Способ получения ди-н-пропилацетонитрила

Союз СоветскихСоциалистицескихРеспублик ОП ИСАЙ ИЕИЗОБРЕТЕН ИЯК ЙАТЕНТУ(51) М. Кл. С 07 С 121/6 С 07 С 12000 Государственный наметет СССР ее делая нзобретеннй н открытий(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ДИ - Н - ПРОПИЛАЦЕТОНИТРИЛА 10 1 Ь Изобретение относится к способу полученияди - н - пропилацетонитрила, используемого какисходное в синтезе соединений, обладающихфармакологической активностью.Известно получение диизопропилацетонитрила из эфирациануксусной кислоты, которыйобрабатывают иодистым изопропилом в присутствии алкоголята (этилата или метилата) в среде спирта в течение 3 ч, после чего вновь до.бавляют иодистый изопропил и алкоголят инагревают с обратным холодильником 3 ч,эту операцию повторяют еще рж, Затем полу.ченный эфир диизопропилциануксусной кислотыпромывают 15% ным раствором гидроокисикалия для удаления моноалкилпроизводногои гидролизуют 35%.ным спиртовым растворомгидроокиси калия в течение 26 ч при кипячениис обратным холодильником; образовавшуюсядиизопропилциануксусную кислоту декарбоксилируют при 180-200 С в присутствии медногопорошка 11,Данным способом получают ди - н - пропилацетонитрил с выходом порядка 40%, при омылении образуется 5% побочного амида ди - н --пропилциануксусной кислоты. Кроме того, способ сложен и длителен.Известен также способ получения дн - ив - пропилацетонитрила с использованием дипропилкарбинола, превращаемого действием бромистого водорода в 4 - бромгептан, с последующей обработкой его цианистым калием 121. Промежуточный 4 - бромгептан требуется тщательно очистить от кислоты, чтобы не образовалась синильная кислота на последующей стадии.Таким образом, известный способ требует применения высокоррозийных (бромистый водород) и чрезвычайно токсичных (цианистый калий) продуктов.Целью изобретения является расширение сырьевой базы и упрощение процесса.Поставленная цель достигается способом получения ди - н - пропил ацетонитр ила, отличительная особенность которого состоит в том, что эфиры циануксусной кислоты общей формулы Сй - СНе - СОЮВ, где Я - алкил С, - С 4, обрабатывают пропилатом натрия в среде н-пропанола в присутствии бромистого или иодистого н - пропила при 45 - 55 С, полученный сырой эфир ди - н - пропилциануксусной кислоты омыляют 10 - 20%-ным раствором гидроокиси калия или715017 20 5 45 50 55 3натрия в количестве 1,25 - 2 молей на 1 моль сырого эфира при 30 - 70 С, полученную соль ди - н - пропилциануксусной кислоты подкисляют при 35-40 С и полученную сырую ди - н - пропил- уксусную кислоту нагревают при 175 - 190 С.Выход целевого продукта 80%.Предложенный способ основан на использовании вполне доступных исходных веществ и не связан с применением чрезвычайно токсичных продуктовОбычно омыление ведут раствором гидро- окиси калия вщ натрия в присутствии 0,005- 0,1 моля бромистого триметилцетипаммония на 1 моль сырого эфира ди.н-пропилциануксусной кислоты.Для подкисления соли ди-н-пропилциануксусной кислоты лучше использовать 36%-ный раст. вор солянойкислоты. Кроме того, декарбоксилирование можно проводить путем непрерывной подачи ди-н-пропилциануксусной кислоты и отвода ди-н.пропилацетоеитрила.П р и м е р 1. В 0,5 л колбу, снабженную капелькой воронкой, механической мешалкой, термометром и холодильником с хлоркальцие. вой трубкой, помещают 16,95 г 10,141 моль) этилового эфира циануксусной кислоты и 40,69 г (0,33 моль) бромистого н.пропила, нагревают до 45 С, добавляют постепенно при перемешивашп 1 предварительно приготовленный из 7,42 г натрия и 180 мл безводного пронзнола раствор н-пропилата натрия, поддерживая температуру 50.55 С.После введения пропилата натрия нагревают до кипения в течение ЗО мин и кипятят 3 ч., Затем до 115 С отгоняют н-пропанол.Полученный сырой эфир обрабатывают растворм 75 г гидроокиси натрия в 67,5 мл воды в 250-мл колбе, снабженной холодильнио ком, .постепенно нагревают до 60-70 С и выдерживают 3 ч, охлаждают до 50 С и образунлцийся зтанол и остаток н-пропанола удаляют в вакууме 70 мм рт,ст.). Полученный раствороохлаждают до 20 С и подкисляют при переме. шивании 26,25 г 36%-ного раствора соляной кислоты при температуре ниже 40 С. Переме. шивают 30 мин, отстаивают ЗО мин. Маслянистый слой ди-н.нропилциануксусиой кислоты декантируют, водную фазу экстрагируют 35 мл толуола, В декантироваиную ди-н-пропилцианУксуснуюкислоту добавляют экстракт, промывают в делительной воронке раствором 1,5 г хлористого натрия в 14 мл воды, декантируют и отгоняют толуол при атмосферном давлении,Получают 25 г ди-н-пропилциануксусной кислоты.В 100 мл колбу, снабженную термометром и холодильником, вводят 25 г ди-и-пропилциануксусной кислоты и нагревают на масляной бане. Декарбоксилирование начинается прио-140 С. Смесь нагревают до температуры кипения (-160 С), а затем до 190 С в течение 2 ч. Эту температуру поддерживают до окончания выделения газа (2 ч), Образовавшийся ди-н-пропилацетонитрил медленно разгоняют и собирают фракцию 165-175 С, которую пе. регоняют второй раз. Получают 14,7 г ди-н-пропилацетонитрила, т.кип. 170 С.П р и м е р 2, Готовят раствор н-пропилата натрия из 50 г. натрия и 804 г (1000 мл) безводного пропанола, нагревая до 50-55 С в течение 60-90 мин.В 2-л колбу помещают 99,1 г (1 моль) метилового эфира циануксусной кислоты и 270,6 г (2,2 моль) бромистого н пропила, при перемешивании нагревают до 45-50 С и вводят раствор н-пропилата натрия в пропаноле в течение 60-70 мин.Полученную смесь охлаждают с обратным холодильником в течение 3 ч, до 120-125 С отгоняют н-пропанол, сырой эфир обрабатывают 500 г 10%-ного раствора гидроокиси натрияи 0,36 г бромистого цетилтриметиламмония,нагревают до кипения в течение 1 ч, охлаждают до 50 С и удаляют оставшиеся спирты в вакууме 150-100 мм рт.ст,),Полученный раствор охлаждают, подкисляют 175 г 36%-ного раствора соляной кислоты, поддерживая температуру не выше 40 С, выдерживают ЗО мин, ди-н-пролилциануксусную кислоту декантируют, водную фазу экстрагируют 250 г толуола, органические фазы смешивают, промывают 100 г дистиллированной воды и растворитель отгоняют в вакуумеполучая 154,5 гсырой ди-н пропилциануксусной кислоты.Сырую ди-н-пропилциануксусную кислоту в 250 мл колбе постепенно доводят до кипения, удаляя следъ 1 толуола в насадке Дина -Старка, до тех пор пока температура массы не достигнет -175-180 С. Декарбоксилированиеначинается при - 140 С, и реакция практически заканчивается через 1 ч. Затем нагревают2 ч с обратным холодильником. В первые несколько минут температура смеси достигаето205-210 Са затем снова снижается и поддерживается на уровне 185 С. Смесь разгоняютпри атмосферном давлении,Получают 102,5 г ди-н.пропилацетонитрила.Выход 92% в расчете на метиловый эфирциануксусной кислоты.Выход чистого продукта 80%,П р и м е р 3 В 50-л эмалированныйсосуд помещают 30 кг ди-и-лропилциаиуксусиойкислоты. Нагревают при перемешиваиии с обратным холодильником до 185-190 С и этутемпературу поддерживают в течение 15 мин.5 71501 Образовавшийся ди-н-пропилацетонитрил разго. няют при одновременной непрерывной подаче 69,4 кг ди-н-пропилциануксусной кислоты.Скорость подачи регулируют в зависимости от скорости разгонки нитрила, при этом температуру смеси подцерживают равной 185-190 С. Подачу продолжают 4,5 ч в течение этого времени получают 40,9 кг сырого ди-н-пропилацетонитрила, Разгоику продолжают постепенным повышением температуры смеси до 206 С (6 ч). 1 о Получают 16,350 кг и затем дополнительно 8,980 кг сырого ди-н-пропилацетонитрила.В вакууме (100.мм рт.ст.) отгоняют еще 1,640 кг нитрила. Всего получают 67,87 кг сырого ди-н-пропилацетонитрила. 15П р и м е р 4. Готовят раствор н.пропилата натрия из 50 г натрия и 804 г (1000 мл) . безводного н-пропанола при нагревании до 50- 55 С в течение 60-90 мин. В 2-л колбу вводят 99,1 г (1 моль) метилового эфира циануксуснойЮ кислоты и 270,6 г (2,2 моль) бромистого н-пропила, при перемешивании нагревают до 45-50 С, постепенно вводят при этой температуре раствор н-пропилата натрия в н-пропаноле в течение 60-75 мин, нагревают 3 ч с обратным 5 ,холодильником и до 120-125 С отгоняют н-пропанол, Полученный эфир обрабатывают 500 г 10%-ного раствора гидроокиси натрия и 0,36 г бромистого триметилцетиламмония, нагревают 1 ч с обратным холодильником, охлаждают до ЗО 50 С и удаляют оставшиеся спирты в вакууме (50-100 мм рт.ст.). Полученньгй раствор охлаждают, подкисляют 36%-ным раствором соляной кислоты, поддерживая температуру не вьппео40 С, выдерживают 30 мин, декантируют ди-н -пропилуксусную кислоту, водную фазу экстрагируют 250 мл толуола. Органические фазы объединяют, промьвают один раз 100 г дистиллированной воды и отгоняют растворитель в вакууме. В трех опытах получают 165,3, 158,4 40 и 154,5 г сырой ди-н-пропилциануксусной кислоты соответственно,Сырую ди-н-пропилциануксусную кислоту, полученную в первом опыте, переносят в реактор и добавляют к ней 331,6 г 85%-ного раствора гидроокиси калия. Температуру реакционной смеси постепенно повышают.Разгонка начинается при 190 С и заканчивается при 360 С. Дистиллат представляет собой две фазы, раз. деляюшнеся в эфире. Водную фазу удаляют, органическую промывают, сушат и разгоняют, Получают 13,4 г ди-н-пропилацетонитрила, Выход 11% в расчете на метиловый эфир циаиуксусной кислоты.Сырую ди-н. пропилциануксусную кислоту, полученную во втором опыте, переносят в реактор и добавляют к ней 316,8 гранулированной гидроокиси натрия. Температуру реак 7 бционной смеси постепенно повышают вплотьдо окончания раэгонки (2,25 ч), затем температуру повышают до 370 С. Листиллат, обладаю.щий сильным запахом аммиака, декантируюти экстрагируют эфиром. Органическую фазусушат над сульфатом натрия. Получают 44,8 гсырого ди-н-пропилацетонитрила чистотой 94,1%,Выход сырого продукта 40,7%, выход чистогоди.н-пропилацетонитрила 38,3% в расчете на метиловый эфир цнануксусной кислоты.Сырую ди-н-пропилциануксусную кислоту,полученную в третьем опьгге, помещают в реак.тор и добавляют 2,4 г медного порошка на1 моль кислоты. Температуру реакционнойсмеси постепенно повышают. Выделение СО 2начинается при 150-160 С, становится значительным при 160-170 С и заканчивается в течегие 10 мпн при 170 С. Прп 180 С выделениеСО полностью прекращается. После этого смесьразгоняют, Выход дп-н-пропилацетонитрила50% в расчете на ди.н.пропрчцианъксусную кис.лоту и 45,7% в расчете на метиповый эфирциануксусной кислоты.П р и и е р 5. Порядок прибавленияреагентов при получении мепш-ди-н-пропилцианацетата тот же, что и в 3, а далее, как впредложенном способе,Готовят раствор н-пропилата натрия из50 г натрия и 804 г (1000 мл) безводногоон-пропанола при нагревании до 50-55 С в те.чение 60.90 ин, в течение 20 мин добавляют99,1 г (1 моль) метплового эфира циануксус.оной кислоты и выдерживают 30 мин при 50 С,наблюдая образование белого осадка. При 4050 С в течение 30 мин вводят 270,6 г(2,2 моль) бромпстого и-пропила, кипятят 4 чс обратным холодильником (91-92 С). Ло 120125 С отгоняют н-пропанол, Полученный сыройэфир обрабатывают 500 г 10%-ного растворагидроокпси натрия и 036 г бромистого триметилцетиламмонпя, нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч, охлаждают до - 50 С иудаляют оставшиеся спирты в вакууме (50100 мм рт.ст.). Полученный раствор охлаждают,подкисляют 175 г 36%-ного раствора солянойокислоты при температуре на выше 40 С, вьщерживают 30 ющ и цскантпруют дп-н-пропилциануксусную кислоту. Водную фазу экстрагируютэфиром, органические фазы объединяют, промывают водой и отгоняют растворитсль в вакууме,получая 155,75 г сырой ди-н-пропилциануксуснойкислоты. Получеипую кислоту помешают в250-мл колбу, кипятят с обратным холодильником при постепен 1 юм повышении температурыдо 175-180 С, удаляя следы толуола в насадкеЛина - Старка. Лекарбоксилирование начинаетсяпри 140 С, реакция практически заканчиваетсяв течекие 1 ч, Нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч. Температура реакционной7 7150смеси достигает 205 - 210 С в первые несколькоминут после начала кипячения, после чего посте.пенно падает и стабилизируется около 185 С.Реакционную смесь разгоняют при атмосферномдавлении. Получают 99,2 г сырого н-пропилаце.тонитрила, выход 79,3% в расчете на метиловыйэфир циануксусной кислоты. Продукт содержит94,8% ди-н пропилацетонитрила, 3,6% нитрилавалериановой кислоты, 1,0 и 0,6% двух другихнеизвестных примесей (ГЖХ), Выход чистого 10ди-н-пропилацетонитрила 75,2% в расчете наметиловый эфир циануксусной кислоты,Сырой ди.н-пропилацетонитрил, полученныйв примере 2 31, содержит 98,2% ди.н-пропилацетонитрила, 0,3% нитрила валериановой кисло 1 Бты и 0,6 и 0,8% двух других неизвестных при.месей (ГЖХ).П р и м е р 6, Готовят раствор н-прони.лата натрия из 50 г натрия и 804 г (1000 мл)безводного н-пропанола прп нагревании до 50.55 С в течение 60-90 мин. 99,1 г (1 моль)метилового эмира циануксусной кислоты и270,6 г (2,2 моль) Оромпстого н-пропила помещают В 2-л колбу при персмеиптвании на.гревают до 45.50 С и вводят при этой температуре раствор и-пропилата натрия в н-пропаноле В течение 60.75 мин, Реакционную смеськипятят с обратным холодильником в течение3 ч и до 120.125 С отгоня 1 от н-п 1 эопанол.В первом и втором опытах получают 174,1 и зо172,3 г сырого метил-ци-н-пропилцианацетатаСООТВ ЕТСТР ЕПНО,Сырой мстил-ди-н-пропплцианацетат, полученный В первом Опыте, переводят В реактор снабженный, холоцильпиком, и добавляют 348,2 г гоанулированной гидроокиси натрия, Температуру реакционной смеси постепенно повышцот до окончания раэгонки (2,25 ч). В конце разгонки температура реакционнои смеси 380 С. Получают 59,9 г сырого ди-н.пропилацетонитрила, выход 58,8% в расчетена метил.ди-н-пропилцианацетат, Выход чистогоди-н.пропилацстошгтрила 44,4% в расчете наметил-ди.протвшш 1 анацетат и 42,1% в расчете45 на метиловый эфир циануксусной кислоты.Сырой метил-ди-н.пропилциаыцетат, полученный во Втором опыте, переводят в реактор, снабженный холодильником, и добавляют 344,6 г плавленной гидроокиси калия. Температуру реакционной смеси постепенно повышают до окончания разгонки. Получают 40,6 г сырого ди-н-пропилацетонитрила, выход 40,44% в расчете на метил-ди-н-пропилцианацетат. Выход чистого продукта 28,4% в расчете на метил,ди.н-пропилацетат и 26,7% в расчете на метиловый эфир циануксусной кислоты.П р и м е р 7. Получают ди-н-пропи.-;ацето. нитрш иэ метилового эфира циануксусной кис 17 8лоты в соответствии с 131, а затем поступают,как в предложенном способе,Готовят раствор зтилата натрия из 23,5 гнатрия в 200 г (250 мл) абсолютного этанолапри кипячении с обратным холодильником,при 45-50 С добавляют 99,1 г (1 моль) метилового эфира циануксусной кислоты, наблюдаяобразование осадка натриевой соли. Добавляют135,3 г (1,1 моль) бромистого н.пропила инагревают 3 ч с обратным холодильником,добавляют натрия в 280 г (350 мл) абсолютного этанола поддерживая температуру 50 С,добавляют 135,3 г (1,1 моль) бромистого нпропила и нагревают 3 ч с обратным холодиль.ником, Смесь охлаждают до комнатной темпе.ратуры и перемешивают 12 ч, последовательнодобавляют 2,5 г натрия в 40 г (50 мл) абсолютного этанола и 24,6 г (0,2 моль) бромистого н.пропила, нагревают 2 ч с обратным холодильником и отгоняют растворитель в вакууме.Остаток извлекают водой и экстрагируют смесью эфир-бензол (50:50). Органическую фазупромывают 100 мл 15%-ного раствора гидроокиси калия, 100 мл воды, насыщенной хлористым натрием, сушат над сульфатом натрияи упаривают. Получают 180,7 г сырого метил-ди-н-пропилцианацетата . Сырой эфир переводятв реактор и добавляют 50 мл чистого этанолаи 630 г 35%-ного раствора гидроокиси калия,нагревают с обратным холодильником в течение 26 ч, отгоняют спирт. Остаток разбавляютводой и подкисляют 36%-ным раствором соляной кислоты до рН - 1, Смесь экстрагируютэфиром; промывают, сушат и выпаривают.Получают 140 г (85,3%) сырой ди-н-пропилциануксусной кислоты. По данным ГЖХ метиловый эфируказанной. кислоты содержит 32-34,4% продук.таидентифицируемого как ди-н -пропилформамидацетат. Полученную ди-н-пропилциануксус.ную кислоту переводят в реактор с 0,97 гмедного порошка, нагревают с обратным холодильником. Декарбоксилирование начинаетсяпри 130 С, кипение становится интенсивнымпри 142-145 С. После этого смесь разгоняют,первую фракцию собирают при 130.184 С,вторую - при 200-250 С. Первая фракция содержит 91,6% ди-н.пропилацетонитрила, 5,4%ди.н-пропилуксусной кислоты и 1,7% ди-н-пропилацетамида, а вторая 55,9% ди-н-пропилацетонитрила, 22,4% ди-н.пропилуксуснойкислоты и 20,5% ди-н-пропилацетамида (ГЖХ).Получают 48 г ди.н.пропилацетамида. Выход40% в расчете на метиловый эфир циануксусной кислоты, Главными побочными продуктамиявляются ди-нпропилуксусная кислота (10%)и ди-н- пропилацетамид (5%) .П р и м е р 8. Исходный метил-ди-н. пропилцианацетат получают, как указано в 4,10 5017 Составитель В. ГорленкоРедактор Т. Шарганова Техред З.фанта Корректор Г. Назарова Заказ 9324(62 Тираж Ч 95 ПодписноеЦНИИПИ Государственного комитета СССРпо делам изобретений и открытий113035, Москва, Ж.35, Раушская наб., д. 4/5 Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул, Проектная, 4 9 71 в дальнейшем проводят оньп в соответствии с 51.Готовят раствор метилата натрия из 46 г натрия и 790 г (1000 мл) метанола при кипя. чении с обратным холодильником, добавляют 99,1 г (1 моль) метилового эфира циануксус. ной кислоты в 395 г (500 мл) метанола, под. держивая температуру 45.50 С, выдерживают при 55.б 0 С в течение 15 мин до полного растворения, добавляют 307,5 г (2,5 моль) бромистого н-пропила и нагревают 36 ч с об. ратным холодильником. Реакционную смесь разгоняют при атмосферном давлении и собира. ют около 1300 мл дистиллата, После охлажде. иия дютиллат разбавляют водой и экстрагируют 3:.х 150 ьй эфира. Органические фазы объединяют, промывают, сушат над сульфатом натрия и удаляют растворитель. Получают 162,2 г (88,3%) метил-ди н.пропилцианацетата. Полу. ченный эфир нагревают с обратным холодиль. ником в присутствии 463 мл 35%-ного раствора гидроокиси калия и 51,5 мл этанола. Спирт удаляют и остаток подкисляют 36%-ным раствором соляйой кислоты до рН 1. Полученное масло декантируют, зкстрагируют эфиром, про. ммвают, суит над сульфатом натрия и выла. ривают досуха. Нолуаот 142,1 г сырой ди.н.пропилциануксусной кислоты, содержащей 60,9% дн-н-пропилциануксусной кислоты и 25,2% Е-н-пропилформамидацетата. Выход чистой ди-н-пропнлциануксусной кислоты 53% в расчете на метиловый эфир циануксусной кислоты.Формула изобретения1,Сцособ получения ди.н-пропилацетонитри. ла, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что,с целью упрощения процесса и расширения сырьевой базы, эфиры циануксусной кислоты общейформулы Сй - СНт - СООВ,где В - алкил%С 1-С 4, обрабатывают пропилатом натрия в сре.де н-пропанола в присутствии бромистого илииодистого н.пропила при 45-55 С, полученныйсырой эфир ди-н-пропилциануксусной кислотыомыляют 10-20%-ным раствором гидроокисинатрия или калия в количестве 1,25-2 молей 1 О на 1 моль сырого эфира при 30-70 С, полученную соль ди-н-пропилциануксусной кислотыподкисляют при 35-40 С и полученную сыруюди.н-пропилциаиуксусную кислоту нагреваютпри 175 190 С.15 2. Способ о п.1, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что омыление ведут раствором гидроокнси натрия или калия в присутствии0,005-0,1 моля броьщстого триметилцетиламмония на 1 моль сырого эфира ди.н-пропилциан уксусной кислоты. Источники информации,принятые во внимание при экспертизе 1. М,8, Иемап ет а 1. А 13 с 1 атюп о 5 пав 25 п 1 ев 3 свтепепе 1 огват 1 оп. 1 АС 8, 82, 873 -875, 1980.2, й;КеИ. 2 цг КеппМв дег Еетте ацвЕетИацгеп в й цпцегадег КоИепвтойоатот -З 0 ваЬ 11,РЬувва 1, СЬегп 1, 282, 137 - 141, 1947