Способ получения тетрагидро 2 бензо -пиррола

СОЮЗ СОВЕТСКИХСОЦЕЛИСТИЧЕСКИХРЕСПУБЛИК 9 (11 ию с 8 ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТ ПАТЕНТУ е К - во В 1- ме тличГОСУДЮфСТВЕККЫЙ КОМИТЕТ СССРПО ДЕЛАМ ИЭОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЬГПФ(21) 2790906/04 (22) 28.0679 (31) 5063 (32) 22.01.79 (33) США (46) 07.11,.83. Бюл. 9 41. (72) Николас Джеймс Бах и Э Каол Корнфельд (СЮА) (71) Эли Лилли энд Компани (53) 547.759.07(088.8) (56) 1. Вейганд-Хильгетаг, эксперимента в органической М., Химии , 1968, с. 485. (54)(57 СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ РОН-БЕНЗО(с -ПИРРОЛА оба ,.мулы (1).фЬ подвергают взаимодействиюствующим. альдегидом и затемнавливают цианборгидридоми в случае необходимости сформулы Т , где й,обрабатывают иодистымлом.1053748 30 20 25 30 45 60 65 Изобретение относится к получению замещенных тетрагидроН-бензо(с -пирролон, которве могут быть использованы в качестве антагонистов допамина и в качестве ингибиторов пролактина.Известно получение аминов реак цией восстановительного алкилиронания, заклюЧающееся но взаимодействии аминов с альдегидами в присутствии соответствующего восстанонителя 1( .Цель изобретения - разработка способа получения новых соединений, обладающим ценными Фармакологическими свойствами.Поставленная цель достигается предлагаемым способом получения тетрагидроН-бензо- с(-пиррола общей Формулы где 1 " водород или метил;01 - метил, этил Или Н -пропил, эаключаквцимся в том, что дЯ -5-амино,5,6,7-тетрагидроН-бенэо с) - пиррол формулы подвергают взаимодействию с соответствующим.альдегидом и затем восстананливают цианборгидридом натрия и н случае необходимости соединение Формулы (1), где - водород, обрабатывают иодистым метилом.П р и м е р 1. Получение И -5-диэтиламино,5,6,7-тетрагидро"2 Н"бенэо с-пиррола.Готовят раствор добавлением 2,52 гЛ -5-амино,5, 6,7-тетрагидро-бенэо с)-пиррола к 100 мл метанола, Вслед за б мл ацетальдегида добавляют 1,2 г цианоборгидрида натрия. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение пример но 16 ч ю затем разбавляют ее водным раствором бикарбоната натрия. Водный раствор экстрагируют хлороФормом и хлороформный экстракт отделяют ипромывают насыщенным водным раствором хлористого натрия. Хлороформный раствор затем сушат и растворитель удаляют иэ него выпариванием. Полученный остаток снова растворяют в хлороформе и хлороформный раствор хроматографируют на 35 г Флоризила, используя хлороформ, содержащий возрастающие количестна (2-4) метанола и качестве элюирующего средства, Объединением фракциЯ, имеющих согласно тонкослойной хроматограмме содержание другого вещества, чем исходное, получают 1,84 г твердого нещестна, которое повторно хроматографируют на Флориэиле. Объединением фракций, содержащих 33 -5-диэтиламино,5,6,7тетрагидроН-бензо- с)-пиррол согласно тонкослойной хроматограмме, с последующим выпариванием растворителя из объединенных Фракций в вакууме дает остаток, весящий 0,66 г. Остаток растворяют в эфире и обрабатывают избытком эфирного раствора малеиноной кислоты. Полученный д 0 -5-дизтиламино,5,6,7,-тетрагидроН-бенно- с - пиррол-малеат перекристаллизонывают из смешанного растворителя метанол/ эфир с получением чистого соединения с т. пл. 81-83 фС, Выход 385 мг,Э.лементный анализ:Вычислено, Ъ С 62,32; Н 7 р 84; М 9,08.Найдено, Ф С 62,37; Н 7,57; В 8,94.П р и м е р 2. Получение сЫ -5- ди-(н-пропиламино)-4,5,6,7-тетра- гидроН-бенно- с) -пиррола.Следуют методике примера 1, но заменяют пропиононым альдегидом ацетальдегид, получают 3 -5-ди-н-пропила- мино,5,6,7-тетрагидроН-бензо- с пиррол-малеат, плавящийся при 134- 13 бфС (после перекристаллизации из смеси изопропанола с эФиром) .Элементный анализ:Вычислено, Ъ С 64,26; Н 8,39; К 8,33.Йайдено, % С 64,32 у Н 8,68; И 8,17. П р и м е р 3, Получение В -2- метил-ди-н-пропиламино,5,6,7- тетрагидроН-бензо- с -пиррола.2 ммоль (680 мг)Л 5-ди-(н-пропинол)-амино,5,6,7-тетрагидроН- бенно- с -пиррола растворяют н 75 мл диметилацетамида (ДМЛ). Добавляют 10 ммоль (1,1 г) трет-бутоксида калия и полученную смесь перемешивают 20 мин в атмосфере азота,Далее добавляют по каплям раствор 2,1 ммоль иодистого метила (0,13 мл) в 5 мл ДМА. Полученную реакционную смесь перемешинают при комнатной температуре в течение 5 ч, после чего добавляют 0,13 мл иодистого метила и полученную смесь перемешивают 3,5 ч. Реакционную смесь затеи разбавляют водой и водный слой экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный слой отделяют и промывают водой, затем насьвценным водным раствором хлористого1053748 натрия. Этилацетатный слой затем сушат и этилацетатф удаляют иа него выпариванием. Эфирный раствор полученного в результате выпаривания остатка хроматографируют на 35 г Флориэила, используя эфир в качестве элюирующего средства. Фракции, имеющие по тонкослойной хроматографии содержание 3 т 2 тмет тил"5-ди-н-пропиламино,5,6,7-те трагидрот 2 Нтбензот 1 с)тпкррола, объединяют и растворитель иэ них удаляют в вакууме. ЯИР остатка, полученного таким образом, показывает, что получен Ю т 2 тметилт 5 тдит нтпропиламинот 4,5,6,7 ттетрагкдрот . 2 Нтбенэот с( -пиррол.Соединения формулы (1) воздействуют на вращательное поведение в тесте с использованием крыс, обработанных 6-оксидопамином. Соединение, обладающее антидопаминовой активностью, при иньекциях выэы вает у крыс вращение по контралате" ральным кругам в сторону поражения (введения). После латентного периода, который меняется в эави" симости от соединения, подсчктыва" ют число оборотов в течение 15 тмит нутного периода. Соединения растворяют в воде и водный раствор вводят путем иньекции крысе внутри" брюшинно в дозе 1 мг/кг.16 -5 тдит нтпропилтаминот 4,5,6,7 ттетрагидров 2 Н-бенэо- стпирролтмалеат дает в среднем 34 оборота на крысу у 1/3 крыс, подвергшихся испытанию на вращение в вышеуказанном тесте,Процент ингибировання пролакткна, В, п и данном уровне дозы, мг/кг Соединение 23в т ввв твтввтв ттвттПрк использования соединений Формулы (1) в качестве ннгибиторов секреции пролактина или для лечения синдрома Паркинсона или дру-гого фармакологического воздействия фармацевтически активное соединение Формулы (1) вводят субъекту, страдающему болезнью Паркинсона или нуждающемуся в снижении уровня: пролактина, в количестве, эффективном для некоторого снятия (облегчения) симптомов болезни дб т 5 тди (нтпропиламино) т4, 5, 6, 7 ттетрагидрот 2 Н- бензо-с)-пиррол-малеат д 0 т 5 тднэтиламинот 45, 6, 7 тетрагкдрот 2 Нтбенэот(с)тпирролтмалеат Соединения формулы (1) также полезны как пролактоновые ингибиторы и могут быть применены при лечении несоответствукщей лактации(послеродовая лактация) и галактот 3 реи. Соединения Формулы (1) испытЫвались на ингибированке пролактина в соответствии со следукщейметодикой.Взрослые самцы крыс Ьргафие 10 ЭааЬ весом примерно по 200 г по-мещены в комнату с кондиционированным воздухом и контролируемью освещьнкем (свет на 6 а М рв) и по"лучали вдоволь еды и питья. Кажт 15 дой крысе вводили путем иньекциивнутрибрюшкнно 2 мг реэерпкна в водной суспензия эа 18 ч до введенияизоиндола с целью сохранения равномерно высокого уровня пролакткна.Испытуемые соединения раствореныв воде и вводились внутрибрюшиннов дозах 5-50 мг/кг. Каждое соединениевведено при каждом уровне дозы группе из 10 интактных самцов получала эквивалентное количество растворителя. Через 1 ч после обработки все крысы умерщвлены путемдекапитации и алкквотные пробыпо 150 мкл сыворотки исследованы капролактин.ЗО Разница между уровнем пролакти"на у обработанных крыс и уровнемпролактина у контрольных крыс, деленная на уровень пролактина уконтрольных крыс, дает процент ин гибирования секреции пролактинасоединениями Формулы (1). Результаты приведены в таблице. 500 1 501 ввтвтЗвттввттттв вввтвттввввввтвввв тПаркинсона кли для уменьшения повышенного уровня пролактина. Предпочтительно пероральное введение. При использовании парентерального введения иньекцию проводят предпочтительно подкожно с использобО ванием соответствующей фармацев" ткческой рецептуры, другое способ парентерального введения (внутркбрюшинно, внутримышечно или внут" рквенно) также являются эффектив" ными. В частности, для внутривен1053748 Составиталь И. БочароиаТекред Т.Маточка Редактор Г.Безвершенко Корректор Г.РешетникеевеееввееееЕвзаказ 8910/59 Тирам 418БНИИПИ Государственного комитета СССРпо делам изобретений и открытий113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5е ва ее тююеатеттттт втевваа татев ттеатееввеююетеееЕЕв тг вввт вт ттафилиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 Подписное ного илн внутримьааечного введенияприменяют фармацевтически приемлемув соль. Для перорального введения фармацевтическн активное соединение формулы (1) в виде свободного основания илн в виде его солимоает быть смешано со стандартньваифармацевтическими эксципиентамин загруаено,в разъемные аелатинозные капсулы или спрессовано в таблетки., Интервал пероральной дозысоставляет примерно 0,01-10 мг/кг веса тела и интервал парентералье иой дозы составЛяет около 0,00252,5 мг/кг веса тела. Внутрибрвшинные дозы 10 т 35 мг/кгпв-ди-н- пропил)-амино,5,6,7-тетрагидробенэо- )стпнрролемалеата мьааи не приводят к смертности, но дозы 100 - 300 ,мг/кг являются смертельныье. Некоторые побочные токсичные действия 1 ф наблюдаются при уровне дозы30 мг/кг.