Способ получения бициклических диазодикетоциклопентанов

(5 Ь) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ БИЦИКЛИЧЕСКИХ ДИАЗОДИКЕТОЦИКЛОПЕНТАНОВ способу побициклиИзобретени лучения новых ческих диазод общей формулы относится оединений етоциклоп ледующи молеку теза1 Процесс введение на заве диазофункции вающем этапе танов протекае о схеме О модные иеитЮа ОЗ - 1н В-м=н щт1, 3-Ди кетон МН 1; Дили 5)2 д и применен интезе, пр иродных со кологическ в тон-,олуинени актив полученияляющего бдругих клго построулы 1,3-д диаэоди; го льшинст ссов,ния обкетона с где д-К или ЙН, илЬ-=й;С-СН 2, С(СОС 2С (СОСН )которые могут найтком органическом счении различных пр. и в качестве фарманых веществ.Известен способкетонов,как и подава диазосоединенийпутем первоначальнщей структуры моле Диазо,3 кетонак правибной иереноса, модейст диазо"азидие или ази- тозил- органиВведение диазофункции, к ло производят с помощью удо эффективной реакции -диазоп которая заключается во взаи .вии 1,3-дикетона с "донором группы (йз-й =М), например ниевой солью, в кислой сред дом сульфокислоты (например азидом ТозК ) в присутствии3ческих оснований (например ЕФ 1 ), последующей обработке реакционной смеси 2-3-ным водным раствором едкого кали для удаления образующегося в ходе реакции амида и выделения диазодикетона иэ реакционной смеси одним из известных способов (хромато графией, перекристаллизацией и др.).Таким образом, единственное изменение в молекуле 1,3-дикетона на зак- лючительной стадии синтеза диазосоединения по известному способу - это 1004359 4замена двух атомов водорода метиленовой группы 1,3-дикетона на диазо функцию. Примером использования известногоспособа является получение 6-диазо- -,5,7-дикетодибензоциклогептана (111) путем реакции диазопереноса из соот,ветствующего 1,3-дикетона (11), ко 1 р торый предварительно синтезируют издифенового ангидрида ( 1) 2 1.Процесс протекает по схеме: 2 р из соот синтези диновог Процдикетона (Ч)цией пирролиЧ) Г 3.схеме: м использова является пол -дикетогекса оновой кисло при меро способа иазо,7 н"3-карб Други вестного эфира б- пирролиз я изение дро" (Ч 1 тствующего 1,ванного циклипроизводногос протекает и О е Диазоетона про азопереВ обоих сл функции в мол изводят с пом носа.чаях введ кулу 1,3- ощью реакци вляетатком э тадийно ен спо диазод мулы ( ения 1 дикето рицикана 4 а ста) ис-1), а оцесс протекает по схеме:- Тр 834 Н Однако данный способ не может бы использован для получения азотистых бициклических диазодикетоциклопента нов йо двум основным причинам. Вопервых, применение на первой стадии в качестве диенофила дикетоциклопен тена (Ч 11) не приводит к образовани кетонов типа (Х 11).тем, что такие 1,3- алканы легко разлагаи дикетона (Ч 1) сумущественно в "кисрме Е ), давая проспродукты циклоприсоеНедос ся много Извес лическог общей фо дии полу пользуюттого способа ясть синтеза.об полученияикетоциклопен), в котором3-дикетона (1иклопентен (Ч диазофункцию вводят с ции диазопереноса, На данного способа с помо циклоприсоединения фур 1,3-дикетоциклопентену общую трициклическую кулы, а затем в эту мо мощью донора диазогру вводят диазофункцию и циклический диазокето азотистых 1,3-д Это обьясняется диполи как диаз ются при действ ществующего пре лой" анольной ф тые эфиры, а не помощью реакпервой атадии щью реакции ана (Ч 1) к(Ч 11) создают труктуру молелекулу с попы - тозилазид получают трииклопентан (Х)б 1001359 6динения до двойной связи, тем самым необходимая для последующего введеблокируется также метиленовая группа ния диазофункции.О. ОН, М 2,Нгдеа-М, илиЬ -=МС-СН 2, СС 2 Й 23дикетоциклопеннором диазогру С 02 С 2 Н з) в МС 6 Нли С(СОСН), ен обрабатываю пы - водным ра о- ор Например, в случае диазометана об разуется метиловый эфир моноциклического дикетона (Х), а не бицикличес; кий дикетон (Х Ц . Другая группа 1,3- диполей-арилазиды, которые устойчивы в кислой среде - не реагирует с двойной связью дикетоциклопентена (Ч), очевидно из-за сильного сопряжения ее со второй двойной связью ( енольной формы Б ) 1,3-дикетона. Таким образом, В получит из дикетоциклопентена (Ч) азотистые бициклические 1,3-дикетоны, которые можно было бы использовать в известном способе получения диазодикетонов, не удается.С другой стороны, азотистые бициклические диазодикетоны неустойчивы в кислой и основной средах, используемых на второй стадии известного способа - реакции диазопереноса, так ЭВ что и эта реакция. в рамках известной схемы не может быть использована для получения гетероциклических диазодикетонов.Все это существенно усложняет тех- у 5 нологию получения бициклических диазодикетоциклопентанов, Другим недостатком данного способа является низкий выход целевого продукта, как правило не превышающий 60-703. , 4 о.Целью изобретения является разработка способа получения бициклических диазодикетоциклопентанов.Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения бициклических диазодикетоциклопентанов общей формулы борфторида 2-азидо-этил,3-бензотиазолиния или тозилазидом в щелоч- ной среде с получением 2-диазо,3- дикетоциклопентена с последующим вза-имодействием 2-диазо,3-дикетоциклопентена с диазометаном или фенилазидом, или диазоуксусным эфиром, или диазоацетоном или диазометаном, Н,р или диазоуксусным эфиром 2 Н 21П р и м е р 1. Получение 2-диазо- -1,3-дикето,6-диазабицикло-(3,3,0"8) -окт-ена (ХЧ) (а=М, Ь=М, С СНд).К суспензии 5 ммоль азидиниевой соли - борфторида 2-азидо-этил,3" бензтиазолиния - в смеси 10 мл хлористого метилена и 10 мл воды при перемешивании магнитной мешалкой прибавля" ют раствор 5 ммоль дикетоциклопентена в 1 О мл СН 2 С 2, органический слой отделяют, экстрагируют СН 2 С 2; объеди" ненные вытяжки высушивают сульфатом магния, растворитель отгоняют, остаток разделяют на колонке с О г сипи- кагеля (элюэнт - гексан : эфир =:1),.2-диазо,3-дикетоциклопентен (Х) возгоняют в вакууме 1 мм при 25 оС.Раствор 1 ммоль 2-диазо,3"дикетоциклопентена (Х) в 15 мл абсолют" ного эфира при 20 С обрабатывают в течение 2 мин 3 мл .(1,5 ммоль) стандарт ного эфирного раствора диазометана. Через 30 мин растворитель и избыток диазометана удаляют в вакууме 10 мм в остатке - светло-коричневые кристаллы, которые по данным ТСХ (1 цЕо ОЧ, элюент - эфир) являются инди" . видуальным веществом, После хроматографирования на силикагеле (Ноеш,акт) выход аналитически чистого диазодикетона (ХЧ) 883, т.пл.93- 95 оС (из метанола).П р и м е р 2Получение 2-диазо" -1,З-диоксо,6-диаза-карбоэтоксибицикло-(3,3,0 Ь)-октена (ХЧ).(а=МН, Ь=М, С=С(С 02 С 2 Н 5).Дикетоциклопентен (Ч) (10 ммоль) растворяют в 10 мл сильвана, выпавший осадок аддукта дикетона (Ч) и сильвана отделяют на фильтре Юотта,1004359 7растворяют в смеси 30 мл.хлористогометилена и 10 ммоль триметиламина добавляют 10 ммоль тозилазида, реакционную смесь промывают 24-ным раствором едкого кали, водой, растворитель 5отгоняют в вакууме 1 О мм, выделенноевещество растворяют в 50 мл ацетонитрила, нагревают при 80 С в течениео1 ч, раствбритель и регенерированныйсильван удаляют в вакууме 10 мм, полученный 2-диазо-3,"дикетоциклопентен (Х 1 возгоняют в вакууме 1 ммпри 25 ОСК раствору 0,5 ммоль диазодикетона (Х 11,1) в 10 мл абсолютного диэтилового эфира при 25 С прибавляют1,0 ммоль диазоуксусного эфира (ДУЭ)в 3 мл эфира и оставляет при комнатной температуре на несколько часов,Растворитель и избыток диазоуксусного эфира оставляют при комнатной температуре на несколько часов. Растворитель и избыток диазоуксусного эфира отгоняют в вакууме 10 мм, затем ввакууме 2 мм при 15 оС, После перекристаллизации из метанола ( при охлаждении до -15 оС) и хроматографического разделения остатка на силикагеле(ое 1 в, 11 акт, элюэнт - эфир, эфир:метанол -", 20:1) получают 92,54 диазо- зодикетона (ХЧ) в виде светло-желтоговещества с т,пл. 164-165 ос из метанола с разложениемП р и м е р 3. Получение 2-диазо,1-диоксо,б-диаза-карбоэтокси-.(ХЧ 1) а=оН Ь-й, С=С(СО С Н ).а раствору 1 ммопв дуЭ-рттсодвриащего 93"964 дейтерия по данйым спектров ПМР) в 5 мл абсолютного эфираприбавляют при 25 ОС 0,5 ммоль 2-ди 40азо,3-дикетоциклопентена (Х 111),полученного аналогично примеру 1,через 2 ч растворитель и избытокДУЭ-д. отгоняют в вакууме, Послеперекристаллизации полученного ве 45щества из ацетона (4 мл, с добавлением 2 капель ДО, охлаждение до О.С)й хроматографического разделенияостатка на силикагеле (Чоещ, 11 акт,деэактивирован Д О, элюэнт - эфир: 5 ф2 рСНОД=15: 1) получают 924 диазодикетона (ХЧ 1) в виде светлого желтоговещества; т.пл. 164-165 С (с разложением).5П р и м е р 1. Получение 2-диазо,3.-дикето,5,6-триаза-фенилбицикло-(3,3,0"В)-5-ена (ХЧ 11). а й,Ь-й,с-йН 4. 8К раствору 1,0 ммоль фенилазидав 10 мл абсолютного эфира прибавляют при +20 С 0,7 ммоль 2-диазо,3-дикетоциклопентена (Х 111), полученного аналогично примеру 2, через 10 дней выпавшие кристаллы отделяют, растворитель отгоняют в вакууме 10-22 мм, к остатку добавляют1,0 ммоль фенилазида и оставляют ещена семЬ дней при комнатной температуре.Реакционную смесь разбавляют 4 мл абсолютного эфира, выпавшие кристаллы отделяютпромывают эфиром.обе порции полученного вещества объединяют, перекристаллизовывают из ацетона(при охлаждении)до (-10) - (-15 С). Выход аналитически чистого диазодикетона (ХЧ 1) составляет 77 Ф, т.пл. 113-114 С.П р и м е р 5. Получение 2-диазо,3-диоксо,6 -диаза-(4,4-2 Н 2)-бицикло(3,3,0 В)-акт-ена (ХН 11),а=й, Ь=й, С = СРН .р2К раствору 0,7 ммоль 2-диазо,3 дикетоциклопентена (Х 111), полученНому аналогично примеру 2, в 1 О млабсолютного эфира прибавляют раствор1 ммоль дейтерированного диазометана(1 Н 2 Сй 2) в эФире, через 15 мин дог 2бавляют еще 1 ммоль раствора диазометана, избыток диазометана и растворнтель отгоняет в вакууме 10-15 ммостаток Фильтруют через колонку с 4 гсиликагеля 11 акт. по Брокману, дезактивирован(2 Н 2 о, элюэнт - диэтиловый эфир. Выделенный бициклическийдиазодикетоциклопентан (ХЧ 111) перекристаллизовывают из дейтерметаноласнзорн .Выход 79 , т,пл. 87-93,5 оС изсн о".2 Н 1,Найдено,Ф: С 43,53; 43,19.; Н 2,55,2,33; й 34,38; 33,99.С 6 Н 2 02 й 40 2ВычисленовЖ: С 43,38; Н 3 64;й 33,72.ИК-спектр (с 0,04 м в СНС 1, обл.1300-2300 см ), 1315 (90), 1700(93),2150(72),Спектр ПМР ( с 0,4 М, С 1, Н 3 С 1сРм.д: 3,27 д (1 НУ 8 Гц), 5,70 д(1 Н, ,3 8 Гц).П р и м е р 6, Получение 2-диазо,3-дикето,6 -диаза-ацетил-бицикло-(3,3,ОЩ-окт-ена (Х 1 Х)а=йН,ь=й, с=с(сосн,)К раствору 0,5 ммоль 2-диазо,3 дикетоциклопентена (Х 11), полученного аналогично примеру 2, в 10 млабсолютного эфира прибавляют 0,5 ммоль9 1004359 10диазоацетона в 1 мп абсолютного эфи- С 8 НЙОра, оставляют реакционную смесь на Вычислено,Ф: С 46,61, Н 2,93,два дня при 20-22 С, прибавляют еще й 27,18,одну порцию диазоацетона (0,5 ммоль) ИК-спектр (обл. 1300-2300 см 1,в эфире, через два дня эФир и избы- % с 0,04 М в ТГФ):1320(80) 1700(93),ток диазоацетона отгоняют в вакууме 2150(71).(ХХ) составляет 83, т.пл.151-152 оС константы и спектральные характерис(из метанола)., тики синтезированных азотистых бицик"Найдено,Ж: С 46,69 46,64; Н 3,05; лических диазодикетонов (ХЧ-ХЧ)3,07; й 27,37; 27,38. приведены в таблице,Ом ъОв СО99 в3 ТЪ Мм Оъ л 1 СО в в мм ч ч оа. л О в в ф О ч чФ Ю мм в мм Ч 93 ОЪ ОЪ ма в в мм Ф л ю а вмм о а а эв в Ч Ч Ч щ м ча э О ЪО ваа 4 4 ч мО в в4 е 3 аа а СОв в а ъС 34 щФ чОЪ ОЪмвв СО лщв %О Ф г чФ ЪО С 1 а ч м СО м ОЪ ЪО х ц 9 9 1 1 3 1 9 9 1 94, 41 1 1 1 3 1 19 9 СО С 9 М ч л СО а ОЪ сО СО Ю а м 9 О С 9 м С Б 93 ы о с 1- о сч м Оъ ч ЪО О " ч мщ м О 1 х Э с 3 1 Ы И 31 О 1 а х 3 3 О Х 1 Э а Э с 1 1 1 3 1 1 1 1 1 33 1 3 1 3 1Ч СО а м СО щщ, СО аФЬЮ щщ Ю О м Гм ао о ю о а э ОЪ 9 М 9 ОЪ З Ч 33щ 3 с 3 9 ЪО 1 с Щ а 4 1 3 С Ф м - 333 О - З 1 Ч ОЪ А. а й М 1,Е 1 О чэх з ещ 1 3 ОМ 1 а 3 ЭФормула изобретения Способ получения бициклических диазодикетоциклопентанов общей формулы 10 0 гаЬ Составитель А, АртемовРедактор О,Персиянцева ТехредЕ, Харитончик Корректор М.Варощи Заказ 1789/30 Тираж 416 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. М 5Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная,13 10043Как видно из результатов, представленных в таблице, предлагаемый способ позволяет с хорошими выходами(77-923 ) синтезировать бициклические диаэоциклопентадионы, в том чис ле содержащие Д"- или Л- пираэолиновые фрагменты, а также их дейтерированнь;е аналоги, тогда как при использовании известного способа получить эти соединения невозможно.Преимуществом предлагаемого способа является. упрощение технологии проведения процесса, выделения и очистки целевых азотистых диазодике тонов, так как в отличие от извест ного спсгсоба в реакционную смесь ни на одной из укаэанных стадий не добавляется органическое основание и реакция проводится в растворе легколетучего растворителя или беэ него. 26В молекуле полученных соединений имеется несколько весьма реакционно- способных функциональных групп и представляется весьма перспективным использованием их в тонком органичес- ц ком синтезе. Например, в результате фотохимических и термических превра. щений этих соединений 1 с элиминированием одной из двух молекул азота ) - можно ожидать образования весьма труднодоступных бициклических 2-кетоциклобутанкарбоновых кислот или их производных, а также напряженных систем бициклопентанового ряда,Наличие нескольких карбонильных групп, диазофункции и структурных фрагментов Ь- и Ь -пиразолинов, а также относительная термическая стабильность и устойчивость в кислой среде бициклических азотистых диаэодикетоциклопентанов дают основания 59 14считать., что некоторые из них могутнайти применение в качестве фармакологических активных веществ. 00 где а- й или НН, или МН; Ь "=й; С- СН, С(СО 2 С 2 Ну), ЙСЬН,С 2 Н лиС СОСНЗ) ф о т л и ч а ю щ и й с я тем, что дикетоциклопентен обрабатывают донором диазогруппы - водным раствором борфторида 2-азидо-этил,З-бензои-. азолиния или тозилазидом в щелочной среде с получением 2-диазо,3-дикетоциклопентена с последующим взаимодействием 2-диазо,3-дикетоциклопентена с диазометаном или фенилазидом, или диазоуксусным эфиром, или диазоацетоном, или диазометаном) или диазоуксусным эфиром-РН 3Источники информации принятые во внимание при экспертизе1, Вед 1 йг М, 01 агоа 1 капеэ. 5 йц 11- даг, 1977, 5.,78-163.2. Р 1 ед Ч. Сопйе й. СЬев. Вег 105, 799, 1972,3. вче 6. К 1 д 1 еу 0.0.,3,СЬев.5 ос. Регр 1 п. 1.1973. 18 ,2026,4. Ода М Ка за 1 М. К 1 йа Ьа га Э. С Ьев 2 ейс, 1977, 307,(прототип),