Способ получения 4-метил2, 3-дигидро1н-1, 5-бензодиазепинонов 2

ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯ И АВТВСКОМУ СВИ ТВЛЬСТВУ l(5)М. Кл.з с присоединением заявим Ю С 07 0 243/12 1 осударствеииый комитет СССР ио делам изобретеиий и открытийДате опубликования бписания 230780 ЗФ. Соломко, Й. Л. Пикалов, В, И. Авраменко, И П. Хмельи Л. В. Прибега(72) Авторы изобретения Днепропегрбвский ордена Трудового Красного Знаменигосударственный университет им. 300-летия(71) Заявитель Данное изобретение относится к усовершенствованиому способу получения производных 1,5-бенэодиазепина, обладающих ценными Формакологическими 5 свойствами общей Формулы ф: бйс нг й 1 Н 0 В . -е Ъ 6. П 1 т 3О Процесс осуществляется кипячениемдиаминов с р-кетоэфирами в ксилолев .течение 1,5-3 ч Ц,Недостатком данного способа является то, что.реакция протекает внескольких направлениях, н нарядусцелевым продуктОМ образуются изопропенилбензимидазолоны. (М) и произ:водные 2-метилбензимидазола (Ч), чтов значительной мере снижает выходцелевого продукта Использование о-Фенилендиаминов в.качестве исходных веществ приводит к образованиюиэомеров 1,5-бензодиазепинонов, отлнчавицихся различным положением за местителей в ароматическом ядре. Образование изомерных пар обусловленоучастием в первоначальном акте процесса конденсации .обоих аминогруппо-.фенилендиамйнов, Разделение такой Я смеси сопряжено со значительными 3це й йфН й й Н йф Снф,В -К Н; Н. -0 СН, К, -Ва Н; Вв-С 1; 15й-й -н,- й -в; в-й, й -в-сн;йИзвестен способ получейия 1,5-бейэоднаэепиногнов, заключакидийся",ь,конденсации о-Фенилендиаминов сг ф-ке тозФйрами (ацетоуксусный зФир) поЩсеме . О Р й О.(ф Данный способ отличается от прототипа тем, что в качестве исходных аминов в реакции конденсации с дикетеном используются,о-нитроанилины, которые являются продуктами промышленного синтеза, достаточно устойчивы и не требуют дополнительной очистки. Метод исключает, таким образом, стадию получения лабильных о-фенилендиаминов.; . . 5П р и м е р 1. 6,8-Дихлор-метил- -2,3-дигидроН,5-бензодиазепинон- -2. Растворяют 0,2 моля 4,б-дихлор-о-нитроанилина в 30 мл ацетона, прибавляют 1-2 мл пиридина, поддерживая температуру 20 С, приливают 0,2 моля дикетена Температуру реакционной смеси медленно доводят"до кипения и выдерживают 30 мин. Ацетон отгоняют, к выпавшему осадку 4,6-дихлор-о -нитроацетоацетанилида при-;, 4 ливают 125 мл этайола,сбдержй 4 его 20 мл 4-ного раствора соляной кис- . лоты и 20 г железных ойилок. Раствор кипятят 4 ч с обратным холодильником, раствор Фильтруют, упаривают 6 и разбавляю кристаллиэу т. пл, 213 Найдено СцН 8 Сг Вычисле Й 11,52,астворител ). М,Д,: 37,55 (Н6,8-Дибр 1,5-бейзод трудностями и в большинстве случаевне дает желаемых результатов. Используемые о-фенилендиамины не являютсяпромышленными продуктами и получаются в лабораторных условиях восстановлением ортонитроанилинов. Восстановление последних осуществляют гидразин гидратом в спиртовом растворе надникелем Ренея или оловом в растворесоляной кислоты. При этом выход о-фенйлендиаминов не превышает 45%.Кроме того, к недостаткам способаследует отнести проявление о-фенилендиаминами и ксилолом токсическогодействия на организм,Известен также способ получения1,5-бенэодиазепиноновобщей формулы Щ, заключающийся в кипяченииэквимолекулярных количеств о-фенилендиаминов с дикетеном в течение 3-4 чв среде бенэола. Выход эамещенных1,5-бензодиазепиноновпо этому способу составляет 20-42 12,Этот способ исключает образованиев качестве побочных продуктов иэопропенилбензимидазолонов и производных 2-метил-бенэимидазолов, однако все остальные недостатки первогоспособа присуши и ему.Целью данного изобретения является разработка способа получения1,5-бензодиаэепиноновконденсациейаминосоединений с дикетеном в кипя"г ОН 2=0 - ОНг+- а МО 20 - С=О 5 1 О 15 20 ЗО щем растворителе, обеспечивающегоповышение выхода целевого продукта,исключающего образование побочныхвеществ и изомерных бензодиазепинонови использование неустойчивых и высо 1котоксичных реагентов,Поставленная цель достигается использованием о-нитроанилинов, являющихся йсходными веществами дл получения о-фенилендиаминов, вместо последних в реакции конденсации с дикетеном в ацетоне с последующей восстановительной циклизацией промежуточныхо-нитроацетоацетанилидов.Описывается, согласно изобретению,способ получения 4-метил,3-дигидроН,5-бензодиаэепиноновобщейформулы Д), заключающийся в конденсации о-нитроанилина, общей формулы (11, где й(- В имеют укаэанныезначения, с дикетеном в ацетоне,причем о-нитроанилин и дикетен смеши-вают при 20 С, а затем доводят темопературу до кипения реакционной массы и выдерживают 30-50 мин, послечего отгоняют ацетон и полученныйпродукт подвергают восстановительной циклизации в кипящем 4-ном этанольном растворе соляной кислоты наджелезными стружками. Целевой продуктвыделяют известными приемами, Схема процесса: т водой, Выпавший осадок ют из бензола, Выход 70, 214 ОС.%: С 49,18, Н 3,43; М 11,27. о,%: С 49,40; Н 3,43,Спектр ПМР (р ь - трифторуксусная кислота ,18 (Снг)," 4,00 (СН ); 7,38 - ароматические).П р и м е р 2 ом-метил- -2,3-дигидроН- иазепинон- -2Растворяют 0,02 моля 4,6 дибром-о-нитроанилина в 30 мл ацетона, прибавляют 2 мл пиридина, поддерживая температуру 20 фС, приливают 0,02 моля дикетена. Температуру смесй медленнб доводятдо кипения и выдерживают 30 мин; Отгоняют ацетон, выпавшийосадок 4,6-дибром-о-нитроацетоацетанилида кристаллизуют из этанола. Выход 84, т. пл, 127-128 ОС.749836 Формула изобретения ЦНИИПИ Эакаэ 4972/50 Тираж 495 Подписное Филиал ППП ффПатентф, гУжгород, уд, Проектная, 4 Найдено,: С 31,60, Н 2,26;й 7,43.С 1 еЬа В гй 0 4Вычислено,: С 31,16, Н 2,10,М 7,37,К раствору 0,02 моля 4,6-дибром-о-нитроацетоацетанилида в 25 млэтанола, содержащего 3 мл 4-йогораствора соляной кислоты, прибавляют,8 г железных опилок. Раствор кипятят3 ч с обратным холодильником, фильтру ют, упаривают и остаток разбавляютводой. Выпавший осадок сушат и кристаллизуют иэ. бензола. Выход 6,8-дибром-метил,3-дигидроН,5-бензодиазепинона80, т. пл. 203 С.Найдено,%: С 36,15; Н 2,52;М 8,37.С 4 аНа В гй 0Вычислено,%1 С Збр 10 Н 2 р 41й 8,45.Спектр ПМР (растворитель - трифторуксуснач кислота). М.Д.: 3,09(Н-ароматические)Выход на исходный 4,6-дибром-о-нитроанилин составляет 67.П р и м е р 3. 4-Метил-бром,3-дигидроН,5- бензодиазепинон,Растворяют 0,2 моля 4-бром-нитроанилина в 30 мл ацетона, прибавляют ЗО1-2 мл пиридина, поддерживая температуру 20 оС, прибавляют 0,2 молядикетена. Температуру реакционнойсмеси медленно доводят до кипения ивыдерживают 35 мин. Ацетон отгоняют, 35к выпавшему осадку 4-бром-нитроацетоацетанилида приливают 125 мл этанола, содержащего 20 мл 4-ного раст-вора соляной кислоты и 20 г железныхопилок. Раствор кипятят 3,5 ч с об Оратным холодильником, затем фильтруют, упаривают и разбавляют водой.Выпавший осадок сушат и кристаллизуют из бензола, Выход 72; т. пл.186 оС 45Найдено.; С 47,39, Н 3,50,"й 11,37.С 1 Н 9 Вгй 0 .Вычислено,С 47,43; Н 3,55;М 11,06.50Спектр ПМР (растворитель - трифторуксусная кислота). М.Д.: 2,87(СН 9); 3,82 (СН) 7,51 " 7,60 (Н-ароматйческие); 10,00 (МН).П р и м е р 4. 4,7,8-Триметил,3-дигидроН,5-бензодиаэепинон,Растворяют 0,2 моля 4,5-диметил-нитроанилина а 30 мл ацетона прибавляют 1-2,мл пиридина, поддерживаятемпературу 20 оС, приливают 0,2 мо"ля дикетена., Медленно доводят темпе- Жратуру реакционной смеси до кипения раствора и выдерживают 30 мин. Ацетонотгоняют, к выпавшему осадку 4,5-диметил-нитроацетоацетанилина приливают 125 мл этанола, содержащего20 мл 4-раствора соляиой кислоты и20 г железных опилок. Раствор кипятят3 ч с обратным холодильником, затемфильтруют, упаривают и разбавляют водой. Выпавший осадок сушат и кристаллизуют из бензола. Выход 70,5,т. пл. 187-188 оС.Найдено,: С 71,20; Н 7,21;й 13,60.С,н,й 10 .Вычислено,: С 71,40; Н 6,94й 13,88.Спектр ПМР (растворитель - трифторуксусная кислота), М.Д,: 2,28%2 в М - Ч 3сн, где Я( дЯЯенф, Я Яан; ЯСН 3, Я Я Н; Я ОСН , Я Яа НЯз С 1Я 4-Я 2-Н; Яз-Вг 1 Я 1-Н Яъ-Яъ"СНЭ Я =Я С 1 Я Н Я Я Вг, Я Н;1 Ъ ф ч. ф Ф конденсацией.аминосоединения с дикетеном в кипящем растворителе, о тл и ч а ю щ и й с я тем, что, с целью повышения выхода целевого про" дукта и упрощения процесса, в качестве аминосоединения используют о-нитроанилин, а в качестве растворителя ацетон, при этом о-нитроанилин и дикетен смешивают при 20 оС, а затем доводят температуру до кипения реакционной массы и выдерживают 30-50 мин, после чего отго" няют ацетон и полученный продукт подвергают восстановительной циклизации в кипящем 4-нем этанольном растворе соляной кислоты над железными стружкамиИсточники информацйи, принятые во внимание при экспертизе1. Я, И. АсЬезоп, Ю, Я. Тц 11 у, "5 упйЬевув о 1 вове 1,5-Ьепод 1 агер 1 пе-опеьф (СЬее. 5 ос. 1970, 11172. 5. Иасо 1 с 1, С. ОгаМаюо, А. Капо, у. ГцьЬ 1 п 1, Т. Й 1.гапа, 5 упйез 1 а Ьеп,гоЬ 1 акер 1 пе дег 1 часев, Вц 11. Сает. 5 ос, дар. 43, 809, 1970 (прототип),