Способ получения s -3-(3-ацетил-4-4-)3-трет -бутил амино-2-гидроксипропокси-фенил -1, 1-диэтилмочевины

СОЮЗ СОВЕТСКИХСОЦИАЛИСТИЧЕСКИХРЕСПУБЛИК ае и 1)А 61 К 31/1 07 С 127 07 В 57/ ГОСУДАРСТ ПО ДЕЛАМ ЫЙ КОМИТЕТ СССР ОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ(57) Из водным собу по в (3-тре покси) - (АЭМ),торным ои бретение относит очевины, в части учения Я(-3-) -бутиламино-ги енил -1, 1-диэтилм оторая обладает локирующим и бро сти к спо-ацетил"4 роксипроочевиныета-рецепхорасширяю(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ Я-АЦЕТИЛ-(3-ТРЕТ-БУТИЛАМИРОКСИПРОПО КСИ) -ФЕ НИЛ 3.1, 1ВИНЫ щим действиями. Получение АЭМ а) реакцией рацемата форму 1:МС-СН-СЬ-СК-СН-СН где Ь=-С(0)-СНэ М-НН-С(О)И(Сгиб)гК - ОСНг-СН(ОН) - -СН -ИН-треб-СНз и знантиомера хиральной расщепляющей ди-О,О -а-толуил- или ди-О,О -бензоилвинной кислоты в среде органического растворителя, такого как ацетон, хлороформ, этилацетат, ацетонитрил, низший алифатический спирт (АС) или смесь АСо или ацетона с водой при 20-60 С, б) с фракционной кристаллизацией образовавшейся при этом смеси диастереомерных солей при (-10)-(+10) С в указанном органическом растворе, в) отделением диостереомерной соли расщепляющей кислоты и левовращающего энантиомера соединения формулы (1) Я-конфигурации, г) которую переводят в основание или, при необходимости, в среде ацетона в гидрохлорид с отделением расщепляющей кислоты. АЭМ в2 раза активнее известного соединения. 1 табл.(Б-целипролола), которое обладаетбета-рецепторным блокирующим ибронхорасширяющим действиями.Целью изобретения является разработка способа получения производныхмочевины, которые по сравнению с соединениями, близкими по структуре, обладают более высокой биологическойактивностью.П р и м е р 1. 100 г рацемического целипролола в форме основаниярастворяют в 600 мл 967-ного этилового спирта, после чего приготовленныйраствор смешивают с 106,6 г (+)-ди)оПосле умеренного нагревания до 28 Собразуется прозрачный раствор, Вэтом растворе присутствуют соль К-(+)-целипролола с производным винной кислоты, соль Б-(-)-целипрололас производным винной кислоты и избыточное количество непрореагировавшего исходного соединения.Затем полученный раствор охлаждаюют в течение 3 сут до -3 С, причемдля облегчения кристаллизации в раствор вводят в качестве затравки кристалл Б-(-)-целипролол-ди-О,О -п-толуоил-Р-тартрата.Выделившуюся в осадок соль отфильтровывают, промывают этиловымспиртом и высушивают на воздухе, Получают 122,6 г Б-целипропол-ди-О,О-п-толуоил-Р-тартрата.Для отщепления Б (-)-целипрололаот производного винной кислоты 120 гполученной диастереомерной соли смешивают с 1200 мл воды, прибавляют400 мл диэтилового эфира, причем непосредственно после этого к смесиприбавляют 76,5 мл 4 н. соляной кис.лоты, смесь перемешивают в течение20 мин при комнатной температуре,после чего слои отделяют друг от друга, Посредством отгонки растворителяв вакууме получают из органическойфазы 45,5 г (+)-ди-О,О -п-толуоил-винной кислоты,Для очистки Б в (-)-целипролола полученный водный раствор смешивают с200 мл хлороформа, после чего смесьподщелачивают прибавлением 76,5 мл4 н. раствора гидроокиси натрия, После основательного перемешивания слоиао 4550 Вычислено, 7: С 37,7, Н 8,24, И 1 О, 1, 0 15,4, С 1 8,5.П р и м е р 2. 100,0 г рацемического основания целипролола растворяют в 600 мл 757-ного водного этилового спирта, к приготовленному раствору прибавляют 106,6 г (-)-ди-О,О -толуоил-Е-винной кислоты, после чего смесь нагревают (28 С) до образования прозрачного раствора, который содержит соединения, указанные в примере 1. После введения затравки, представляющей собой кристаллы В. - -(+) -целипролол-ди-ОО -п-толуоил- -Е-тартрата, в течение 3 сут проводят кристаллизацию при -3 С, Выделившуюся в осадок соль К-(+)-целипролола с производным винной кислоты отфильтровывают с применением вакуума, а затем промывают. разделяют, а затем водную фазу ещетри раза экстрагируют хлороформом,применяя каждый раз по 100 мл пос 5леднего. Хлороформные растворы объединяют, сушат над безводным сернокислым натрием, после чего производят отгонку растворителя при темпераотуре в бане 30 С. Полученный послеупаривания остаток в течение 30 минрастирают с 100 мл диэтилового эфираи образовавшийся кристаллическийпродукт отфильтровывают с применением вакуума. Маточный раствор упа 15 ривают, остаток растворяют в 40 млдиэтилового эфира, после чего в течение ночи производят кристаллизациюопри температуре -20 С, Кристаллическое вещество отфильтровывают с приме 20 нением вакуума, промывают холоднымдиэтиловым эфиром и высушивают.Выход Б-(-)-целипролола в нидеоснования 16,45 г.Го 3 =: -6,3 (с = 107., СНС 1).25 СВ-спектр (С 0/в этаноле): дельтаэпсилон з ю +0,08, дельта эпсилон- 0,25.Для получения гидрохлорида 12,0 гБ-(-)-целипролола-основания раствоЗО ряют в 54 мл ацетона, смешивают срасчетным количеством 4 н. НС 1 и полученный кристаллизат через 2 ч при4 С отсасывают, промывают ацетономи высушивают.Выход 11,2 г Б-(-)-целипролола-гидрохлорида а= -7,4 (с = 107.,метанол). Т,пл, 187-188 С.Найдено, 7: С 57,5, Н 8,5,И 9,9, О 15,6, С 1 8,5,5133Выход 77,0 г. оС " -79 (с103, метиловый спирт),П р и м е р 5, 100 г основаниярацемического целипролола растворяютв 600 мл растворителя, после чегоприготовленный раствор смешивают с106,6 г (+)"ди-О, О -п-толуоил-Э-винной кислоты, примененной в качестверасщепляющей кислоты. После умеренного нагревания получают прозрачныйраствор, который содержит указанныев примере 1 вещества. В полученныйраствор вводят в качестве затравкикристаллы Б-(")-целипролол-О,О -дн-.-и-толуоил-Р"тартрата, после чего втечение трех суток проводят кристаллизацию посредством охлаждения. Выделившуюся в осадок соль Б-целипро"лола с расщепляющей кислотой отделяют фильтрованием с применением вакуума, промывают этиловым спиртоми подвергают дальнейшей переработкеаналогично примеру 1 или переводятв свободное основание,Условия опыта и полученные результаты представлены в таблице. Фармакологические испытания.Все вещества испытывают в формеводных растворов их солей.Влияние на положительную хронотропную активность изопреналина.Самок и самцов крыс, вес тела которых 200-300 г, наркотиэируют пентобарбиталом (30 мг/кг 1.р.). Иссле дуемые вещества вводят внутрибрюшинно (1.р.) в дозе 40 мг/кг. Через 15 мин после внутрибрюшинного ввецения исследуемого вещества внутрибрюшинно иньецируют 100 мкг/кг изопреналина. Вызванное изопреналином повьппение частоты сердечных сокращений определяют с помощью электрокардиограммы. Когда изопреналин вводят беэ предварительного введения исследуемого вещества, повьппение частоты сердечных сокращений, которое . происходит под действием иэопреналина (100 мкг/кг), составляет 146 ударов в минуту. Это значение принимают за.1007, а повышение частоты сердечных сокращений под действием такой же дозы изопреналина после применения исследуемого вещества опрецеляют в процентах по отношению к действию иэопреналина, принятому эа 1007.,Влияние исследуемого вещества на обусловленную иэопреналином тахикар 3235бдию представляет собой хороший методопределения активности вещества,обладающего бета-адренергическим5блокирующим действием. Исследуемоевещество тем активнее, чем менее выражена обусловленная изопреналиномтахикардия после введения исследуемого вещества,10 Торможение 1-НВР- и 1-СУР-связывания с сердечной мембраной крыс.Сердечные мембраны крыс инкубиру"ют с постоянными количествами 125йод-оксибенэилпинолола (1-НВР) или125 йод-цианопиндолола (1-СУР) и возрастающими концентрациями Б-(-)-целипролола или (К,Б)"целипролола. РастРастворы фильтруют и промывают после чего в приборе Сапиоасоцп 1 ег коли"чественно определяют связанные количества йод-оксибензилпинолола и йод-цианопиндолола., Оценка числовыхданных дает константу ингибированияК исследуемых веществ,25, Результаты фармакологических испытаний.Влияние на: положительную хронотропную активность иэопроналина.ЕД 0 доза. целипролола, которая30 ослабляет на 507, действие 100 мкг/кг, .изопреналина по сравнению с контрольным опытом составляет для Б-(-)"целипролола 0,1-0,3 мг/кг для (К,Б)- -целипролола 0,76 мг/кг.3- 3-Ацетил-(3-трет-бутиламино 35-2-оксипропокси) - фенил -1 1-дизтилмочевина,На этой модели Б-(-)-целипрололв два раза более активен, чем (К,Б)- -целипролол,Торможение 1-НВР-связывания.Константа ингибированин К дляБ-(-)-целипролола 1,4 10 моль/л,для (К,Б)-целипролола 37 10 моль/л.Сродство Б-(-)-целипролола к бетарецепторам сердечной мембраны крыс в2,6 раза сильнее, чем сродство (К,Б)- -целипролола.Торможение 1-СУР-связывания.Константы ингибирования К для Бв (-)-целипролола 1,310 моль/л, для(К,Б)-целипролола 3,3 1(Г моль/л.Сродство Б-(-)-целипролола к бетарецепторам сердечной мембраны крысв 25 раза сильнее чем сродство(К,Б)-целипролола,Таким образом, как показывают полученные при проведении опытов результаты, Б-(-)-целипролол по меньшейСамцы мьппей Самки мьппей Е) НгтРет.С 4 Н 9 К,Б)-целиролол внутивенно 250-60 ерорально: Б-(-)-це пролол 50 150 0,7 тиллированная вод Изопропилов (70 Е-ный)Ацгтонитрилвода (507) ы спи 12,6,3 7 1333 мере в два раза активнее, чем (К,Я)- -целипролол.Острая токсичность Б-(-)-целипролола в сравнении с (К,Я)-целипрололом.Острую токсичность Я-(-)-целипролола или (К,Я)-целипролола определяют после внутривенного или перорального введениямьппам. Каждую дозу вво дят по меньшей мере трем мышам каждого пола. Исследованные дозы: внутривенно. 25-100 мкг/кг,перорально 700-2500 мкг/кг.Результаты ЛД мг вещества/кг 1 Бютвеса тела: Внутривенно:20Я-(-)-целипролол 75-100 50-75 Острая токсичность введенных внут ривенно Я-(-)-целипролола и (К,Я)- 35 -целипролола приблизительно одинакова, при введении через рот Я-(-)-целипролол в сравнении с (К,Я)-целипрололом проявляет несколько более высокую острую токсичность. Это отличие может быть объяснено большей 235 8фармакологической активностью Я-(-)- -целипролола, В связи с этим вещество вводят в меньшем количестве, что полностью компенсирует повьппенную острую токсичность при введении через рот. формула и з о б р е т е н И я Способ получения Б- -(-3-)3-ацетил-(3-трет-бутиламино-гидроксипропокси)-фенил., 1-диэтилмочевины, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что рацемат формулы( подвергают взаимодеиствию с энантио( мером хиральной расщепляющей ди-О, О - -п-толуоил- или О,О -бензоилвинной кислотой в среде органического растворителя, такого как ацетон, хлороформ, этилацетат, ацетонитрил, низший алифатический спирт или смесь указанного спирта или ацетона с водойопри 20-60 С, образовавшуюся при этом смесь диастереомерных солей подвергают фракционной кристаллизации при (-10) - 10 С в указанном растворителе с отделением диостереомерной соли расщепляющей кислоты и левовращающего энантиомера соединения формулы (Е) Я-конфигурации, которую переводят в основание или при необходимости в среде ацетона в гидрохлорид; с отделением расщепляющей кислоты.