутил-Ы-(6-хлор,2-диме 8,06-(2,6-ДиметоксиЗ-метоксиметил- тилН,3-бенэодиоксин-ил)-1-трифенил). в .1-трифенилметилН-имидазол-. ФенилметилН-имидазол-метанол, -4-метанол из 1-бром,6-диметокси-З- Это соединение получают как и преметоксиметилбензола и 1-трифенидме-. дццущее соединение, вводят во взаимотилН-имидазол-карбоксальдегида, 45 действие магнийорганическое соединение 1 родукт реакции очищают с помощью хра-бром-б-хлор,2-диметилН,3-бенматографии на диокснде кремния и.он зодиоксина с 1-(1-трифенилметилН- находится в виде стекловидного лака.: -имидазол-ил)-1-пентаноном. Выход Выход 48 Х. ЯИР-спектр (СПС 1):6 - 54,6 Х, тпл. 124 ОС (петролейный = 3,36 (ЗН, с., ОСН); 3,7 (6 Н, с , ,-0 эфир). 2 х ОСН); 4,43 (2 Н, с., СНу), ф,О-. 6,4 ЯИР-спектр (СЭС 1 з): 8= 0,6-3,3 (1 Н, и., СН); 6,5-7,6 (20 Н, м., АГН+ (15 Н, м., С 4 ЧЗ и СН 3-С-СНЗ); 4,26 (1 Н, +ЕшН+ОН), .уширенньй с., ОН); 4,78 .(2 Н, с.,9,0( -2,6-Диметокси-З-(1-метокси- СНу); 6,7-8,0 (19 Н., м., АгНФЕшН),этил)фе 1 шл 1-1-трифенйлметилН"ими-. . 12; ОС.-(2,2-ДийбилН,3-бензодазоп-метанол. диоксин-ил)-1-метилН-имидазол-,Из 1-бром 2,6-диметокси-З-(1 ме--метанол (хлоргидрат). токсиэтил)-бензола и 1-трифенилметил- Подвергают гидрогенолизу 15,88 г -1 Н-имидазол-карбоксальдегида. Про рб-(6-хлор,2-диметилН,3. бензоди8на. Температура реакционной средыповышается до 40 С., Еогда добавлениезаканчивается, то продолжают иеремешивание в течение 1 ч ири комнатной температуре. Добавляют 8 г .хлорида аммония и выдерживают при перемешивании втечение 1 ч. После этого добавляют.100 мл воды и реакционную среду экстрагируют два раза дихлорметаном.Сушаторганические фазы над сульфатом нат-рия и растворитель. удаляют при пониженном давлении. Остаток иерекристаллиэуют из 1 ОО мл этилацетата. Получают13;77 г Ы-(б-хлорН,3-бензодиоксин-ил)-,(-метил-трифенилметилН-имндазол-метанола. Выход 80%. Т,пп.248-250 С (разложение),Вычислено, %г С 73 у 49 у, Н 5 16М 5,36; С 1 6,7.С, НС 1 НО,.Найдено, %: С 73,41; Н 5,05;К 5,26; С 1 6,93.2.6 Б-(6-Хлор,2-диметилН,3-бензодиоксин-кл)"с-метил-трифенилметилН-имидазол-метанол.Это соединение получают, как ипредыдущее соединение, из метилмагнийиодида и (б-хлор,2-диметилН,3,-бензодиоксин-ил)-(1-трифенилметилН-ииидазол-ил)-кетона. Полученныйпосле выпаривания дихлорметана остаток кристаллизуется .при перемешиваниив диэтиловом эфире. Выход 80 %, т.пл.182-1.84 фС (этилацетат).Вычислено, %: С 74,11; Н 5,63;.Ю 5,08; С 1 6.,45.С Н р С 1 И 20.Найдено, Е: С 73,98; Н 5,65;В 5,00; С 1 6,49.Это соединение идентично таковому,полученному в примере 1.В. 10.П р и м е р 3, Получение исходногосоединения1. 4-(2,2-ДиметилН,3-бензодиоксин-ил) (метокси) метил 3-1 Н-имида"зол (хлоргидрат) иК-(2,2-диметилН,3-бензодиоксин-ил)-1 Н-имидазол-метанол (хлоргидрат).Подвергают гидрогенолизу 125,4 г-1,3-бензодиоксин-ил)-1-трифенилметилН-имидазол-метанола (получен впримере 1.В.З), частично растворенныхв 1250 мл метанола, в присутствии б г10% ного палладияна угле и под начальным давлением водорода 2,7 бар,Реакция осуществляется при 60 С.Затем катализатор отфильтровывают на 30 15171055к сии-ил) -1-метилН-нмидазол-меанола (иолучен в п.4 выше), ра.ствоенных. в 160 мл метазола, в ирисутстгии 3 г 10%"ного палладия - на угле5год давлением водорода 3,5 бар пригО С в течение 150 мин. Затем катагизатор отфильтровывают растворительудаляют и остаток перемешивают в дигтиловом эфире, Эфирную фазу декантигуют и полученный остаток используютГаким, какой есть, в следующей стадии.П р и м е р 2. Получают исходное-имидазол-ил)-кетон,35Это соединение получают по способу,описанному в примере 1.Б.4.б из0-(б-хлор,2-диглетилН,3-бензодиоксин-.ил)-1-трифенилметилН-имидазол-метанола (получен в примере 401.В.З). Выход 88 % (продукт практически чистый). Т.ил. 200-205 С.Вычислено,. %: С 74,08 Н 5,05.;Н 5,24; С 1 Ь,64.Су Н у С 1 М ОНайдено, %: С 74,17 Н 5,03Н 5 е 22; С 1 6,73Б. Реакция кетона с магнийорганическим соединением.1.06 -(6-ХлорН 1,3-бензодиоксин-ил) -М-метил-трифенилметилН-имидазол-метанол,Суспензию 0,148 моль метилмагнийиодида в 150 мл диэтилового эфира приЗО С при комнатной температуре доравляют к 17, 3 г (0,033 моль) (6-хлорН,3-бензодиоксин-ил)-1-трифе.нилметилН-имидазол-ил)-кетова ввиде раствора в 200 мл. тетрагидрофураНуР 1 асе 1 и метанол удаляют при пони.- в течение 3 ч. Затеи катализатор отженном давлении. Остаток обрабатывают фильтровывают, удаляют Р Раляют астворитель и100 мл ме етанопа и охлаждают на ледя-:. остаток перемешивают в диэтиловом эфИной бане. удаляют путем фильтрации". ре для удаления трифенилметана. Остатрифеметанр который выкристаллизо ток, полученный после покае ци5вался, и затем, фильтрат выйаривавт, : эфирной фазы, характеризуют ЯМР-спект"Полученный остаток перемешивают в .:ткеф .; ром, и он представляет собой смесь,чение, по. крайней иере,.2 ч в 65 Оа: включающую 65 Х хлоргидрата 0-метилидиэтилорого эфира. Осадок.отфИньтровы)- рованного производного и 35 Х .хлоргидвают и промывают диэтиловым эФиром, . рата спирта. Эту смесь используют та"Получают 64,59 г аморфного порошка,.кой,какая есть, в следующей стадии.6-Т иметилН3-бенкоторый образовансмесью целевого. 4-(2,2,6-Триметил 4 Н 1,3спиртаи 0-метилированного производн. зодиоксин-ил)-(метокси) метилНго .в соотношении ЗЯ 65,.определенйого 5 -имидазол и 4- (2,2;6-триметил 4 Н,3"по ЯМР, Эту смесь используют такой .-бензодиоксин-ил) метилН-имида-.какая есть, в следующей стадии. Обра-.: зол,зец 5,36 г этой смеси продуктов пере Подвергают гидрЬгенопизу 9,45 гкристаллизуют из 20 мп смеси .этанопа . (0,0183 моль)К-(25256-триметил-.4 К,3с эфиром 1: 1. Вьделяют 1,35 г чистого 20 " -бензодиоксинил)-1-трифенилметил-хлоргидрата М-(2,2-диметилН,3-. .: -1 Нимидазол-метанопа (получен в"бензодиоксин-ип)-1 Н"имидазол-. 4-.ме-. " примере 1.В,6), раствор ныха тво енных в 300 млтанола. Этот продукт не имеет:четкойХ . метанола в присутствии 0,6 г 10 6. г 10 Х ноточки плавления .(разложения), - : го палладия - на угле в течение 4 чВычислено, Х: С 56,66; Н 5,40;: 25 при 80 ОС нод давлением водорода 2 бар.Н 9,44; С 1 11,97, :,.Затеи катализатор :отфильтровываютСЯ ОНС 1. .и растворитель удаляют Полученный ост 4 Ч 6,2 3 ".Найдено, Х: С 55,81; Н 5,77; : : таток перемешивают в дизтиловом эфиН 8 94 С 1 11 83 . : ре для удаления трифенилметана, затемр р р0-Иетилированное производное, ко-)0 хроматографируют на 700 г диоксидаторое получается в процессе гидрогеиокремния (10 . ) (элюирующее средство:лиза, отделяют. от реакцитонной.смес)и, дихлорметан-метанол 95:5), Выделяютнейтрализуют добавлением аммиака и за". смесь 0,60 4 (2,2,6 триметтем очищают с помощью хроматографии - -1,.3-бензодиоксин-ил)-метил -1 -ими- .ПопученьпЪ 4- (2,2-диметилН-бен. дазола и 4-1(2,2,6-триметилН,3 р 35зодиоксинил)-(метокси) метил; -1 Н-: .-бензодиоксин-кл) (метокси) метил 1-имидазол превращается в хлоргидрат .; -1 Н-имидазола, идентифицированного сдобавлением раствора соляной кислоты помощью ЯМР по наличию пика, соответ-в метаноле. Т.пл. 150-155 фС (разложе, . ствующего метокси-радикалу ОКСО:ние). 1 = 3,13). Эту смесь используют такой,Вычислено, Х: С 57,97; Н 6, 12 : какая есть в следующей стадии.К 9,02 С 1 . 11,43., 4.Ы- (2,2- )иметилН,3-бензоди. СруН 18 ИгОъНС 1.оксин-б-ил)-1 Н-имидазолметанол,Йайдено, Х: С. 58,12; Н 6,08;: Используемый способ тот же самый,Н 9, 10; С 1 11,40. , : ,5 что и описанный в.п.2 выше, но. исхо 2.Ы -(2,2-ДиметилН,3-бензоди- " . дят изба-(2,2-ДиметилН,3-беизоди"оксин-ил)-5-метилН-имидезол-м. окси-кл)-1-трифенил метилН-имидатаноп (хлоргидрат) и 4-1(2,2-диметил зол-метанола (получен в примере-4 Н-бензодиоксин 8-ил)-(метокш).1,В.7). Полученный остаток хроматометил)-5-метил-)Н-нмидкеол (киое ргт ид. трафиррнт не диокеиде кремния (5 мкм)рат) :, . (элюирушщее средство дихлорметан-ма 50Подвергают гидрогенолизу .17,5 гтанол 95:5). Выделенныйф-(2,2-диме-;