Способ получения -цистеина

Соеоэ СоветскихСоциалистииескихРеспубпик ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕН ИЯК ПА 16 йТУ 11 715018 4 М 3 т",Уу2.10.76 С 07 С 149/2 осударственный комитет СССР по делам изобретений(72) Авторы изобретения Иностранцы идрих Асингер (Австрия), Хе и Пауль Шерберих (ФРГиберт Офферман ностранная фир(54 СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 01 - ЦИСТЕ этот способ непригодным для применения в пр промышленном масштабе.Целью изобретения является упрощение процесса, повышение выхода и качества целевого продукта,Поставленная цель достигается тем, что замещенный в положении 2 тиазолинобра. батывают,цнанистым водородом при темперутуре предпочтительно 10-50 С и полученный ти тиазолидин-карбонитрил подвергают гидролизу в присутствии минеральной кислоты, например серной, фосфорной или соляной.Обычно используют 1,1-1,5 моля цианистого водорода на 1 моль тиазолина и 3-10 эквивалентов минеральной кислоты на 1 моль тиазолидин-карбонитрила.Исходные замещеннылины общей формуль е в положении 2 тиазо.С=к1 ВС Сь в где и и Йз - одинаковые или разиые, водо.род, алкил или алкенил с 1-12, предпочтите:и,Изобретение относится к усовершенствованному способу получения 01.-цистеина, которыйнаходит широкое применение в биологии, медицине и сельском хозяйстве,Известен способ получения 01 -цистеина путем присоединения производных тиола, таких,как тиоуксусная или тиобензойная кислота, кч-замешенным 2-аминоакриловым кислотамс последующим гидролизом образующегосяЙ,Я -диацетилцистеина 11.Недостатком этого способа является труднодоступность исходных ч-замешенных 2-аминоакриловых кислот.Известен также способ получения ОЬцистеина через производные тиазолина. В этом случаеиэ сложного эфира ссрина путем взаимодействия его с фенилтиоизоцианатом и последую.шей конденсации с тионилхлоридом получают2 фенил.4-карбоксиметилтиазолнн, которыйкислотным гидролизом переводят в 01.-цистеин 2Однако сравнительно низкий выход ценевого продукта (около 50% в расчете на исходныйсложный эфир серила) и использование трудно.доступного сложного эфира серина делают еэллЕтЕнь 5 (53) УДК 547.4607 (088 8)ания 05 02 80СОДС)Х.)гЧ)Г 1 ,.с.,1,т 11- ", ,СВОООЦИ ц)1,1,тттЭГ) );гз т: ),) 1;.11 Г.Г.Г-Г 05) )3 Т );3)Г т 0;1 )- дят Обмтдтг В т ггг с)г тт, г Ргтт ггг т 5;"тгггт г, Наона.с(.:).0.:, г)г(г,г,тгтгт гтг)т "ггтт)гхг)С- ЭОд 1;)г гг), ,:,т)г,)Ь 41 г,; . ):,гг гОляц)1 рИЧССК г г Оггг , .(г)г г) ггт( тг .3 цтгтт;10 т . тт. щ)ты )0 гэттттгтге(э гс ттгггэгэгт(311-1- яр)03 ттттт Лу Г 1 утС ВСС) т а 10.Ь ТИОт 3,.И.4. 1 а- бОНИтрхла браТЬ 11 ЬС)ПО 2.20 МОЛЕЙ ВОПЬт НЗ.10 эктзцзадс 3 Оз кислоты.СМПС)ВТ)гРПРИ КОТОРОЙ ГЧОВОД 51 Т Г) .Ц 1)0" ЛИЗ, ЗЯВСИг)Э гг) ПРО)с 1 1(са Е)Х)3. )ггС)гт) ЩИХ В РСВКЦИИ, Л СООТЦОШЦЦЯ Мг"3 ДУ ЦЗ 1 В, Наиболес нрезцочтительно проводить ргзакцию при 50 110 .Может оказаться целссообразТык натпшаэл )эеакцию црц низкой температуре азатем 1 О .1)с ротс:а 1 нгя реакции Ил)ялять ее.Да 331 Ц)тг 1 501 ЦО ВтэвгРОВатх тЦГПОК)гХПРСДСЛВХ ЦО 3 т ЧНС ПРОВОЛПЬЬгРОИЗ ВРИ ат.мосфср 10 м д)В)сни 1, 11)эи испоьзовац 1 и летучи: Всцест 3 необходимо работать прц по- ВЬПХЕЦЦОМ ДВЛСитх, СГ)0 ЗСТСТВУЧОЕМ ТЕМПЕ- ратурс, при которой проводится реакция.7150 цо с 1 - аОма.11 гг)ер 3 т ко.горьс могут ОбраЭОВЫБВЭЧ ЗВМК 3 уТОС Кг)ЛЬЦО цтк 30 тгцоЛ или циклоалкенил содсрхапис претттхочтитсльно до 6 ВТОМРЗ "ЛЕЭГда. ВрчЛ, аОИЛВЛКЛ ИЛИ акила)хи 1, содсрж;цтгс и)Слогтхтел,О 1-4 атома углерода в каждом из атткцлов (Вт и Вз не могут оба представлять собой водород), могут быть легко получены известными приемами, нагример зэаэтмодействие) меркаптоацетальДСГИДг С ОКСОСОЕДННЕЦИЯМИ И атмМИако)тг ИЛИ галогенацетальг;сгида с оксосоединениями, суль. фидамн МЕТВЛЛОВ И ат,хиаКОМ.Пиалсттй Водород примеЛют в газооб.1 эазной иэи ВпДктэ форме, в виде раствора В ВОДЕ Иг)Ц г)Гт 5(1 ЦЕскхХ 1 ЭВСТВО 1)ИТЕЛЯХ ИЛИ же его чолучаот нспосредствецно из соединений, хацттттг э (т )В гехт,Я) тСТВЛ 11). Гг(пзм Зз)ти;т(эгт цг Зи(ч х с тт 3 О атг ..: , (нтг г)г,- тг ттттттт)тст(т тотОро.31)м 1))з.:;., т ч . э с гс ря, тво 1 зис 151,а 1 рн 1 ег) р 3ВОДЫ 11 ЛЦ ."ХС) Дггг)г:" ОРГа 1 ЦЧССКИХ РагтВ 011 ТСЛЕитТаКИХ Как С;11 ЭТт СЛО)1(НЬЕ И ПРОГ;тЫС Э)1 Рт.хталнг 1)ВТт.ССКС 1 тт ВРОМВТИЧССКИС, В СЛУЧаЕи, бход 1; г)ст;. С - ;Огсщ,.)э 15)цп,с тгглетзоттгтродь,1 г(тгЭгГ г )тгггтггтг "г)тС 1 03 тто)31)то(ть ГЛ"Хатнег,;г,у гтгг,;тг; 0; )т т)а , ггз)ттс-гг.;15)тбоССхт-г-,г( г г" "г.г)тгг ч) гтг(Т 51 С;,ггг Э 5 тгг)1 10. )0( 1,и г.Саки 1 Г)1;30)1 С,С 31 йггхМСО, О: аж)гсьС;1ОТГ)тг;ГЭ".г , Тгс)Г, г)Я ССЧ 1 Ргаг;ЦХПО 130(ОД)Л)33 С)ЭЕС "..3(Эр я, 1)35 жс В ВЦ;гэ СО:ЦВ тасг,тгт(Э ТЛ Згг, Гг ОттОЭ-а, 1)та ДаЬХВ 3 Сгт )ггг, , г )., ттГ, р г.); - 1;. 81 з ооразующейся реакционной смеси 0) .цис.ТЕИИ гожЕТ бЫТЬ ВЫДЕЛЕН раЭЛИЧНЫМИ СПОСОба.ми В виде соли или свободного основания,Например, отгонкой растворителя (в случаенссбходимости при пониженном давлении),зкстракцией остатка, предпочтительно алифатическим спиртом, в частности метанолом, этаколом или пропан-олом, и упариваниемэкстракта (в случае необходимости при пониженном давлехпхи) получают О, 1.-цистеин в видесоли минеральной кислоты. При нейтрализацииэкстракта основанием, например тризтиламином, из него можно выделить свободный 01.-цистеин, При этом образуется Ч:цистеин та.кой высокой степени чистоты, что его можнонепосредственно, без дополнительной очисткиприменять для любых целей.11 р и м е р 1. Через смесь, состоящуюпз 103 г (0,7 моль, ысркаптоацетальдегидаи 116 г (2,0 моль) ацетона, пропускаОт дополного растворения альдегида и затем в течение еще 30 мин газообразный аммиак, поддерживая температуру 15-25 С. Получают двежидкие фазы, -более тяжелая из которыхсодержит 2,2-диметилтиазолин-З. Его отделяютперегонкой, т.кип, 40.42 С/16 мбар,К раствору 115 г (1,0 моль) 2,2-диметилтиазолинаВ 250 мл диэтилового эфирадооавляют по каплям ЗО г (1,1 моль) жидкоо цианистого Водорода. При добавлении и втечение последуОщих 60 мин поддерживаюттемпературу 10-20 С Затем при охлаждении,тто 5-10 С через смесь пропускают хлористый,Г)ОДОрод 3 О тЕХ ПОр, Пока ОбраэуЮщийСя2,2 д)1 мстхьчтххазолидин.4-карбонитрил, хе выпадает в осадок в виде гидрохлорида, ПолуочаОт оеспветцые кристаллы, т,пл, 125-128 С,Выход 70 г (95% (тиазолин).160 г (0,9 моль) гидрохлорида 2,2-диметилгиаэотцщин-карбонитрила смешивают с 500 млконцентрированной соляной кислоты, кипятят2 ч с обратным холодилыхиком без доступакислорода Воздуха (продувка азотом), обес.цвечивают активированным углем и упариваютдосуха при понижеиом давлении. Остатокэкстрагируют метанолом. К экстракту добавляют риэтиламин до рН 5,0, При этом ):ЭА.цистеин выпадает в осадок. Выход 85 г (78% наисходный гххдрохлорид), т.раэл. 210-.217 Спродукт не содержит примесей,П р и м е р 2. Смешивают раствор 67 г(12 моль) гидросульфида натрия в 100 млводы с 87 г (15 моль) ацетона, добавляютпо каплям 175 г 45%.ного водного растворахгОрацетахьтегида (1,0 моль) и одновременнопропускают амшхак, поддерживая температуру15-25 С. Подачу аммиака продолжают до техпор, пока не прекратится выделение теплаза счет протекания реакции, Из реакционной5 10 15 20 25 ЗО 35 40 45 50 55 ЦНИИПИ Заказ 9324/62 Подписное Тираж ч 95 Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул, Проектная, 4 5 7 смеси выделяют образовавшийся 2,2.диметил. тиазолин.З в виде маслянистой жидкости, которую перегоняют. Т.кип, 40-45 С/16 мбар,Далее проводят те же операции, что и в примере 1, но применяют 2,2 - диметилтиазолин. -3 в 200 мл метанола и реакционную смесь смешивают с 800 мл концентрированной соляной кислоты. Смесь нагревают сначала в атмосфере азота до отгонки всего метанола, кипятят затем 12 ч с обратным холодильником и упаривают досуха при пониженном давлении, Остаток экстрагируют зтанолом, к экстракту добавляют триэтиламин до рН 5,0. Выход 130 г (83% на 2,2-диметилтиазолин-З). Полученный ОА -цистеин, т.раэл, 213-217 С, не содержит примесей.П р и м е р 3. К раствору 155 г ;,(1,0 моль) 2,2-пентаметилентиазолина-З в 300 мл диэтилового эфира добавляют по капля 32 г (1,2 моль) жидкого цианистого водорода. При добавлении и в течение последующих 60 мин поддерживают температуру 10-20 С. Затем растворитель отгоняют. Выход 2,2-пентаметилентиазолидин-карбонитрила 180 г (99% на исходный тиазолин) .2,2-Пентаметилентиазолидин-карбонитрил смешивают с 600 мл концентрированной соля. ной кислоты, выдерживают 8 ч при 50-60 С и перемешивают, добавляют 600 мл воды и кипятят 4 ч с обратным холодильником без доступа кислорода воздуха (продувка азотом). Смесь упаривают досуха при пониженном давлении, остаток экстрагируют метанолом, добавляют триэтиламин до рН 5,0. При этом ОА-цистеин выпадает в осадок. Выход 95 г (78% на исходный 2,2-пентаметилен-тиазолин-З) Полученный ОА-цистеин, т,разл. 209-215 С, не содержит примесей.П р и м е р 4. Проводят те же операции, что и в примере 1, применяя 129 г (1,0 моль) 2-метил-этилтиазолина-З, 250 мл диэтилового эфира и 30 г (1,1 моль) цианистого водорода. Выход 2-метил.2-этилтиазолидин-карбонитрила 152 г (97% на исходный тиазолин).78 г (0,5 моль) 2.метил-этилтиазолидин- -4-карбонитрила смешивают с 400 мл метанола, насыщенного хлористым водородом, выдерживают при 40-50 С и перемешивают, разбавляют 500 мл 10%-ной соляной кислоты, нагревают до температуры, при которой метанол отгоняется, и кипятят 4. ч с обратным холодильником. Дальнейшую переработку реакционной смеси проводят, как в примере 3. Выход ОА-цистеина 49 г (80% на исходный тиазолин),П р и м е р 5. К раствору 115 г (1,0 моль) 2,2-диметилтиазолина-З в 200 мл 15018 б метанола добавляют 150 г 20%-ного водного раствора цианистого водорода (1,1 моль), Реакцию проводят при 20-25 С. Добавляют 300 г 95%-ной серной кислоты, перемешивают 8 ч при 30-40 С, разбавляют 200 мл воды и выдерживают 6 ч при 100 С. К смеси добавляют гидроокись кальция до рН 5,0, сульфат кальция отфильтровывают и фильтрат упаривают досуха. Остаток перекристаллизовывают из метанола, Выход ОА-цистеина 42 г (68% на исходный тиазолин) .П р и м е р 6, Процесс проводят, как в примере 3, но в качестве исходного соединения применяют 143 г (1,0 моль) 2,2-диэтилтиазолина-З, Выход ОА.-цистеина 96(79% на исходный тиазолин) .П р и м е р 7, Процесс проводят, как в примере З,используя 101 г (1,0 моль) 2-метилтиазолинав 200 мл этанола и 27 г (1,0 моль) цианистого водорода. Выход ОА-цистеина 85 г (70% на исходный тиазолин).П р и м е р 8, Проводят опыт, как в при. мере 3, но в качестве исходного соединении применяют 163 г (1,0 моль) 2-фенилтиазолина. Выход ОА-цистеина 77 г (64% на исходный тиазолнн) . Фо р мул а изобретения 1, Способ получения О 1.-цистеина из производных тиазолина с применением реакциигидролиза в присутствии минеральных кислот,о т л и ч а ю щ и й с я тем, что, с цельюупрощения процесса и повышения выхода икачества целевого продукта, замещенный в положении 2 тиазолинобрабатывают цианистымводородом при температуре предпочтительно10-50 С и полученный тиазолидин-карбонитрил подвергают гидролизу,2. Способ по л.1, о т л и ч а ю щ и й с ятем, что цианистый водород применяют в количестве 1,1-1,5 моля на 1 моль тиазолина.3, Способ по п 1, о т л и ч а ю щ и й с ятем, что на 1 моль тиазолидин-карбонитрилаберут 3-10 эквивалентов минеральной кислоты.4, Способ по пп.1 -3, о т л и ч а ю щ и й.с я тем, что в качестве минеральной кислотыиспользуют серную, фосфорную или солянуюкислоту,Источники информации,принятые во внимание при экспертизе1. Н.Вепг 1 п 9 ег ЯуптЬезе бег Сузтпв, Вег.,81, 326, 1948,2. О.Р. Е 11 ютт, Сопчегзюп о 1 01 - аегпеато 1 пастче сузтпе. Вег., 162, 658, 1948