Способ получения пиридазинил-гидразонов или их кислотно аддитивных солей

Союз СоветскихСоциалистическихРеспублик ОП ИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕН ИЯ К ПАТЕНТУ/2782352/23-04 (23) Приоритет 12,06.78 (32) 13,0 б 77 Гоеударствеый квинтет ССЕР ао делаи звбрвтеА и втхрцтаА(53) УДК 547. 852 .2.07(088.8) Опубликована 15.1281, Бюллетень4 бДата опубликования описания 15.1281 ност ранцыГеза Силадьи, Эндре Кастрайнер, Юдит КошариЖужа Хусти, Дьердь Чех, Агнеш Кенешаеи, ЛасЭдит Коаа, Ласло Яслитщ, Шандор Элек, Иштваи Ивтван Полгари"Рихтер Гедеон Ведьесети Дьяр РТ"(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПИРИДАЗИНИЛГИДРАЗОН ИЛИ ИХ КИСЛОТНО-АДДИТИВНЬХ СОЛЕЙ томами углеро слотно-аддити В - алкил с 1-4да, или их кных солей.Способ заключаетсяридазинилгидразин обще в том, что пий Формулы-ИЕ й 7начения, подс эфиром обгде Хи вергают щей Фор й иморфолинил 1алкил с 1-4 атомамиили алкоксикарбоалкил с 1"3 аторода,Изобретение относится к способу получения новых производных пиридизина, обладающих способностью подавлять биосинтез норадреналина и ко" торце могут найти применение в медицине в качестве гипотензивных средств.Известна реакция гидразинов с ацетиленами с образованием гидраэонов Ц,Цель изобретения " способ получения новых производных пиридазина, обладающих гипотенэивными свойствами.Поставленная цель достигается способом получения пиридазинилгидраэонов общей формулы, основанном на известной реакции 15Ь меет указанные эвзаимодействиюмулый " С С - СООТГ 11где й имеют указанные значенияв инертном органическом растворителес последующим выделением целевогопродукта в виде основания или соли.Исходные соединения общей формулы11 получают реакцией алкилтрифенилфосфоранилиденацетатов с хлорангидридами кислот и последующего пиролизаполученных ацилилидов,Дпя получения кислотно-аддитивныхсолей соединений общей формулы 1 основание соединения формулы 1 раствоКонцентрациясоединения,м/л Соединение 1 ТГ ДБГ Пример 10 г1010 ф10101010;,10 36О-метил-окси-фенил-аланин Гипотенэивное действие исследует" .ся на спонтованно гипертенэивных крысах. У животных спустя 4, 24, 48 и 72 ч после перорального введения измеряется гистолическое кровяное дав ф Снижение кровяного давления, Ф-25 -18 -33 ряют, например, в эфире, метаноле, этаноле или изопропаноле и к раствору при охлаждении прибавляют по каплям метанольный, этанольный и/или эфирный раствор неорганической или органической кислоты, Выделившуюся соль отфильтровывают и перекристаллизовывают.В качестве неорганических кислот обычно используют соляную, бромистоводородную, серную или фосфорную кислоты; в качестве органических кислот исгюльзуют винную, малеиновую, фумаровую, метансульфоновую, этансульфо" новую или 4-толуолсульфокислоту.Установлено, цто пиридазинилгидраэоны, получаемые по предлагаемому способу, угнетают тироэингидроксилазу и допамин-гидроксилаэу ферментов,Пример502 50 Фуэаровая кислота 50 4участвующих в биосинтезе норадреналиНа и вследствие этого оказывающих значительное и длительное гипотензивное действие.Угнетение тироэингидроксилазы (ТГ) определяют на гомогенизате надгючеч" ников крыс. Тирозингидроксилаэная активность надпочечников крыс равна,+О,б 4 -0,00 нмоль/мг белка в ч" .Угнетение допамингидроксилаэы (ДБГ) определяют на частично очищенном препарате иэ надпочечников крыс. Препарат из надпочечников крупного рогатого скота обладает активностью 780 - 50 нмоль/мг белка в ч. Активность соединений, получаемых по предлагаемому способу, представлена в табл. 1. 50 0 73 44 1000 0 ление с помощью непрямого (косвенного) метода,Полученные данные представлены втабл. 2. Таблица 2Острая токсичность Лоувформула изобретения Ь5Ю .ОЕ-З 6Х,СН 2 СОО где Х - хлор или морфолинил,к - водород, алкил с 1-4 атомамизо углерода или алкоксикарбонил,где алкин с 1-3 атомами углерода,- алкил с 1-4 атомами углерода,или их кислотно-аддитивныхИ солей,отличающийся тем, что пиридазинилгидразин общей Формулы 1 где Х имеет указанные значения, под.вергают взаимодействие с эфиром обзз щей ФормулыВ - С=С - СООТГ1где Й и В имеют указанные значения,в инертном органическом растворителес последующим выделением целевого про 4 ф дукта в виде основания или соли.Источники информации,принятые во внимание при экспертизе1. Китаев,Ю.:О., Бузыкин Б.И. Гидразоны. Н "Наука", 1974, с. 29; 5 89097Значительное- 154) гипотензив-ное действие из исследованных соединений оказывают соединения по примерам 1 и 2. Острая токсичность (припероральном введении) и терапевтический индекс соединений являются удовлет ворител ьными.Биохимические и Фармакологическиеисследования показывают, что продолжительное, и сильное гипотензивное одействие наступает вместе с сильнымугнетением активности указанных ферментов. Терапевтическая суточная доза соединений общей Формулы" 503000 мг/кг.П р и м е р 1. 1,2-бис-йетоксикарбонилэтилидена(3-хлорпиридазинил"6)-гидразин.К 14,45 г (0,1 моль) 3-хлорпиридазинил-гидразина в 100 мл диоксана при перемешивании при комнатнойтемпературе в течение 30 мин прибавляют по каплям 14,21 г (0,1 моль) метилового эфира ацетилендикарбоновойкислоты в 75 мл диоксана. Смесь продолжают перемешивать в течениеч,затем диоксан удаляют в вакууме иостаток кристаллизуют из, спирта.Выход 19,5 г (68,Р). Т.пл. 138-14 РС .П р и м.е р 2. 2-Этоксикарбонил-этилиден-(3-морфолинопиридазинил"6)-гидразин.Аналогично методике примера 1,из 3-морфолинопиридазинил-б-гидразина и этилового эфира пропиоловойкислоты получают указанное соединение. Выход 43, Т.пл. 180-184 С,Р р и м е р 3. 3-Этоксикарбонил,пропилиден-(3"хлорпиридазинил)- .(10 ммоль) этилового эфира тетрановой кислоты, 20 мл этанола, а также2 капель 103-ного раствора хлористого 7 6водорода в этаноле кипятятч с перемешиванием, выдерживают в течение ночи и затем упаривают в вакууме до" суха. Полученный остаток растирают с эфиром, фильтруют и сушат. Выход 0,98 г (38,5), т.пл. 124-126 ОС. Способ получения пиридазинилгидразонов общей ФормулыЗаказ 11039/89 Тираж 446 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5 е щФилиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4