Способ получения галоидзамещенных меркаптоациламинокислот

Союз Советскик Социалистическик Республик(31) 879032, 939147 (33) США939148Опубликовано 1511816 оллетень Йо 42 Государственный комитет СССР по делам изобретений и открытий.07(088.8) Дата опубликования описания 151181(Щ Авторы изобретения Иностранцыдетти и Питер Ви( ) гуел Анд Иностранная ф Е.Р. Сквибб Энд(71) Заявит 4) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГАЛОИДЗАМЕЩЕННЫХ МЕРКАПТОАЦИЛАМИНОКИСЛОТ Изобретениполучения новытоацилпролина относится к способапроизводных меркапщей формулы 4 зГтоачает 15й алФбыть исползивных сре ото ест е м ованытв. агипоте тен способ п меркаптанов етствующих э слот в кисло Иэствующиза соновыхсреде лучения соответпутем гидролииров тиолкарбоили щелочной ки (1)цииляЦел ботка спосо облад изобр основ олуче х био ь а и ющи тения является разраиэвестного метода ия новых соединений, логической активностью.3 Поставленная цель достигается согласно способу, который заключается в том, что соединения общей формулы З 1 з1З 7 СО -- СН. - Ск - СОт С ООХгде Р - низший алкил,значения Р, Ре, Рз, Р указа выше, подвергают кислотномузу или аммонолизу при комнат пературе.П р и м е р 1. 1-(3-Ацетилтио- -трифторметилпропаноил)-.-пролин.Трет-бутиловый сложный эфир 1-(3 -ацетилтио-трифторметилпропаноил) -.-пролина (8 г) растворяют в смеси анизола (55 мл) и трифторуксусной кислоты (110 мл). После выдерживани в течение одного часа при комнатной температуре растворитель отгоняют под вакуумом и остаток осаждают несколько раз иэ эфир-гексана, чтобы получить 1-(3-ацетилтио-трифторметилпропаноил)-.-пролин, температу ра плавления 108-110 (ьпсов 103 после фракционной перекристаллиэа из толуола, вращение плоскости по ризации Ы) , - 110, МеОН 15 мг/П р и м е р 2, 1-(3-Меркапто,4,4-трифторбутаноил)пролин.Тиолуксусную кислоту (1,5 мл) смешивают с 1-,(4,.4,4-трифтор-бутаноил)-(.-пролином (720 мг, 3 миллимоля)в атмосфере аргона и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Избыток тиолуксусной кислоты удаляют под вакуумом и остаточный 1-(3-ацетилтио,4,4-трифторбутаноил)пролин смешивают с воднымаммиаком (15 мл концентр. МН + 15 мл- 10воды) и перемешивают 2 ч при комнатной температуре, Затем смесь разбавляют льдом и подкисляют концентрированной соляной кислотой. Кислотнуюсмесь экстрагируют хлористым метилечом (3 х 50 мл), экстракты высушивают над сульфатом натрия и концентрируют, получая масло. Его очищают путем растворения в воде (двойной дистиллят), обрабатывают раствор углем 20и фильтруют через микропористыйфильтр (И 11 1(роге сначала 0,4 мкм,затем 0,08 мкм). Лиофилизация этогораствора дает 700 мг 1-(3-меркапто,4,4-трифторбутаноил)пролинав виде бесцветного стекла В(бензолуксчсная кислота 7:1) 0,24,П р и м е р 3. Цис-фторв (0-3-меркапто-метилпропаноил)-(.-пролин.Цис- 10-3-(ацетилтио)-2-метилпропаноил) -4-фтор-(.-пролин (3,9 г,0,014 моль) гидролизуют в 22 мл воды, содержащей 9 мл концентрированного гидрата окиси аммония. Реакционную смесь подкисляют соляной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой концентрируют досуха, чтобы получить 3,3 г стеклообразного продукта, который медленнокристаллизуется при высушивании при 400,2 мм и при 50 . Материал растираютв 20 мп этилацетата (при легком нагревании в атмосфере аргона), разбавляют 25 мл гексана, трут и охлаждают в течение ночи (в атмосфере аргона). Последующее Фильтрование ватмосфере аргона, промывка гексаноми сушка под вакуумом дает бесцветноетвердое вещество: цис-фтор-(О-меркапто-метилпропаноил)пролин весом 2,8 г (8%), т.пл. 13550137 С (5, 129 ),А 30 - 116 (с = 1,метанол).П р и м е р 4. Транс-Фтор в (О-меркапто-метил-оксопропил)-(.",пролин, Аргон пропускают через хольный раствор 4,2 мл концентрированного гидрата окиси аммония в 16 млводы. К этому раствору добавляют,при перемешивании в атмосфере аргона, 1, 8 г транс- 10-3-(ацетилтио)- що-2-метил-оксопропил 1 4-фтор пролин. Реакционную смесь перемешиваютеще 2 ч, а затем экстрагируют этилацетатом, который сливают. Водныйслой перемешивают, добавляют 30 мл 5этилацетата и водный слои подкисляют концентрированной соляной кислотой. Водный слой насыщают хлористым натрием и отделяют этилацетатный слой. Водный слой экстрагируют этилацетатом (3 х 30 мл), Смешанные этилацетатные экстракты высушивают над безвод ным сульфатом магния и концентрируют под пониженным давлением, получая нужный продукт, транс-фтор -1-(О- -3-меркапто-метил-оксопропил)- пролин, Ы 30 = 112 (с = 1 в метаноле )П р и м е р 5. 4,4-Дифтор- (О-З-меркапто-метил-оксопропил)-(.- -пролин. Аргон пропускают через холодный раствор 4,6 мл концентрированного гидрата окиси аммония в 11 мя воды. К этому раствору добавляют при перемешивании в атмосфере аргона 2,1 г 1-О-(ацетилтио)-2-метил- -оксопропил)-4,4-диФторопролина, Реакционную смесь перемешивают еще а затем экстрагируют этилацетатом, который сливают, Водный слой перемешивают, добавляют 30 мл этилацетата и водный слой подкисляют концентрированной соляной кислотой. Водный слой ,насыщают хлористым натрием и отделяют этилацетатный слой. Водный слой экстрагируют этилацетатом (3 х х 25 мл). Смешанные этилацетатные экстракты высушивают над безводным сульфатом магния и концентрируют под пониженным давлением, получая нужный продукт, 4,4-дифторо-(0-3-меркапто-метил-оксопропил)пролин в виде вязкого, сиропообразного продукта, вращение плоскости поляризации 1 а(10 - 85, 1 в МеОН.Данные элементарного анализа для С 9 Нц Гг ОЗ 5 Вычислено,Ъ: С 42,68, Н 5,17,й 5,53, 5 12,68. Найдено,%: С 42,59, Н 5,49,й 5,62, 5 12,41.Предлагаемые соединения можно использовать в качестве гипотензивных средств. Они ингибируют превращение декапептидного ангиотензина 1 в ангиотензии 11 и поэтому их можно использовать для снижения или облегчения гипертонии, связанной с ангиотензином. При действии Фермента ренина на ангиотензиноген, псевдоглобулин в плазме крови, образуется ангиотензин 1. Ангиотензин 1 превращается под действием фермента, превращаю" щего ангиотензий, в ангиотензин 11.формула изобретенияСпособ получения галоидзамещенных меркаптоациламинокислот общей формулы 11 11 Зая-бн-бн-бо-я воок882409 где й Приоритет по признакам:21. 02. 78 при й - С Г,01. 09. 78 при В - Н, н. алкил, С ГэКЬ-Н,СГь Составитель Н. АнищенкоРедактор С. Запесочный Техред М,Рейвес Корректор С,цомак Заказ 10008/88 Тираж 446 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5Филиал ППП "Патентф, г. Ужгород, ул. Проектная, 4- водородный атом или группа СГ, когда й водород,й- водород, низший алкил,фтор или Сй и В - водородиый атом или атомфтора при условии, чтоодин иэ й и К обоэнача 4ют атом Г, когда й - водородный атом или низшийалкил,отличающийся тем, чтосоединение формулы Ц где й - низший алкил,подвергают гидролиэу или амконолизу. Источники информации,принятые во внимание при экспертизе