Способ получения дигитоксина

О П И С А Н И Е ( )833251ИЗОБРЕТЕН ИЯК АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ Союз СоветскмаСоцмапмстмчесммкРесттублмм Дополнительное к авт. саид-ву - аявлено 23.10.78 (21) 2685775/28-13А. Потоцкая, В ментий, П. Н. Макаре яЯф;ьзтт р тП АТБ .ы"1рьковский филиал Всесоюзного исследовательского института ж 7) Заявитель о(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ИТОКСИНА Изобретение относится к химико-фарма- цевтической промышленности и касается производства лекарственных средств из органических веществ растительного происхождения.Известен способ получения дигитоксина путем ферментативного гидролиза листьев наперстяйки пурпуровой (Гоштп Ор 1 а 11 э ригрцгеа 1), экстрагирования сырья органическим растворителем с последующей очисткой и кристаллизацией 11,Однако данный способ не обеспечивает высокого выхода целевого продукта.Цель изобретения - повышение выхода целевого продукта.Поставленная цель достигается путем ферментативного гидролиза листьев наперстянки пурпуровой (Го 1 шпт Од 1(а 1 в рцгрцтеа 1.,), экстрагирования сырья органическим растворителем с последующей очисткой и кристаллизацией, после цего отходы производства обрабатывают дистиллированной водой 6 - 10 ч, затем осаждают, полу- ченный осадок при нагревании растворяют в спирто-водной смеси при соотношении 2,5 в 3: 1, кристаллизуют при 0 - 5 С, после высушивают при 70 - 80 С в течение 4 - 6 ч, растворяют в ацетоне и кристаллизуют известным образом.Пример 1, 70 кг измельченных листьевнаперстянки пурпуровой увлажняют 112 л подогретой до 45 С дистиллированной водой, затем трижды заливают по 350 л смесью хлористый метилен: спирт этиловый (ректификат) в сотношении 90:10, каждый раз перемешивают по 2,5 - 3 ч, отстаи вают 15 мин и промывают, пропуская через 8 л дистиллированной воды.. Полученные промытые извлечения упаривают до полной отгонки хлористого мети- лена при 40 С, затем добавляют в них 66 л 700/0-ного этилового спирта и при перемешивании нагревают до 70 С, затем добавляют .49,2 л дистиллированной воды.В полученную смесь сердечных гликозидов загружают 5,6 кг нейтральной окиси алюминия, 1;2 кг сернокислого алюминия, разведенного в 4,2 л дистилл и рова иной воды, затем 3 л этилового спирта н 0,38 л аммиач 2 в ной воды, перемешивают 30 мин и фильтруют, получая 00 л фильтрата.Полученный фильтрат обрабатывают хлористым метиленом в соотношении 1: 1,3 при перемешивании в течение 5 мин дляизвлечения сердечных гликозидов. После отстаивания хлористо-метиленовые извлечения отделяют от спирто-водной смеси и упаривают до полной отгонки растворителя сначала при 55 С без вакуума, затем при 80 С при разрежении 700 мм рт. ст.Полученный кубовый осадок растворяют в пятикратном количестве хлористого мети- лена, фильтруют и наносят на хроматографическую колонку из окиси алюминия для разделения сердечных гликозидов.Количество окиси алюминия определяют по соотношению 500:к весу дигитоксина в кубовом остатке, который определяют аналитическим путем.Хроматографическую колонку элюируют со скоростью истечения 5,5 л/ч сначала чистым хлористым метиленом до получения неокрашенных элюатов, затем смесью хлористого метилена с этиловым спиртом в соотношении 97: 3.Элюаты порциями по 5 л упаривают до смолообразной массы, затем полученную смолу растворяют в 500 мл ацетона,Фракции с дигитоксином объединяют, . переносят в круглодонную колбу через воронку, тщательно смывая небольшими по 20 мл порциями ацетона,Содержимое колбы подогревают на водяной бане при 80 С до исчезновения комочков, подпаривают до кашицеобразного состояния, оставляя над осадком немного ацетона.Колбу отстаивают для кристаллизации дигитоксина на 2 - 2,5 ч, затем кристаллы отфильтровывают на воронке Бюхнера под вакуумом,Полученную смолу собирают, а кристаллы дигитоксина переносят снова в кругло- донную колбу и, смывая небольшими порциями ацетона, снова обрабатывают описанным способом.Полученные вторичные кристаллы отфильтровывают от первичных ацетоновых маточников, затем переносят в колбу с 0,3 л ацетон: бензол 5:и при подогревании на водяной бане растворяют до прозрачности полученного раствора, затем фильтруют, фильтрат концентрируют упариванием на водяной бане до полного удаленияацетона, подливая в колбу по 200 - 300 мл. бензола.Упарку производят при 80 С до помутнения раствора, затем колбу отставляют на кристаллизацию на 3 ч и после фильтрации.кристаллы высушивают при 80 С в течение 2 ч и получают основное количество препарата дигитоксина в количестве 50 г,Полученные в качестве отходов густые ацетоновые смолы и первичные маточники в количестве 550 мл обрабатывают дистиллированной водой, взятой в пятикратном количестве, тщательно перемешивают, оставляют для созревания осадка на 6 ч в темноте,Образовавшийся верхний слой сливают декантацией. Осадок растворяют в 0,3 л спирто.водной смеси при соотношении спиртэтиловый (ректификат) : дистиллированнаявода 2,5; 1, нагревают на водяной бане притемпературе до 60 С при перемешиваниив течение 2 мин, пока вся смола не перейдетв раствор, затем охлаждают до 5 С длякристаллизации и выдерживают 7 ч при этой,температуре,Полученный осадок отфильтровывают,промывают на фильтре 0,2 л той же спирто 10водной смесью, высушивают при 70 С в те.чение 6 ч в сушильном шкафу, затем растворяют в 0,5 л ацетона при нагревании наводяной бане, упаривают в круглодоннойколбе до кашицеобразного состояния и кристаллизуют, как это описано.При этом получают дополнительное количество препарата 8 г,Образовавшийся ацетоновый фильтратпосле кристаллизации концентрируют наводяной бане при 70 С до смолообразногосостояния и присоединяют к необработаннымацетоновым смолам и маточникам.Пример 2. Сырье 70 кг измельченныхлистьев наперстянки пурпуровой обрабатывают способом, описанным в примере 5;и получают основное количество препарата 8 г.Полученные в качестве отходов первичные ацетоновые смолы и маточники в болеежидком виде в количестве 0,2 л высаживаютсемикратным количеством дистиллированнойводы при тщательном перемешивании и ос 30 тавляют на 50 ч в темном прохладном местедля созревания осадка. Затем верхний жидкий слой сливают, оставшийся осадок растворяют при нагревании на водяной банедо 60 С в 0,4 л спирто-водной смеси присоотношении спирт этиловый (ректификат):дистйллированная вода 3: .Раствор нагревают до 80 С на водянойбане при перемешивании до полного раст."ворения всей смолы, затем охлаждают до0 С и выдерживают при этой температуре4 в в течение 6 ч для кристаллизации. Выпавшийосадок отфильтровывают, промывают нафильтре 0,3 л той же спирто-водной смесью,высушивают при 80 С в течение 4 ч, затемрастворяют в 0,2 л ацетона и кристаллизуютспособом, описанным в примере 5, получая45 дополнительно б г препарата дигитоксина.Пример 3. По описанному в примереспособу из четырех загрузок сырья (каждаяпоО кг измельченных листьев наперстянкипурпуровой) получают 32 г основного. коли.чества препарата дигитоксина,Полученные в качестве отходов первичные ацетоновые маточники и смолы объединяют со всех четырех загрузок.Жидкие смолы подпаривают на водяной,бане до густого состояния и присоединяютк более густым смолам,200 г объединенных с четырех загрузокацетоновых смол н первичных ацетоновыхматочников обрабатывают дистиллирован833251 Составитель С. Малютина Редактор С. Таранснко Техред А, Бойквс Корректор Г. Решетник Закай 8845/4 Тираж 687 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж - ЗЬ, Раушская наб., д. 4/5 Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4ной водой в шестикратном количестве, оставляют на 8 ч для созревания осадка. Воду затем сливают декантацней, осадок обрабатывают 1,0 л смеси этиловый спирт (ректификат): дистиллированная вода в соотношении 3:.Полученную смесь разогревают на водяной бане при 75 С и при перемешиванин растворяют смолы, затем охлаждают до 2 С для кристаллизации и выдерживают 7 ч при этой температуре, После этого смесь фильтруют, осадок промывают на фильтре 0,4 л той же спирто-водной,смесй и высушивают при 80 С в течение 6 ч, затем помещают в 0,25 л ацетона, перемешивают, рри нагревании на водяной бане и в даль-; нейшем ведут кристаллизацию описанным, в примере 1 способом.При этом получают 30 г препарата до- полнительно к основному выходу.Полученный ацетоновый фильтрат кон-, центрируют на водяной бане до смолообразного Состояния и смолу обрабатывают аналогично описанному способу, получая еще 10 г препарата дополнительно. Отходы присоединяют к последующим порциям смолы. Предлагаемый способ позволяет повысить выход целевого продукта по сравнениюс известным в 1,7 - 2 раза.формула изобретенияСпособ получения дигитоксина путемферментативного гидролиза листьев наперстянки пурпуровой (Го 1 ша 01 р 1 а 118 рцг.рцгеа 1.), экстрагирования сырья органическим растворителем с последующей очисткой и кристаллизацией, огличающийся тем,10 что, с целью повышения выхода целевогопродукта, отходы производства обрабатывают дистиллированной водой в течение 6 -10 ч, затем осаждают, полученный осадокпри нагревании растворяют в спирто-волнойсмеси при соотношении 2,5 - 3:1; кристаллизуют при 0 - 5 С, после высушивают при70 - 80 С в течение 4 - 6 ч, растворяютв ацетоне и кристаллизуют известным образом,Источники информации,20 принятые во внимание при экспертизе1, Способ получения препарата днгитоксина, Технологическая инструкция про, изводственного объединения Здоровье.Харьков. 1977.