Способ получения 2, 3 -дидезоксинуклеозидов

Недостатком известного способа является низкий выход целевого продукта.Цель изобретения - повышение выхода целевого продукта и Расширение его ассортимента5Эта цель достигается способом получения 2 ,3-дидезоксинуклеклеозидов формулыНО 10 ;где В - пуриновое или пиримидиновое основание, включающим превращение защищенных 2 -дезоксинуклеозидов формулы20 си,о О25 где В - защищенное по аминогруппе бензоильной- или изобутирильной группой пуриновое или пиримидиноное основание, обработкой н тетрагидрофуране или 30 диоксане сероуглеродом н присутствии гидрида натрия и имидазола, а затем метилиодидом или этилбромидом, восстановление полученного 3 -0-(Я-метил- или этил)-дитиокарбоната гидри дом 3-н-бутилолона н кипящем толуоле удаление бензоильной; или изобутирильной группы действием концентрированного аммиака н водном пиридине, моно-и-метокситритильной, для полу-, 40 чения целевого продукта, где В - пиримидиновое основание - действием 80 уксусной кислоты, а для целевого продукта, где В - пуриновое основание - анион-радикалом нафталина, причем удаление моно-И-метокситритильной группы можно осуществлять 80-ной уксусной кислотой до восстановления 3-О-(Я-метил-или этил-)- дитиокарбоната. Выход целевого продукта 30-62. 50П р и м е р 1,5 -О- Моно-И-меток. ситритил-0-(8-метил)-дитиокарбонил"-дезокси-Н-бензоилцитидий(О)К раствору 604 мг 5 -О-моно-И- метокситритил-дезокси-Н-бензо 55илцитидина н 10 мл сухого тетрагидрофурана в атмосфере аргона добавляют 72 мг гидрида натрия, 5 мг имидазола и перемешивают при комнатной темпера- туре 2 ч. К реакционной массе добав- б 0 . ляют 200 мл сероуглерода, перемешива ют 1 чи добавляют 400 мл йодистого метила. После дополнительного перемешивания н течение 1 ч Реакционную массу нейтрализуют уксуснойкислотой 65 и упаривают при 25 С досуха. Остаток растворяют в. ,40 мл хло(оформа, проьывают водой 3 х 50 мл и упаривают. Остаток затирают с гексаном, отфильтровывают и сушат. Выход 660 мг (95,1). Образец для анализа кристал-. лизуют из метанола. Т.пл. 104"105"С. В в системе А (хлороформ-этанол (97:3) на пластинах) О,бб.5"-0-Моно-И-метокситритил,3 дидезоксицитидин (д).К раствору 486 мг соединения (6) в 40 мл сухого толуола в атмосфере аргона добавляют 294 мг (1,05 ммоль) гидрида 3-Н-бутилолона. Реакционную массу нагревают до кипения, кипятят с обратным холодильником в атмосфере аргона 8 ч, затем упаривают досуоха при 30 С, остаток затирают в гексане и отфильтровывают. Осадок с Фильтра растворяют в 15 ьл смеси (1:1) концентрированной ИН 4 ОН и пиридина, выдерживают в плотно закры- той колбе при 50 4 ч, затем упаривают досуха. Остаток растворяют в 2-.3 мл хлороформа и хроматографируют на колонке 4 х 12 см с 810 н градиенте метанола в хлороформе 2"10, собирая Фракции по 30 мп. Целевой продукт (д), выделяют, упаривая фракции 15-25. Выход 255 мг (75,0), т.пл. 113-115 С, В в системе Б (хло" роформ-этанол(9;1) на пластинах) 0,38.2,3 -Дидезоксицитидин (В).194 мг (0,4 ммоль) соединения (о) растворяют в 10 мл 80 уксусной кислоты, выдерживают 16 ч при комнатной температуре и упаривают досуха при 30 С. Остаток суспендируют н 20 мл воды, отФильтровывают, осадок на фильтре промывают 10 мл воды. Объединенные фильтраты упаривают досуха, остаток кристаллизуют из этанола. Выход 74 мг(87,5), т.пл. 208-210 С, В н системе В (хлороформ-этанол (75:25) на пластинах) 0,20.П р и м е р 2, 5-0-Моно-и-метоксититил-.0-(Я-зтил)-дитиокарбонил -дезокси-Н-бензоилцитидинПолучают по методике соединения 1, используя вместо йодистого метила этилбромид. Выход 94,1, т.пл, 93- 96 ОС, Ву н сист ме А Орб 25 -0-Моно-и-метокситритил,3 ,цидезоксицитидин (д) получают иэ со" единения (г), проводя восстановление, дебензоилирование и выделение целевого продукта, как описано для синтеза (д) из соединения (О). Выход 60,2, т.пл., В совпадает с данными приведенными в примере 1. П р и м е р 3. 5-О-Моно-И-метокситритил-О-(8-метил)-дитиокарронил тимидин (6) получают из 9-0- моно-Ц-метокситритилтимидина по методу синтеза соединения (1)Выход96,3, т,пл. 102-104 С, В в системе А 0,50.5-0-Моно-метокситритил-деэок ситимидин Р) . Восстанавливают исходное соедине ние (д) по методу, описанному для синтеза (11) в течение 20 ч, и продукт восстановления выделяют с помощью колоночной хроматографии на 83.0., Выход 65,5, т.пл. 89-91 С, Н 10 в сйстеме Б 0,75.3 ф-Дезокситимидин (е) получаютиэ соединения (Ъ), проводя детритилирование, как описано в методике синтеза соединения (8), Выход 87,4, т.нл. 152-153 фС, В в системе В 0,74,П р и м е р 4. 51-О-Моно-о-метокситритил-.З -О-(8-метйл)-дитиокарбо/нил-дезокси-В"бенэоиладеноэин(э 4 получают из 5 -О-моно-н-метокси 20 :тритил-дезокси-бенэоиладенозинапо методу синтеза соединения (а).Выход .97,0, т.пл. 99-101 С, Н в системе А 0,64.. 3-0-(Б-Метил)-дитиокарбонилдеэокси-Н-бензоиладеноэин.359 мг (0,5 ммоль) соединения(з 4растворяют в 10 мл 80-ной уксуснойкислоты, выдерживают при комнатнойтемпературе 12 ч, упаривают досуха З 0при 30 фС, переупаривают с водой, затем с этанолом. Остаток растворяютв 2 мл хлороформа и хроматографируютна колонне 4 х 12 см с Я 10 х в градиенте метанола в хлороформе 0-5, собирая фракции по 30 мл. Соединение(ф) выделяют, упаривают Фракции 1225. Выход 178 мг (80,0), т,пл. 188189 С, Ку в системе Б 0,66.2,3-Дидезоксиаденозин (ц.), 40К 89 мг (0,2 ммоль) соединенияв 20 мл сухого толуола в атмосфереаргона добавляют 88 мг (0,3 ммоль)гидрида 3 -Н-бутилолова. Реакционнуюмассу нагревают до кипения, кипятятс обратным холодильником 18 ч, упаривают досуха, при 30 С, остаток затирают в 20 мл гексана и отфильтровывают, Осадок растворяют в 8 мл смеси концентрированная ЙН 4 ОН-пиридин(1:1) и выдерживают в плотно закры"той. колбе 4 ч при 50 С. Реакционнуюмассу упаривают при 30 С, остатоксуспендируют в 10 мл воды, отфильтровывают и осадок на фильтре тщательно . промывают водой. Объединенные Фильт- раты упаривают в вакууме, переупари- .вают с этанолом, растворяют.в 2 млхлороформ-метанол (1:1) и хроматографируют на колонке с 810 в градиентеметанола в хлороформе 5-15, собирая 60Фракции по 20 мл. Целевой продукт выделяют, упаривая фракции 28-35.Выход 26 мг (55,5). Образец для анализа кристаллизуют из зтанола. Т.пл.184-185 С, В в системе В 0,40. 65 П р и м е р 5. 5-0-Моно-И- метокситритил-Зф-(Я-метил)-дитиокарбонил-деэокси-Я-иэобутирилгуано 1зин (к) получают из 5 ф -0-моно-и "ме"токситритил-деэокси-Б-изобутирилгуаназина по методу синтеза соединения (о). Выход 94,5, т.пл. 110112 С, Ву в системе А 0,25.3-0"(Б-метил)-дитиокарбонил- дезокси-М-иэобутирилгуаноэин (д)получают иэ соединения (к), как описано для синтеза последнего. Выход82,1, т.пл. 114-119 С, В в системе Б 0,44.2,3 -Дидезоксигуанозин (м) пблучают из соединения (в) по методу сийтеза соединения (Щ). Выход 52,7. Для анализа образец кристаллиэуют из воды. Т. пл, ъ ЗОООС, й в системеВ 0,26.П р и м е р б, 5-О-Моно-и-метоксйтритил,3-дидезоксигуанозин (и)получают иэ соединения (К), проводявосстановление, дезацилирование и выделение целевого продукта, как описано для синтеза соединения (Б) . Выход61,0, т,пл. 147-150 С, Н в системе Б 0,24.2,3-Дидезоксигуанозин (м). Краствору нафталин-лития, полученному при растворении в 10 мл сухого тетрагидрофурана в атмосфере аргона14 мг (2 ммоль) лития и 282 мл(2,2 ммоль) нафталина, добавляют раствор 105 мг (0,2 ммоль) соединения (н) в смеси 1 мл гексаметилтриами да Фосфорной кислоты и 3 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь перемешивают 2 ч, упаривают при 25 фС, остаток суспендируют в 20 мл воды и отфильтровывают. Фильтрат экстрагируют эфиром 4 х 25 мл, водный слой нейтрализуют Помехв пиридиниевой форме, смолу отфильтровывают и тщательно промывают 5-ным раствором пиридина в воде. Объединенные Фильтраты упаривают при 25 С маслообразный остаток растворяют в 2 мл хлороформа и хроматографируют на колонке в градиенте метанола в хлороформе 14-.28, собирая фракции по 30 мл. Целевой продукт выделяют из фракции 15-25. Выход 33 мг (65,6), т.пл. Н совпадает с данными, приведенными для соединения (м) в примере 5.П р и м е р 7. 5 -0-Моно-и-метокситритил-0-(Б-метил)-дитиокарбонил-дезокси-И-изобутирилгуанозин (К) .К раствору 610 мг (1,0 ммоль) 5-0-моно-"и-метокситритил-. 2 "дезокси-М-изобутирилгуанозина в 20 мл диоксана добавляют 48 мг (2,0 ммоль) гидрида натрия, 5 мг имидазола и перемешивают 1 ч при комнатной температуре. К смеси добавляют 200 мл сероуглерода, перемешивают 1 ч и до937459 10 35 3. Патент СШАкл 260-211.5, ототип) . 3282921,блик. 1964 (проСоставитель Л. Н Техред Т. Маточк лина КорректОр И, Муск Редактор Н. Рогул Тираж 388 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 13035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/аказ 4372/32 Филиал ППП ф Патент , г. Ужгород, ул. Проектна бавляют 400 мл йодистого метила. Через 0,5 ч к реакционной массе добавляют 150 мл уксусной кислоты и упаривают досуха, Остаток растворяют с водой, отфильтровывают, прожвают водой и сушат. Выход 600 мг (85), т. пл. 110-113 С.Предлагаемый способ позволяет повысить выход целевых продуктов до 30-62 и использовать данный метод для синтеза пуриновых и пиримидиновых 2 ,3 -дидезоксинуклеозидов.( Формула изобретения15Способ получения 2 ,3 -дидезоксинуклеозидов общей формулы (Х) где В - пуриновое или пиримидиновое основание, включающий превращение защищенных 2 -дезоксирибонуклеозидов в 3 -производные этих нуклеозидов, ,25 восстановление полученных производных и удаление защитных групп, о тл и ч а ю щ и й с я тем, что, с целью увеличения выхода целевых про" дуктов и расширения его ассорти мента, в качестве защищенных 2 -дезоксирибонуклеозидов используют соединение формулы (1) где В 4 - защищенное по экзоциклической аминогруппе бензоильной- или изобутирильной группой пуриновое илипиримидиновое основание,которое обрабатывают в тетрагидрофуране или диоксане сероуглеродом вприсутствии гидрида натрия и имидазола, а затем метилйодидом или этил-,бромидом, восстановление полученного(3 -0-(Я-метил-или этил)дитиокарбоната осуществляют гидридом 3-н-бутилолова в кипящем толуоле, а бензоильную-или изобутирильную группы удаляют действием концентрированного аммиака в водном пиридине, а моно-Иметокситритильную, для получения целевого продукта, где В - пиримидиновое основание - действием 80 уксусной кислоты, а для целевого продукта,где В - пуриновое основание - анионрадикалом нафталина, причем удалениемоно-и-метокситритильной группы можн осуществлять до восстановления3 -0-(Я-метил-или-этил)-дитиокарбоната. Источники информации,принятые во внимание при экспертизе1. Ногж 1 Ск 1.Р., Сапа 1., йе Вооде М.А., Вое 1 М., К 1 ипЖ 1.Ь. Нукле-;,озиды 1 Х. Образование 2,3-ненасыщенных пиримидиновых нуклеозидов с помощью новой реакции -элиминации, -У. Ощ. СЬеп, 1966, 1, 205-211. 2. Ногъ 1 йз .Р., Сгца 1., Ное 1 М.Нуклеозиды Х.,Действие этилата натрияна 3-0-тозил-дезоксиаденозин. -