Способ получения 2, 3-дизамещенных 6-азаиндола

ОП ИСАЙИ ИЗОБРЕТЕНИ Союз Советски Социал исти ческ Республик 687 ВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВ 1) Дополнительное к авт, свид-в М. Кл. 22 Завал,77(21) 2494938/23-0 с присоединением заявки М -7 Э 471/04 рствевиы ССС Амаи н н откГос тет итет зобретеннаратай р орОпубликовано 2509.79. Бюллетень М 35Дата опубликования описания 28.09,79 47.754.088.8) 2) Авторы изобретения Прокопов и Л.Н. Яхонтов(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2,3-ДИЗАМЕЩЕНН6-А ЗЪИНДОП бретение у получен идола, ко е в качес е биологи- разработка ния соединений при реализации ,3-диэамещенных ормулы Цель иэобретени ного способа получЭто достигается способа получения 6-азаиндола общей тноситсЪ к новомуя новых производныхорые могут найти прве полупродуктов прески активных веИз спосо 6-аза менен синте ществИэ э амещ СО тен способ получения 2,3-диых 6-аэаиндола общей формулы коксиил,йсти ния, репри ного при 25 О где В 1 - водород, метил, фенил;Ва - метил, фенил;заключающийся в том, что 3-пиридилгидраэоны подвергают термическойциклизации до азаиндсльного цикла 11,В результате процесса образуетсясмесь изомерных 2,3-диэамещенных 4-аэаиндола и соответственно 6-аэаиндола. Цричем 2,3-дизамещенные 6-аэаиндола получаются в качестве неоснов- .ного продукта с выходом 3-6,Однако таким способом из-за высокой температуры невозможно получатьпроизводные б-азаиндола, содержащиев положениях две и три термолабильные группировки. где И - низший алкил с 1-3 С, алгруппа с 1-ЗС;й - низший алкил с 1-3 С, фзаключающегося в том, что 3-нит-хлорпиридин подвергают взаимодвию с дикарбонильными соединеныобщей формулыИ - СОСНСОВгде Н и В имеют укаэанные эначв присутствии гидрида натрия вде абсолютного диметилформамидатемпературе 20-50 С в токе инергаза, например азота, полученноэтом соединение общей формулыгде В и В, - имеют указанные значения;обрабатывают цинком в уксусной кислоте при кипячении,Предложенный способ позволяет получать соединения 1 в мягких условияхи с высокими выходами, используя легкодоступное сырье,Строение синтезированных соединений доказано с использованием комплекса Физико-химических методов: ПМР-,масс-, ИК-, Уф-спектроскопии, Всесоединения имеют результаты элементного анализа, хорошо соответствующиевычисленным.П р и м е р 1, 2-фенил-этоксикарбонил-азаиндол. К суспензии2,4 г (0,1 мол) гидрида натрия в25 мл безводного диметилформамидапостепенно прибавляют в токе азотапри хорошем перемешивании 19,5 г(0,1 мол) бензоилуксусного эфира, недавая температуре подниматься выше 2050 С. После окончания выделения водорода смесь выдерживают 20 мин иприбавляют порциями 5,4 г (0,028 мол)гидрохлорида З-нитро-хлорпиридина,реакционную массу перемешивают 60 час 25при 20 С, затем приливают 25 мл водыи экстрагируют эфиром. Водный щелочной раствор отделяют, подкисляют уксусной кислотой до рН,8 и экстрагируют эфиром, эфирный экстракт сушатсульфатом магния, упаривают в вакууме.Получают 8,1 г (93) (3-нитропиридил:.-4-бензоил)-уксусного эфира в .видекристаллов желтого цвета, тпл. 114111 С (из циклогексана) . Вещество хо- З 5рошо растворимо в обычных органических растворителях, нерастворимо вводе.Найдено, Ъ: С 61,0; Й 4,6; И 8,7.С 16 Н 14 Иг ОюВычислено, Ъ: С 61,1 у Н 4,5 уИ 8,9Ик-спектр, см-: 16 40 (СООС Н ) у1600 у 1580 1560 (С:С, С: И1520 (ИО ), ПМРф) -спектр (Й ДМСО):с 1,38 659 (ОН;р с 9,25 у 9,10 (2-Н)уд 8, 85 у 8, 49 (6-Н) р д 7, 29 р 7, 02 (5-Н) ртрет 1,18 (СН)у кв 4,18 (СНд)ум 8,02 у7,49 р 7,29 (Р)ъ).К кипящему раствору 0,5 г (1,бммол)полученного (3-нитро-пиридил)-бензоилуксусного эфира в ЗО мл уксусной 50кислоты прибавляют небольшими порциями 3,1 г (47 ммол) цинковой пыли, кипятят 2 час, непрореагировавший цинкотфильтровывают. Фильтрат охлаждаютдо комнатной температуры, отделяют 55от выкристаллизовавшегося ацетата цинка, упаривают в вакууме досуха. Остаток перетирают с 10 мл кипящей воды иотфильтровывают 0,39 г (93) 2-фенил-этоксикарбонил-азаиндола в виде Щбелых кристаллов, т.пл, 254-255 С,С разрушаются (иэ спирта) . Веществохорошо растворимо в спиртах, хлорофорз Эдесь и далее миллионные доли,(87 ммол) гидрида натрия в 20 мл безводного диметилформамида постепенноприбавляют в токе азота при хорошемперемешивании 9 мл (87 ммол) ацетилацетона, не давая температуре подниматься выше 50 С. После окончания выделения водорода смесь выдерживают20 мин и прибавляют порциями 4,6 г(24 ммол) гидрохлорида 4-хлор-нитропиридина, реакционную массу перемешивают 60 час при 20 С, а затемприливают 25 мл воды и экстрагируютэфиром, Водный щелочной раствор отделяют, подкисляют уксусной кислотойдо рН 8 и экстрагируют эфиром, эфирныйэкстракт сушат сульфатом магния, упаривают. Вещество растворимо в обычныхорганических растворителях и горячейводе, плохо растворимо в холодной:воде и циклогексане.,Найдено, Ъ: С 54,1; Н 4,6; И 12,6;С,о Н, Ы 20Вычислено, Ъ: С 54,1; Н 4,5; И 12,6ИК-спектр, см : 1600 (СО), 1510(НОВ).ПМР-спектр (СДС 1.): с 13,5 (ОН)ус 9,19 (2-Н)с 1,85 (СН) .д 8,85 (б-Н) у д 7,33 (5-Н) .К кипящему раствору О, 37 г(17 ммол) полученного (3-нитро-пиридил-)-ацетилацетона в 20 млуксусной кислоты прибавляют небольшими порциями 3,3 г (50 ммол) цинковойпыли, кипятят 2 час, непрореагировавший цинк отфильтровывают, фильтрат охлаждают до комнатной температуры, отделяют от неорганического остатка, упаривают в вакууме досуха, следырастворителя отгоняют при нагреваниина кипящей водяной бане в течение15 мин. Остаток перетирают с 5 млкипящего 0,1 раствора поташа, осадокотфильтровывают, промывают дистиллированной водой, высушивают в вакууме,получают 0,24 г (83) 2-метил-ацетил-б-азаиндола в виде белых кристаллов, т.пл, 248-249 С, разрушаются687075 где В и В(имеют указанны обрабатывают цинком в кислоте при кипячении..Источники информац принятые во внимание при 1 Г, Сйев, Яос. 1970 стр. 303, значения,уксусной ииэкспертизР 2,Составитель И, Бочароваа Техред З.Фанта Корректор М. Пожо Редактор Н, Р Заказ 5654/24 Подписноеного комитета СССРений и открытийРаушская наб., д, 4 Тираж 513 ЦНИИПИ Государстве по делам изобре 13035, Москва, ЖФилиал ППП Патент, г. Ужгород, ул, Проектная, 4 1610 (С С, С-.=И), ПМР-спектр(Й ДМСО);с 8,65 (7-Н)р с 2,54 (2-СН)ус 1,90 (СООСН) р д 8,18 (5-Н)уи 7,82 (4-Н); мол.в. (масс-спектрометрически) 174.П р и м е р 3. 2-Метил-этоксикарбонил-азаиндол. К суспензии2,3 (96 ммол) гидрида натрия в 20 млбезводного диметилформамида постепенно прибавляют в токе азота прихорошем перемешивании 12,5 мл(93 ммол)ацетоуксусного эфира, не давая температуре подниматься выше 50 фС, После окончания выделения водорода реакционную массу выдерживают 20 мин иприбавляют порциями 5,2 г (27 ммол).гидрохлорида З-нитро-хлорпиридина,реакционную массу перемешивают 1 час,затем приливают 25 мл воды и экстрагируют эфиром, Водный щелочной раствор отделяют, подкисляют уксуснойкислотой до рН 8 и экстрагируют эфиром, эфирный экстракт сушат сульфатом магния, упаривают, Получают6,4 г (96 Ъ) (3-нитропиридил)-ацетоуксусного эфира, представляющего собой маслообразное вещество желтокоричневого цвета, нерастворимое вводе, хорошо растворимое в обычныхорганических растворителях,и 0 1,5440,ЗОНайдено,Ъ: С 52,4; Н 4,9; Ы 11,3;Сп Н, И ОюВычислено, Ъ: С 52,4; Н 4,8;И 11,1.ИК-спектр, см-: 1740 (СООСН);1650 (СОСН) р 1600 (С=С, СИ) 1320,1350 (МО). ПМР-спектр (ССЦ;.с 13,5 (ОН)р с 9,09 (2-Н) рс 1,93/СН -(0,6 ммол) полученного (3-нитропиридил)-ацетоуксусного эфира в 15 млуксусной кислоты прибавляют небольшими порциями 1,2 г (18 3 ммол)цин/45козой пыли, кипятят 2 час, фильтруют.Раствор охлаждают до комнатной температуры, отделяют от неорганического осадка, упаривают в вакууме. Остаток экстрагируют эфиром для отделениявосстановленного продукта деэатетили Орования 3-амино-этоксикарбонилпиридина (0,04 г 37 Ъ), затем перетирают с 3 мл кипящейводы.Получают 0,07 г(58 Ъ)2-метил-этоксикарбонил-б-азаиндола виде желтоватых кристаллов, т.пл.209210 фС, разрушаются (из ацетона), Вещество хорошо растворимо в спиртах,плохо - в бензоле, ацетоне, этйлацетате, нерастворимо в эфире, гептанеи воде.Найдено, Ъ: С 64,8; Н 5,8; й 13,7;Си Н ИОуВычислено, Ъ: С 64,7; Н 5,9;й 13,7ИК-спектр, см-: 3200 (БН);1700 (СООСН); 1660 (СС, С:Н).ПМР-спектр (й ДМСО): с 8,72 .(7-Н);с 1,89 (2-СН); д 8,14 (5-Н),д 7,85 (4-Н), трет 1,37; СН ( Окв . 4, 28 (СН) мол, в, (масс-спектрометрически) 204,Формула изобретенияСпособ получения 2,3-дизамещенных 6-азаиндола общей формулы07угде В - низший алкил с 1-3 С, алкоксигруппа с 1-ЗС;В - низший алкил с 1-3 С, фенил,о т л и ч а ю щ и й с я тем, что 3-нитро-хлорпиридин подвергают взаимодействию с дикарбонильным соединениЕм общей Формулы В - СОСНВ СОК где В и В, - имеют указанные значенияв присутствии гидрида натрия в среде абсолютного диметилформамида при температуре 20-50 фС в токе инертного газа, полученное при этом соединение общей Формулы