Способ получения -ациламино-3-монозамещенных пропеноатов
Похожие патенты | МПК / Метки | Текст | Заявка | Код ссылки
Текст
,-с-с аимодействию со сл эфиром Ф -аминоки подвергают рет-бутилов и о-СНг-С-СОО-С(СНЯ Щг1251, 1975,Ф где К 2 и К имеют указанные значения, Е в присутствии основания с последующими окислительным добавлением меток- сида натрия и обработкой образующего- С" ся промежуточного, соединения безводной хлористоводородной кислотой.1Приоритет по признакам:24.07.78 при К " водород, К - циклопропан, замещенный низшим алкилом К низшии алкил22,06,79 при К, - водород, Ка - циклопропан, замещенный низшим алкилом, К - низший алкил. замещенный нз шим алкилом,К - низший алкил,ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ ССПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИИ(71) Мерк энд Ко Инк (ПЯ)(54)(57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ .Е-АЦИЛАКИНО-МОНОЗАМЕЩЕННЫХ ПРОПЕНОАТобщей формулыПСГРгСОХН СООЯ 1где К, - водород 4- циклопропан л и ч а ю щ и й с я тем, чтоангидрид кислоты общей формулы(3Я 2 СОМН СООЯ 1где Н, - водородК - циклопропан, замещенныйнизшим алкилом,Кз - низший алкил,которые избирательно ингибируют метаболизм дипептидазы.Цель изобретения - получение новыхпроизводных Е-ациламино-монозамещенных пропеноатов, являющихся ингибиторами дипептидазы,П р и м е р 1, 2-(2,2-Диметилциклоггропанкарбоксамидо)-2-гексановая кислота.Стадия А: трет-бутиловый сложныйэфир 02-норлейцина.К суспензии 9,82 г (5 ммоль)РЕ-норлейцина в 80 мл диоксана, помещенной в 500 мл автоклав охлажденной на ледяной бане, медленно (сперемешиванием) добавляют 8 мл концентрированной НЯО,1. Охлаждая полученную смесь на ледяной бане, добавляют 80 мл жидкого изобутилена. Смеси дают воэможность нагреться докомнатной температуры и перемешивают ее под автогенным давлением примерно в течение 23 ч. После того,как основную часть изобутилена выпускают из автоклава, слегка мутныйраствор охлаждают на ледяной бане,а затем добавляют к охлажденной смеси 400 мл 1 н. БаОН и 500 мл ЕО,После встряхивания в отдельной воИзобретение относится к способуполучения новых соединений общейФормулы рокке происходит разделение слоев, .водную фракцию промывают дополнительными 100 мл Е О . Раствор встряхивают с 150 мл 0,5 н, НС 1. Кислую водную фракцию обрабатывают 2,5 н, ЫаОН до достижения сильно щелочной реакции, а затем встряхивают с 250 мл ЕТ О, раствор осушают (МдЯО), отфильтровывают и концентрируюг на ротационном испаритсле, После продолжительного вакуумирования под высоким вакуумом на паровой бане получают прозрачный бесцветный маслянистый продукт в количестве 9,04 г (657). ЯМР-спектр показывает наличие следов диоксана, ТСХ (9;1 СНСФ"МеОН) показывает одно пятно. 12139832Стадия Б; трет-бутиловый сложныйэфир Я-(2,2-диметилциклопропанкарбонил)-,ЭЕ-норлейцина.К раствору 8,98 г (48 ммоль)трет-бутилового сложного эфира 02-норлейцина и 5,05 г (50 ммоль) триэтиламина в 100 мл. СН СФ, перемешиваемому на ледяной бане под осушающей трубкой, по каплям (в тече 1 О ние 75 мин) добавляют раствор6,39 г (48 ммоль) 2,2-диметилциклопропанкарбонилхлорида в 50 млСНС 2 , Осаждение ЕСИНС 2 происходит в процессе добавления реактан 15 та, особенно ближе к концу, По мереплавления льда смесь нагревают докомнатной температуры. Через 1 б чсмесь встряхивают 200 мл 0,5 н.НС 2 СНСЯ, Фракцию промывают до 2 С полнительно 200 мл 0,5 н, НС Р, затем2 200 мл 0,5 н, МаОН, и окончательно - 200 мл Н О СН С 7 д. Фракцию осушают МАМБО, обрабатывают активированным углем и отфильтровывают через25 ,целит, Фильтрат концентрируют на ротационном испарителе (окончательнопод высоким вакуумом). Выход конечного продукта, представляющего собойсветло-оранжевое маслянистое вещество, составляет 11,93 г (887), ТСХ(2:1 гексан - Ес ОАс) показывает одно пятно. ЯИР- и ИК-спектры соответствуют соецинению зацанной структуры. После вызревания в течение не 35скольких дней неиспользованную частьэтого продукта кристаллизуют,т,пл, 52 - 65 С.Стадия В: трет-бутил . 2-(2,2-диметилциклопропанкарбоксамидо)-2-метоксигексаноат.К раствору 6,37 г (22,5 ммоль)трет-бутилового сложного эфира Б-(2,2-диметилциклопропанкарбонил)-ЮЕ-норлейцина в 35 мл ЕгеО, перемешиваемому при комнатной температурепод атмосферой азота при отсутствиисвета, добавляют 2,69 мл (2,45 г,22,5 ммоль) трет-бутил, гипохлорита.Через 15 мин добавляют раствор метоксида натрия, полученный растворением 0,52 г (22,6 ммоль) натрия в35 мл МеОН. Перемешивание продолжают при комнатной температуре податмосферой азота, при отсутствиисвета, Через 16,5 ч выпавший в оса 55 док хлористый натрий отфильтровывают, Фильтрат разбавляют ЕТО и последовательно промывают 3 50 мл0,5 н,НС 2, 50 мл насыщенного БаСОи00 СН СН 3 СН 19,8 и 2 50 мл воды. ЕСгО-фазу осушают над МАМБО и отфильтровывают. Фильтрат выпаривают на ротационном испа" рителе. Бледное, золотисто-желтое масло (6,45 г) подвергают препаративной жидкостной хроматографии высокого давления, в результате чего отделяют и выделяют два диастереомет ра по 273 и 49 б мг - те-бутил . 2- -(2,2-диметилциклопропанкарбоксамидо)-2-метоксигексаноата (соответствующие т.пл. 114-118 и 124-125,5 С), а также 1,97 г самостоятельного изомера Етрет-бутил 2-(2 2-диметил- уклопропанкарбоксамидоЦ-гаксдноата (бесцветное масло).Стадия Г: 2-(2,2-диметилциклопропанкарбоксамидо)-2-гексеноваякислота.Раствор О, 84 г (3,0 ммоль) трет-бутил 2-(2,2-диметилциклопропанкарбоксамидо)-2-гексеноата в 10 мл Е О, насыщенный безводным НС 1, выдерживают при комнатной температуре под осушительной трубкой. Через 17 ч раствор выпаривают и оставшуюся массу растворяют в 10 мл насыщенного 1 аНСО. Этот раствор промывают дополнительными 15 мл 0,5 н.НС 1, затем ,высушивают (МАМБО), отфильтровывают и выпаривают, в результате чего получают вязкое масло, которое перекристаллизовывают из толуола. Выход белых кристаллов составляет 0,32 г (477). Т,пл, 119-122 С, ТСХ (4: 1 толуол - АсОН) показывает одно пятно,мЯМР-спектр подтверждает образование практически чистого Е-изомера (при обработке аддукта метанола трет-бутил 2-(2,2-диметилциклопропанкарбокс. амидо)-2-метоксигексеноата безводным НС 7 в среде Е О в аналогичных услогвиях образуется тот же продукт). П р и м е р 2 (иллюстрирует активность),Результаты опыта хп чегго10 Используют 1 мл системы 50 рМ"МОПС" буффера, рН 7,1. К нему добав.ляют 5 г свиного почечного ферментаи такое количество исследуемого сое.динения, что его конечная концентрация составляет 0,1 мМ. После 5 минотермостатирования при 37 С добавляюттакое количество ГДФ(глицилдегидрофенилаланин), что конечная концентрация его составляет 0,05 мМ. Системуовновь термостатируют при 37 С в течение 10 мин. Гидролиз ГДФ определяютпо изменению ее оптической плотностиво времени при 275 нм. Ингибированиефермента определяют при сравнении срезультатами контрольного опыта, проводимого при отсутствии ингибитора,и выражают в процентах ингибирования.К представляет собой величину, показывающую концентрацию ингибитора,необходимую для достижения 502 ингибирования фермента. Это расчетная величина, получаемая в результате нескольких проб, проводимых так, какописано выше, при концентрациях, приводящих к ингибированию ниже или выше точки 503 ингибирования. Получен,ные результаты представлены в табли,це.1213983 бПродолжение таблицы Ингиби ровани при 10 М,Ингиби- ор СОО 8 -с:с-Й 3 тидазы Снэ 10 0,5,Заказ 7 аж 379твенного комитета бретений и открыт Ж, Раушская на ПодписноССР Патент", г.ужгород, ул.Проектная 9/б 3ТирВНИИПИ Государпо делам из13035, Москва,СН,СНЭСНЭСНЭНЭСИ 1 СНЭсваи Э СИ,СНЭ Н(А СОНЭ СИЗ сн, ектор М. Макснмишинец
СмотретьЗаявка
3444852, 05.08.1981
Мерк энд Ко Инк
ДОНАЛЬД В. ГРЭХЭМ, ЭДВАРД Ф. РОДЖЕРС, ФРЕДЕРИК М. КАХАН
МПК / Метки
МПК: A61K 31/16, A61P 43/00, C07C 233/85
Метки: ациламино-3-монозамещенных, пропеноатов
Опубликовано: 23.02.1986
Код ссылки
<a href="https://patents.su/4-1213983-sposob-polucheniya-acilamino-3-monozameshhennykh-propenoatov.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентов СССР">Способ получения -ациламино-3-монозамещенных пропеноатов</a>
Предыдущий патент: Способ получения алкиловых эфиров алкоксиацетоуксусной кислоты
Следующий патент: Способ получения производных -циано-1, дифенилазаалканов (его варианты)
Случайный патент: Способ исследования растительного белка