Способ получения 11ь-окси-18-метилстероидов эстранового ряда.

ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ Союз Советских Социалистических РеспубликГосударст еенный комитет СССР по делом изобретений и открытий(53) УДК 547.689, .6.07(088.8) Опубликовано 3004,81 Бюллетень Мо 16 Дата опубликования описания 3004,81(72) Авторы изобретения Иностранцы Хендрик Пауль де Йонг и Корнелис ВильгельмусВан Боковен Иностранная фирма "Акцо Н.В." (Нидерланды)(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 11 Р-ОКСИ-МЕТИЛСТЕРОИДОВЭСТРАНОВОГО РЯДА В тилэфармчаютмодищие Изобретение относится к новомуспособу получения новых 11 р-окси-метилэстрановых соединений общейформулы 1где Р - Н Н- (О-ацетил), оксо илихэтилендиокси;этилендиокси, Ж -Н (р-О-ацетил) или оксо;простая или двойная связь,либо в 4,5-положении, либов 5,6-положении,являющихся новыми промежуточными соединениями для получения известныхстероидов эстранового ряда, обладающих ценными фармакологическими свойствами.Большинство синтетических 18-местрановых соединений, обладающихакологической активностью, полуисходя из. природных стероидов,фицируя и/или исключая существуюв строении стероида заместители,вводя заместители в стероид и/иливводя или насыщая двойные свпзи. Приэтом 13-метильная группа остается нетронутой.18-метилэстрановые соединения получают общим синтезом, по которомускелет стероида создается из болеемелких молекул, а 18-метильная группа вводится соответствующим подборомисходного вещества 11,Общий синтез является длительными трудоемким процессом, особенно вследствие наличия многих асимметричных углеродных атомов в скелете стероида.Цель изобретения - создание нового, более стереоселективного н простого способа получения новых 11 Р-окси-метилстероидов эстранового ряда 20Цель достигается тем, что 11 Р-окси" 13-метилгонан общей формулы-.де ,и . имеют вышеуказанныезначенияподвергают взаимодействию с избытком ацетилгипойодита в количестве от 1,5 до 5 г/моль на 1 г/моль стероида,в среде циклического, углеводорода и в присутствии азоизобутиродинитрила в качестве радикального инициатора в количестве от 0,1 до 0,25 г/моль на 1 г/моль стероида, полученный эстран- -18,11-лактон подвергают взаимодействию с СНзИдВг в инертном безводном растворителе, после чего восстанавливают полученный 11-окси-кетон через гидразон или семикарбазон в присутствии щелочи в кипящем диэтиленгликоле, причем воду, образующуюся в процессе реакции, отгоняют, после чего целевыепродукты выделяют известными методами. В качестве циклического углеводорода используют циклогексан,П р и м е р 1. В трехгорлую колбу на 10 л последовательно загружают 4,2 л циклогексана, 111,6 г тетраацетата свинца, 37,2 г карбоната кальция и 22,8 г иода. Смесь нагревают с обратной перегонкой. в течение 10 мин. К кипящей реакционной смеси как можно быстрее добавляют суспензию 22,8 г 3,17-диэтиленкеталя 11 Р- -окси- Ьф-эстрен,17-диона и 2,04 г изоизобутиродинитрила в 600 мл циклогексана. Затем смесь кипятят с обратной перегонкой 25 мин. После охлаждения реакционной смеси осадок отфильтровывают. Фильтрат промывают . 2,5 л воды, в которой растворено 50,г тиосульфата натрия, затем проьывают водой до нейтральной реакции, Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают досуха. Пенистый остаток хроматографируют на силикагеле с помощью смеси толуола и этилацетата (1:1) . После кристаллизации нужной фракции получают 13,6 г 3,17-диэтиленкеталя 3,17.- -диоксо- д-эстрен,11-лактона с т.пл. 163-164,5 С,П р и м е р 2. 11,16 г тетраацетата свинца и 3,7 г карбоната кальция суспензируют в 420 мл сухого циклогексана, К этой суспензии добавляют 2,28 г иода. После кипячения сме ис обратной перегонкой в, течение10 мин добавляют суспензию 1,9 г17-ацетата- д 4-эстренР 3,17-дионаи 0,2 г азоизобутиродинитрила в40 мл сухого циклогексана, затем реакционную смесь нагревают с обратнойперегонкой еще 35 мин. Реакционнуюсмесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют на гифло. Фильтрат промывают 5-ным раствором тиосульфата натрия, затем водой. После сушки на сульфате натрия органический слой упаривают в вакууме и получают 3,7 г маслянистого остатка. После хроматографирования на силикагеле смесью толуола и этилацетата (9:1) и кристаллизации нужной фракции получают 0,95 г 17 Р-ацетата-окси- Ь 4-эстрен,11-лактона с т.пл. 157-159 С.П р и м е р 3. 3,8 г магниевых стружек суспензируют в 280 мл эфира. Добавляют бром до полного растворения магния. После охлаждения до комнатной температуры добавляют раствор22,2 г 3,17-диэтиленкеталя 3,17-диоксо"д-эстрен;11-лактона в420 мп сухого толуола. Реакционнуюсмесь перемешивают в течение 1 ч прикомнатной температуре, после чегоосторожно разлагают с помощью400 мл 0,4 н. НС и выливают в 2,8 лводы. Экстрагирование метиленхлори- .дом дает органический слой, который промывают до нейтральной реакции во-.дой, сушат над сульфатом натрия,фильтруют и выпаривают в вакуумедосуха. Получают 19,5 г 3,17-диэтиленкеталя 11-окси-метил-Ь-эстрен, 17,18-триона с т.пл, 175-178 С, 25 П р и м е р 4. а) 7,5 г сырого3,17-диэтиленкеталя 3,17-диоксо-Ь --эстрен,11-лактона растворяют в.50 мп метанола. К этому растворудобавляют 20 мл 10-ного раствораедкого натра, затем смесь перемешивают в течение 1,5 ч при 50 ОС и выливают в 750 мя воды. Нейтрализуют дорН 7 с помощью 2 н. НС 1, Экстрагируют этилацетатом, сушат экстрат насульфате натрия, фильтруют досухаи получают 4,2 г 3-17-диэтиленкеталя 11-окси,17-диоксо-д-эстрен-карбоновой кислоты.б) 1,21 г 3,17-диэтиленкеталя11-окси,17-диоксо- Д-эстрен- 40 -карбоновой кислоты растворяют в20 мл тетрагидрофурана. После охлаждения до 0 С медленно добавляют к.раствору 6 мл 1,5 М метиллития приОС, после чего раствор перемешиВаютв течение 1 ч при 0 С. Затем смесьовыливают в 200 мл ледяной. воды, экстрагируют метиленхлоридом, экстрактсушат над сульфатом натрия,. фильтруют и выпаривают в вакууме, остатокхроматографируют на силикагеле (толуол:этилацетат = 1:1) и получают0,48 г 3,17-диэтиленкеталя 11-окси.-18-метил-Д-эстрен,17,18-трионас т.пл. 176-178 ОС.П р имер 5. 10,2 г 3,17-диэтиленкеталя 11-окси-метил-Ь- -эстрен,17-18-триона суспензируютв 97 мл 100-ного этанола, послечего добавляют 233 мл диэтиленгликоля, 97 мл гидрата гидразина и 20,4 г 0 дихлоргидрата гидразина.Реакционную смесь держат при 100 Сов течение 7 ч, затем добавляют 37 г./порошкообразного едкого кали и713 мл диэтиленгликоля. Реакционную 65 смесь нагревают до 180 С с одновре826957 слой сушат на сульфате натрия и вы. паривают в вакууме, получают 3,7 г сухого остатка. После хроматографирования на силикагеле с помощью смеси толуола и этилацетата б:4 получают 3,17-диэтиленкеталя 3,17-диоксо-эстран-11-лактона. Формула изобретения 1. Способ получения 11 Ф-окси- -метилстероидов эстранового ряда общей формулы С ВНЕ1 Вдгде В 1 - Н, Н- (О-ацетил), .оксо илиэтилендиокси;В 1 - этилендиокси,ос -Н 3-О-ацетил) или оксо;- простая или двойная связь,либо в 4,5-положении, либов 5,6-положении,о т л и .ч а ю щ и й с я тем, что,11-окси-метилгонан общей формулыСИЗНОк где К,1 и Р и имеют вышеуказанные значения,подвергают взаимодействию с избыткомацетилгипойодита в количестве от1,6 до 5 г/моль на 1 г/моль стероидав,среде циклического углеводорода ив присутствии азоизобутиродинитрилав качестве радикального инициаторав количестве от 0,1 до 0,25 г/моль на1 г/моль стероида, полученный эстран-11 Р-лактон подвергают взаимодействию с СНМ 9 Вг в инертном безводном растворителе, после чего восстанавливают полученный 11-окси-ке -тон через гидразон или семикарбазонв присутствии щелочи в кипящем диэтиленгликоле, причем воду, образующуюся в процессе реакции, отгоняют,после чего целевые продукты выделяют.2., Способ по и 1, о т л и ч а ющ и й с я тем, что в качестве циклического углеводорода используют циклогексан.Источники информации,принятые во внимание при экспертизе1. Ахрем А.А. и Титов Ю.А. Полныйсинтез стероидов. И., 1967, с. 82-89,79. 60 397 Подписное лиал ППП "Патент,.Ужгород, ул.Проектная,менной отгонкой низкокипящих фракций, выдерживая ее в течение 4,5 ч при 180 С. Затем смесь охлаждают до комнатной температуры и выливают в 7 л ледяной воды, Смесь нейтрализуют 18-ной НС 1. Кристаллы отфильтровывают, проьывают водой и сушат при 70 С в вакууме. Кристаллы рекристаллизуют из этилацетата. Аналогично получают 8,45 г 3,17-диэтиленкеталя 11-окси-метил-Ь-эстрен,7-диона с т.пл. 176-179 С. 1 аП р и м е р 6. а) б, 7 г 3, 17-диэтиленкеталя 11 Р-.окси-метил-А -эстрен- -3,17-18-триона растворяют в 220 мл смеси толуола и этилацетата (1:1),затем в раствор добавляют 67 г силикагеля. 15 После перемешивания в течение 16 ч при комнатной температуре силикагель отфильтровывают и хорошо проьывают смесью толуола и этилацетата. Фильтрат выпаривают досуха. Выход 61 г 3, 17-диэтиленкеталя 11-18-эпокси- -18,18-метилен- д-эстрен,17-диона с т,пл. 152-155 С.б) 3,15 г 3,17-диэтиленкеталя 11,18-эпокси,18-метилен-Ь-эстрен,17-диона суспензируют в 30 мл . 100-ного этанола. К суспензии добавляют 72 мл диэтиленгликоля, 29 мп гидрата гидразина и 6,3 мл дихлоргидрата гидразина. Реакционную смесь держат при 100 С в течение 7 ч затем добавляют 11,4 г порошкообразного едкого кали в 220 мп диэтиленгликоля. Реакционную смесь нагревают до 200 ОС при этом отгоняют низкокиФ3 пящие фракции, затем ее держат при 200 ОС в течение 1,5 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, выливают в 2 л воды. Смесь нейтрализуют 18-ной НС 1 перемешивают 1 ч, отфильтровывают выпавшие 40 кристаллы, промывают их водой и сушат в вакууме прй 70 С. Рекристаллизация из этилацетата дает 1,1 г 3,17-диэтиленкеталя 11-окси-метил- Ь - -эстрен;17-диона с тпл. 177-179 С. 450П .р им е р 7. К суспензии 9,54 г тетраацетата свинца и 3,18 г карбоната кальция в 355 мл циклогексана добавляют 1,95 г иода. Смесь нагревают с обратной перегонкой в течение 10 мин, К кипящей смеси добавляют суспензию 1,95 г 3,17-диэтиленкеталя 11-окси-эстран,17-диода и 0,174 г азоизобутиродинитрила в 100 мл циклогексана, затем реакционную смесь нагревают с обратной пере 55 гонкой в течение 30 мин.После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры ее фильтруют на гифло. Фильтрат просеивают 5-ным водным раствором тиосульфата натрия, затем водой. ОрганическийВНИИПИ Заказ 2332/24