Способ получения 9, 11 -оксидо-17, 21-диокси-1, 4 прегнадиендиона-3, 20

ОП ИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ ги 937460 Совхоз СоветскикСоциалистическихРеспублик(51)М.Кп з С 07 Л 5/00// А 61 К 31/57 с присоединением заявки Мо Государственный комитет СССР по делай изобретений и открытий.07 (088.8) Опубликовано 2306.82,;Бюллетень М 9 23 Дата опубликования описания 23.06,82 Ф ФН,Н. Гирева, Л.Г. Гаценко, В.Г, Воронин,А.А. Чихалова, В.В. Куковеров и Л.М. Анисимова(71) Заявитель Филиал Всесоюзного научно-исследовательского химико;фармацевтического института им. Серго ОрджоникидзеИзобретение относится к усовершенствованному способу получения 9,1 Ц- оксидос,21-диокси,4-прегнадиен-. диона,20, который является промежуточным продуктом в синтезе триамцинолона.Известен способ получения 9,11- оксидо(,21-диокси,4-прегнадиендиона,20, заключающийся в том, что 21-ацетатФ,21-диокси,4,9(11)- прегнатриендиона,20 подвергают взаимодействию с Я-бромацетамидом в муравьиной кислоте, содержащей формиат натрия с последующей обработкой образовавшегося, 11 р-формиата И;бром,173,21-триокси,4-прегнадиендиона,20 в метаноле водным раствором едкого натра при комнатной температуре в течение 16 ч (1).Недостатками этого способа является относительно низкий. выход целевого .продукта (83,3) и значительная продолжительность процесса.Наиболее близким к предлагаемому является способ получения 9 ,11(3-ок- . сидоА,21-диокси,4-прегнадиендиона,20,заключающийся в том,что 21- ацетат;21-диокси,4.,9(11)-прегнатриендиона,20 подвергают оксибромированию дибромантином в диоксане, тетрагидрофуране или третичномспирте в присутствии разбавленнойхлорной кислоты при 5-40 С в течение 30 мин с последующим дегидробромированием и гидролизом воднымраствором едкого натра при рН соответствующем потенциалу стеклянного, электрода 350 вУ, Выход целевого продукта 87 (2.Недостатками этого способа является необходимость хроматографической очистки целевого продукта, а также жесткий контроль величины рН реакционной смеси, требующей использова 15 ния электродов, что осложняет аппа:ратурное оформпение процесса,Цель изобретения - упрощение процесса.Поставленная цель достигается спо 20 собом получения 9,11 ф-оксидо,21-диокси,4-прегнадиендиона,20,заключающимся в том, что 21-ацетат 17 о(.,21-диокси,4,9(11)-прегнатриендиона,20 подвергают оксибромирова 25 нию дибромантином в присутствии разбавленной хлорной кислоты в водномацетоне при 0-30 С с последующим дегидробромированием и гидролиэом всмеси метанол-ацетон-вода едким нат- .30 ром, взятым в количестве 3,2-3,5 моль.4 937460 Формула изобретения Перекристаллизацией из смеси хлороформ-метанол 1:1 (по объему) полу" чен аналитический образец с т.пл. 228-50 229 фС, (А) +62,6 ф(С 0,5, хлороформ);Е м 441 (Лю 250 нм, метанол)1П ример 2. К 50 мл ацетона прибавляют при пермешивании 5 г (0,013 моль) 21-ацетатаА,21-диок- си,4,9(11)-прегнатриендиона,20, 10 мл воды, охлаждают до О+2 С и эа" гружают 2,59 г (0,0088 моль) 97-ного, дибромантина. Суспензию перемешивают 40 при указанной температуре в течение 30 мин, прибавляют к не( 1,03 мл 28,5-ной хлорной кислоты и 4,5 мл воды и выдерживают при О+2 С и перемешивании еще 20 мин, прибавляют 10-ный раствор сернистокислого натрия до отсутствия синего пятна на йод;крахмальной бумаге. Температуру реакционной массы поднимают до 202 фС,приливают 58,3 мл метанола, дают токазота и прибавляют в течение 1520 мин раствор 1,85 г (0,0455 моль)98-ного едкого натра в 20 мн водыперемешивают 40 .мин в токе азота при20+2 фС, прибавляют уксусную кислотудо рН 6-6,5. Далее реакционную массуобрабатывают аналогично примеру 1. Получают 3,95 г (84,95) 9 11 Р- оксидоа(,21-диокси,4-прегнадиендиона,20 с т.пц. 222-223 фс; (А)ф+ +54 ф (С 0,5, хлороФорм) уЕ430 (Мсфх 250 нм, метанол) . П р и м е р 3. К 50 мл ацетонаприбавляют при перемешивании 5 г(0,013 моль) 21-ацетатаЪ,21-диокси 1,4,9(11)-региатриендиона,20,10 мл:воды и 2,59 г (0,0088 моль) 97-ного,дибромантина. Суспензию иагревают до302 С, перемешивают в течение 30 мин,прибавляют 1,03 мл 28,5-ной хлорнойкислоты в 4,5 мл воды и перемешиваютпри укаэанной температуре еще 20 мин,прибавляют 10-ный раствор сернистокислого натрия до отсутствия синегопятна на йодкрахмальной бумаге. Креакционной массе приливают 58,3 мпметанола, дают,ток азота и прибавляют при 3012 ффС в течение 15-20 минраствор 1,85 г (0,0455 моль) 98-но-:го едкого натра в 20 мя воды. Перемешивают 40 мин в токе азота при указанной температуре, прибавляют уксус;ную кислоту до рН 6-6,5. Далее реакционную массу обрабатывают аналогич-но примеру 1,Получают 3,32 (72,0) 9)Ъ,11)3-оксидо.,21-диокси,4-прегнадиендиона,20 с т.пл. 218-219 Су Ю)+ +54 (С 0,5 хлороформ); Я, 42 Я (А с(250 нм, метанол), "ц Способ получения. 9,11 Ь-оксидо,21-диокси,4-прегйадиендиона оксибромированием 21-ацетата 17 ц(;21-диокси,4,9(11)-прегнатриенди. она,20 дибромантином в присутствии разбавленной хлорной кислоты в растворителе,и последующим дегидробромиро" ванием и гидролизом водным раствором едкого натра,о т л и ч а ю щ и й с я тем, что, с целью упрощения процесса, оксибррмирование проводят в водном ацетоне при 0-30 С, а дегидробромирбвание и гидролиз - в смеси метанол-ацетон-вода при, 0-30 С с использованием едкого натра в количест937460 Составитель Т. ЛевашоваТехред Т. Маточка Корректор М. Демчик Редактор Н. Рогулич Заказ 4372/32 Тираа 388 ПодписноеВНИИПИ Государственного комитета СССРпо делам изобретений и открытий113035, Москва, Ж, Жушская наб., д. 4/5 филиал ППП еПатенте, г. Уагород, ул. Проектная, 4 ве 3,2-3,5 моль в расчете на 1 мольисходного вещества.Источники информации,принятые во внимание при экспертизе 1. Патент США В 2989524,кл. 260-239.55, 1962.2. Патент ПЙР У 52126,кл.12025/02,1964 (прототип) .