Способ получения пиридиловых или фениловых соединений

)023,ЫХ И Й етсяи гете ме- цик стности формулы СНА) (В) С(0) ы р помощью реакт0) Р(О) = СНК = СН 4 илиреводом в слуожного э и а а Вит - С(О) ОК где К,последующимходимоститствующую карния 1 показычны и проявС Н, с чае неоф р в соотв кислоту. Испыт то они малотокс в ляют актигистаминную ше, чем известный пр лидин (Е)-1-(4-метил пиридил)-3-пирролиди так как эффективна 5 - 9 раэ ниже ного. 2 табл. ктивно уч оарат. - трфенил)-1-( проп-ен доза изве УДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССРДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИИ(71) Дзе Велкам Фаундейшн Лимите(СВ) СН = СН - С -С( С где К, - Н, СН, С Н; К - галоген; С -С -алкил А = - СЙУ - СН -М К К4 1 Э 41 В и У - каждый в отдельности Н или вместе образуют двойную связь; Кэ и К 4 - каждый С, -С -алкил или вместе с атомом азота образуют пирролидин или пиперидин; Х - азот или СН, которые проявляют физиологическую активность и могут быть использованы в медицине. Для выявления активности среди соединений указанного класса были получены новые 1, Их синтез ведут превращением альдегидной группы в группу СН = СН - С(0)ОК С 07 0 213/55, С 07 С 87/28 С 07 Э 401/10, А 61 Х 1/44(72) Джиоффри Джорд КВилльям Аддисон Файндл(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯИЛИ ФЕНИЛОВЫХ СОЕДИНЕ(57) Изобретение кащенных ароматическихлических соединений,фенила и пиридила, обСН- СН(1) 5 енил) бензиловый спирт, который образует бесцветные призмы, т,плав.о67-69 С, при кристаллизации из петролейного эфира (т,кип. 60-80 С).К перемешиваемому раствору ука 10 занного (Е) -3 в (3-пирролидинов (4 толил)проп-енил) бензилового.спирта (1,1 г) в дихлорметане(75 мл) добавляют манганат бария,осмесь выдерживают при 40 С в течение 7 ч и оставляют при комнатнойтемпературе на 16 ч, Твердое вещество удаляют фильтрованием, и фильтрат выпаривают, получая неочищенный (Е)-3-(3-пирролидино-(4-толил)проп-енил) бензальдегид (1,09 г),который используют без очистки. Кперемешиваемой суспензии гидрида натрия (107 мг, 803-ная масляная суспензия) в 1,2-диметоксиэтане (3,7 мл)25добавляют диэтиловый эфир метоксикарбонилметилфосфоновой кислоты (740 мг)в 1,2-диметоксиэтане (3,7 мл). После 15-минутного перемешивания добавляют по каплям раствор указанного30(Е) -альдегида (1,09 г) в 1,2-диметоксиэтане (3,7 мл) и смесь перемешивают в течение 18 ч при комнатнойтемпературе. После добавления водыи подкисления разбавленной соляной35 кислотой суспензию промывают эфиром,прозрачный водный раствор подщелачивают раствором карбоната натрия иосажденное масло экстрагируют в эфирПромытый и высушенный эфирный раст 40 вор выпаривают оставив твердое вещество (800 мг), которое растворяют в этаноле и нагревают с обратнымхолодильником с реактивом Гриньяра(200 мг) в течение 1 ч. Растворитель45 выпаривают, добавляют воду и эфир иэфирный экстракт промывают, высушивают и выпаривают, получив метиловыйэФир (Е)-3-(Е) -3-пирролидино-(4 толил)проп-енил 1 коричной кислотЫ,50 т,плав. 102-107 С (620 мг),Этот сложный эфир (620 мг) растворяют в этаноле (7 мл), добавляют 2 н,раствор гидрата окиси натрия и смесьперемешивают в течение 4 ч при ком 55 натной температуре. Добавляют 2 н. соляную кислоту (2,85 мл) и растворвыпаривают досуха. Экстрагируют твердый остаток этанолом и выпаривают отИзобретение относится к способу получения новых пиридиловых или Фениловых соединений общей формулы СН= СН - СООБил; й С - С -алкил или1 4е с атомом азота, кому они присоединены,кото б уют пирролидин или пи перидин;К 4 - С, - С-алкил, галоген;Х - азот или СН;А и В - каждый атом водорода либоСА-СВ означает - С=С,Цель изобретения - разработка наоснове известного метода способаполучения новых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами при пониженной токсичности.П р и м е р 1. (Е)-3-(3-пирроли -динов (4-толил)проп - 1-енил) коричная кислота.К перемешиваемой суспензии алюмогидрида лития (330 мг) в эфире(Е)-.и (2)-иэомеров) и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 6 ч, Добавляют воду (0,33 мл),затем раствор гидрата окиси натрия(1 мн), и твердое вещество отфильтровывают и промывают эфиром, Эфирныйфильтрат выпаривают, получив масло(4,1 г), которое затем охлаждают,выливают в смесь эфира и петролейного эфира (т.кип,40-60 С), осадивкристаллы (1,43 г); перекристаллизацией из петролейного эфира (т.кип.60-80 С) получают чистый (Е) -3-(3 пирролидино-(4-толил)проп-енил)бензиловый спирт в виде бесцветныхоигл, т.плав. 96-97. С. Профильтрованную смесь эфира - петролейного эФиравыпаривают и остаток разделяют высокопроизводительной жидкостной хроматографией (кремнезем, дихлорметан:Таблица 1 Х К 4 РА,Соединение К,СОЯ В (Е)-2-СН=СНСО Н Н СН 8,2 СН СНз 8,8 3 130 фильтрованный экстракт, получив твердое вещество (600 мг), которое перекристаллизовывают из водного изопропанола получив светло в коричневат9опластинки, т,плав, 190 С (разложен,), (Е) -3- 1(Е) -3-пирролидино-(4 - толил) проп-енил коричной киспоты, Получают хлористоводородную соль соедионения, т.плав, 240-245 С (разложен,),П р и м е р 2, (Е)-6-(1-(4-Хлорфенил) -3-диметиламинопропил)-2-пиридилакриловая кислота.К холодному 1 -70 С) раствору 2-бром-(1 в (4-хлорфенил)-3-диметиламинопропил)пиридина (1,44 г) в атмосфере азота в безводном тетрагидрофуране (50 мл) добавляют при перемешивании раствор н-бутиллития (2,4 мл, 1,7 М в гексане). Спустяо еще 5 мин при температуре - 70 С добавляют по каплям в течение 2 мин безводный диметилформамид (1,5 мл). Раствору дают нагреться, а затем добавляют 5 мл воды, Растворители удаляют под пониженным давлением, и остаток растворяют в хлористом мети- лене (50 мл), Этот раствор экстрагируют вадой (3 х 25 мл), высушивают (МаВО) сульфатом натрия, концентрируют и получают неочищенный 6-(1- (4-хлорфенил)-3-диметиламинопропил) - 2-пиридинкарбоксальдегид, который хроматографируют на обращенной фазе (К = 6,3 на С щ со смесью ацетонитрил : вода 70:30).Посредством реакции альдегида с натриевой солью (из гидрида натрия) триэтилфосфонуксусной кислоты в безводном толуоле в атмосфере азота с последующим выделением продукта эфирной экстракцией получают неочищенный этиловый эфир 6-(1-(4-хлорфенил)-3- диметиламинопропил)-2-пиридилакриловой кислоты (К = 8,3 на Сщ со смесью ацетонитрил : вода 70 : 30, ЯМР 1,80 МГц, СРО.),8: 1,32 (й, 3 Н) ,2,15( пъ, 1011; 4,25 (таз, ЗЙ);6,75 - 7,80 ( щ, 9 Н), Сложный эфир гидролизуют гндратом окиси натрия (4-эквив.) в водном метаноле. Реак 1312 4ционную смесь нейтрализуют воднойсоляной кислотой (1 н,), и растворители удаляют под пониженным давлением. Остаток обрабатывают метано 1лом отфильтровывают и метанол удаляют под вакуумом, получив неочищенную кислоту, Обращенно-Р 1 азовой хроматографией получают 1 Е 1-6-(1- 14 хлорфенил 1 -3-диметиламинопропил)-210 пиридилакриловую кислоту 1( = 5,7на С, со смесью метанол:вода30 : 70)Тонкослойная хроматография:В 0,40 (силикагель, метанол).ЛМР 30 МГц, СЭС 1), 3: 2,4015 (Ь, Н 1 наложен на 2,0-3,0 (Е, 4 Н);3,97 (широкий триплет); 6,65-7,70(щ, 9 Н); 11,5 (широкий синглет, обменный ),Антигистаминная активность.20 А. Антигистаминная активность1 п чдйго. Продольную мьппцу выделяютиз неповрежденного илеума морскойсвинки (самец 250-400 г) и помещают в баню для органов при натяжении25 300 мг, После установления равновесия в течение 1 ч получают зависимость кумулятивной концентрации -реакции к гистамину. После промывания ткани инкубируют в течение 1 ч30 с исследуемым соединением, а затемпроводят опыт с второй зависимостьюконцентрация гистамина - реакция.Сдвигание вправо зависимости концентрация антагониста - реакция, полученное при действии антагонистов,используют для построения графиковШильда, Регрессия 1 о(дг -1) от1 о /В/, где ог означает равноактивную реакцию в присутствии и отсутст 40 вии антагониста, а /В/ - молярнуюконцентрацию антагониста, позволяетоценить рА , т.е, отрицательный логарифм концентрации антагониста,из-за которого контрольная зависи 45 мость реакции от концентрации гистамина сдвигается на 2 х вправо. В табл.1 приведены результаты исследования антигистаминной актив 50 ности 1 п ч 11 ГОС 4 -алкил или атомом азота, к они присоединень которому образуют пипериди - галоген, - азот или 0 пирролидин или С - СН ил и В отдельности атом ибо СА-СВ означа 25 водород ет - С= о т ич ающи ение общей с я тем, чтомулы сое с-сир ВСоединение Эффективная дозЕД о, мг/кгде эт Й- мет и при необх переводом п ра в карбон эт димости с последующимлученного сложного зфив о Прно р и и тнакпри Хпри Хпри С етокозах. ример лученные соединения в терапевтических402.82 8.10.82 3.02.8 СА-СВ -СА-СВ СН-СН, для соединения п 1000 мг/кг для кры ) Так, фюобрюшин Н= в НИИПИ Заказ 1163/58 Тираж 372 Подписно Произв.-полигр. пр-тие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 Б, Антигистаминная активностьп чиччо. Морских свинок (НагС 1 еу,самцы 300 - 350 г) не кормили в течение 20 ч, а затем вводили черезрот или внутрибрнипинно дозу исследуемого соединения, Через 1 ч послевведения дозы морских свинок помещали в чистую пластиковую камеру,которую насыщали и непрерывно загаэовывали 0,257.-ным гистамином изаэроэольного распылителя, Определяли признаки гистаминной анафилаксииу морских свинок (например, кашель,чихание, сильные движения животом,дианозы или потеря ориентации) . Висследуемых условиях контрольные животные коллапсировали в среднем втечение 33 с. Эффективную дозу ЕДОдля защиты от гистамина рассчитывали на основании анализа, В этом опыте ЕД О показывает, что при конкретной дозе 503 животных полностью эащищено от воздействия гистамина вовремя проведения испытания (через1 ч после введения дозы), Полную защиту определяют, как отсутствие гистаминных симптомов в течение 6 минв аэрозольной камере (примерно 10 Хвремя коллапса контрольных животных)В качестве сравнения испольэовалиантигистаминный препарат - трипролидин 1 Е -1 в (4-метилфенил)-1 в (2-пиридил) -3-пирролидинопроп-ен 1,В табл.2 приведены результаты антигистаминных испытаний.Таблица 2 Способ получения пиридиловых илифениловых соединений общей формулы 0 гДе кт 1Н 4 е А и В имеют укаэанные значения, подвергают вэаимодейст вию с реактивом Виттига формулы