Способ получения 5-замещенных 2, 3-диарилтиофенов

ОП ИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ Союз СоветскихСоциалистическихРеспублик. Кл, С 07 0 333/18// А 61 К 31/38 осударстаеаный комнте СССР оо делам азобретенмй а открытийата опубликования описания 23. 10 8 Авторзобретения ИностранецКарл Черковс"Е.И Заяви 4) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 5-ЗАМЕЩЕННЫХ 2, 3-ДИАРИЛТИОФЕНОВ к способулитературеофенов о)с,друг от друфтор, хлор, па или груп15 еской актив-, чения соедидимоствого прВ крользо етст- взаиИзобретение отяоситсполучения не описанных5-замещенных 2,3-диарилобщей формулы где К и к - независимоггаводорометоксигрпа Формул5(О) ,где в - 0 или 2;и - 0 или 2,обладающих фармакологипостыл.Известен способ полнений формулы. й - метил, ючающийся в том, что сющий метилтиофен подверг 08.08. 80(2 ) 2955218/23-04т - (32) 09,08.79(33)США вано 2310,82, Бюллетень 3 остранная Фирмаде Немур эид Компани 2модействию с 2,4-динитрофенилсульфенилхлоридом в присутствии кислотного ,катализатора, такого как хлористое олово в хлористом метилене при 83 С Ц .Цель изобретения - получение новых Фармакологически активных 5-эамещенных .2,3-диарилтиофенов общей Формулы (1).Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения 5-замещенных 2,3-диарилтиофенов общей формулы (1), соединение общей формулы де Й и К имеют указанные значения одвергают взаимодействию с трифтор етансульфенилхлоридом в присутствии ислотного катализатора с последующим выделением или в случае необхоокислением полученного целедукта.естве катализатора можно ись хлористое олово или три4. 2,3-бас-(4-Метоксифенил)-5 трифторметилтиотиофен, т,пл.11411 бфС (раэл.), выход 61.5. 2-(4-фторфенил)-3-(4-хлорфенил)-5-трифторметилтиотифен, т.пл,б 7 5 69 фС выход 38,б2-(4-Хлорфенил)-3-(4-ФторФенил)-5-.трифторметилтиотиофен,т.пл.бб-б 9 фС, выход 63.7. 2-(4-Метилсульфонилфенил)-3.О (4-метоксифенил)-5-трифторметилтиотиофен, т.пл.125-127 С, выход35,8. 2-(4-Иетилтиофенил)-3-(4-метоксифенил)-5-трифторметилтиотиофен,15 т.пл,66-69 С, выход 339, 2-(4-фторфенил)-3-(4-метилтиоФенил)-5-трифторметилтиотиофен,т.пл.б 2-65 фС, выход 57,Биологические испытания. Подопыт 25 35 Контроль (артрит 60 ное связующее) средний объем Неартритное связующееКонтроль (среднийобъем лапы, мл) лапы (мл) фторуксусную кислоту. Процесс проводят в инертном растворителе, например хлористом метилене, при температуре от -78 до 100 С, предпочтительно от -20 фС до комнатной температуры.В качестве окислителей используютм-хлорнадбензойную кислоту, метайодат натрия, перекись водорода илиперманганат калия.Соединения общей формулы (1) обладают противовоспалительным действием и могут найти применение при лечении артрита и подобных болезней.П р и м е р 12, 3-Кос- (4-фторфенил) -5- (трифторметилтио) -тиофен,Раствор,. состоящий из 2,3-8 цс-(4 Фторфенил)-тиофена (5,4 г, 20 моль)в 30 мл метиленхлорида и 30 мл трифторуксусной кислоты, охлаждают до-30 С и обрабатывают трифторметансульфенилхлоридом (3,3 г, 24 ммоль)в виде газа. Реакционную смесь пеоремешивают 7,ч при 0 С и потом втечение ночи при комнатной температуре. Потом через реакционную смесьпродувают И и концентрируют в вакууме, Сине-зеленый остаток растворяют,в метиленхлориде и полученный раствор три раза промывают насыщеннымводным ИаНСО, один раз с рассолом,высушивают и концентрируют. Кристал"лизацией иэ этанола/воды получаютуказанное соединение (5,9 г), 79,т.пл. 65-8 фС, Инфракрасный, протонный и Фтор-ЯМР спектры соответствуютопределенной формуле, М 5372 (М ).Вычислено,: С 54,82; Н 2,43.о 9 2Найдено,: С 54,65; Н 2,64.П р и м е р 2. 2,3-дас-(4-фторфенил)-5-(трифторметилсульфонил)-тиоФен.Раствор, состоящий иэ 2,3-дас-(4-,фторфенил-. (трифторметилтйо)-тиофена (22,2 г, б ммоль) и м-хлорпербенэойной кислоты (2,68 г,13,2 ммоль)в 50 мл толуола, нагревают при 50 фС5 ч. Добавляют дополнительную порциюм-хлорпербенэойной кислоты (2.,68 г,13,2 ммоль) и реакционную смесь нагревают при 60 С 13 ч. Реакционнуюсмесь охлаждают и фильтруют. Фильтраттри раза промывают насыщенной воднойИаНСО, один раз расеолом и концентрируют в вакууме. Перекристаллизацией из этанола/воды получают указанное соединение (1,95. г), 80,5т.пл,104-бфС. Инфракрасный, протонный и Фтор-ЯМР спектр соответствуютопределенной формуле, М 5404 (Мф).Вычислено,: С 50,49; Н. 2,24.СпН 9 ЕО,Найдено,: С 50,35 Н 220,Аналогично получают следующиесоединения:3. 2,3-Дифенил-трифторметил,тиотиофен, т,пл.70-72 С, выход 67, 6 ных животныхвыдерживают 14 дней,чтобы полиартриту дать развиться.Затем замеряют обьем необработанной левой задней лапы с применением дифференциального объемометра. Обрабо. -танные агентом крысы, не показывающие артрит, отбирают и артритныекрысы распределяют по группам в 10крыс одинакового среднего объема лапыс одинаковым стандартным отклонением.Не пораженные артритом, инъецируемыемаслом контрольные крысы распределяют по двум группам в 10. Суспенэииподопытных соединений для доэирования получают гранулированием (4 ммгранулы стекла в склянках с притертой каучуковой пробкой для сыворотки) в течение 4-5 ч в водном 1-ном поливиниловом спирте, 5-ной аравийской камеди и 0,5-ном метилпарабене.Новые соединения вводят оральным путем один раз в день в течение 7 дней (14-20 .дней). Две группы инъецируеькх маслом, не пораженныхартритом контрольных крыс, и двегруппы пораженных артритом контрольных крыс получают связующее тольков течение 7,дней. Замеряют объем лап (необработанной, задней, левой лапы) 20 ч после последней дозы (21 день).Уменьшение контроля среднего объема лапы в процентах рассчитывают следующей формулой: Контроль (артрит- Обработка (артритное связующее) ная)средний объемсредний объемлапы (мл) лапы (мл)= процент уменьшения по сравнению с контролем по среднему объему лапы,96916 3 Соответствующие дозам регрессивные линии уменьшения (Ъ) нанесены на полулогарифмическую бумагу. Уменьшение ЭД по сравнению с контролем (объем лапы) оценивают проверкой (табл.1 и 2), Таблица 15 Соединение формула изобретения 10 Способ получения 5-замещенных 2,3- диарилтиофенов общей формулы 1 33 32 20 5 . 20 друг от дру фтор, хлор ппа илн груп2 О деи 25 где ив отли единени с я тем, что со.лы П 3 где к и й имеют указанны подвергают взаимодействию метансульфенилхлоридом в О кислотного катализатора с щнм выделением или в случ мости окислением полученн го продукта. Источники 5 принятые во внима 1. ЯсЬцейа К.О А Меж БупсЬез 1 з о ТЬ 1 апарЬСепесЬ 1 о 1 27, 1301 (1962) .ПодписноСССРйд.4/5 12/82 Тираж 445 ВНИИПИ Государствен по делам нзобрете 3035, Москва, Ж, Заказ го комите й и откры аушская н ПП "Патент", г.ужгород, ул.Проектна или Ежедневная Уменьшение по оральная сравнению с кондоза,мг/кг тролем (объемлапы)ф В Зр0,05 по сравнению с контролТ а б л и ц а динение Уменьшение ЭД по ср нению с контролем по объему лапы, мг/кг Из указанных таблиц видно, чтоновые соединения намного активнее,чем аспирин и фенилбутазон, и имеютприблизительно такую же активность,как индометацин в лечении артрита укрыс.- независимо га водород меток си гр У па формулы СИ 5(О)ли 2; ли 2,ющи й щей форму