Способ получения ди-(трет-бутил) -пирокарбоната

О П И С А и И Е659561ИЗОБРЕТЕНИЯК АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ Союз Советскка Социапкстическки РеСпублнк(51) М. Кл,С 07 С 69/96 Государственный комитет СССР но делам изобретений и открытий(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ДИ- (ТРЕТ-БУТИЛ) -ПИРОКАРБОНАТА Изобретение относитсЯ к усовершенствованному способу полУчения ди-(трет-бутил)-пирокарбоната, применяемого в синтезе И-эамещенных аминокислот и пептидов.5Известен "способ получения ди-(трет" -бутил)-пирокарбоната прямым фосгенированием трет-бутилкарбоната щелочного металла с последующим декарбоксилированием полученного ди-(трет-бутил)- 1 О -трикарбоната в присутствии триэтиламина в среде четыреххлористого углерода 1 .Известен способ получения ди-(трет-бутил)-пирокарбоната взаимодействием 1 о трат-бутилкарбоната натрия со смешанными. ангидридами 3,5"динитро-о-нитробензойных кислот в присутствии диметилФормамида 2Способ сложен для осуществления в фО промышленном масштабе в связи с труд ностью выделения целевого продукта, а также деФицитом сырья.Наиболее близким по технической сущности к предложенному является 46 способ получения ди-(трет-бутил)- -пирокарбоната путем, взаимодействия трет-бутилкарбоната натрия с хлоранги; дридом трихлоруксусной кислоты при мольном соотношении 2:1 в среде сме- ЗО шанного растворителя гептан-диоксан. Полученный при этом смешанный ангидрид трет-бутилугольной кислоты и трихлоруксусной кислоты реагирует. с избытком трет-бутилкарбоната натрия с образованием ди-(трет-бутил)-пирокарбоната. Температура реакции 18- 20 оС, длительность процесса 16 ч. Целевой продукт вьщеляют после водной обработки реакционной смеси и упаривания растворителя перегонкой в вакууме. Выход продукта составляет 55,5 3 .К недостаткам известного способа следует отнести невысокий выход див(трет бутил)-пирокарбоната, связанный, по-видимому, как с недостаточной глубиной протекания процесса, так и с возможными побочными реакциями, обус ловленными длительностью протека" иия (16 ч) .Целью данного изобретения является интенсиФикация процесса, а также повышение выхода и чистоты целевого продукта.Поставленная цель достигается способом получения ди-(трет-бутил)-пирокарбоната, отличительная особенность которого состоит в том,что в качестве смешанного растворителя используют659561- ь (трет-. С 4 Н 9 ОСО) 2 О6 35 Формула изобретения толуол-диметилформамид в соотношении от 1:0,05 до 1:0,1 и процесс ведутопри температуре 5-15 С. При этом введение хлорангидрида трихлоруксусной кислоты осуществляют в растворе толула (1:1) постепенно со скоростью,оддерживающей изотермический режим. 5Реакция протекает по схеме: трет-с н Осоома+СР ссос 6 -1 трет-с н оссовца трет-С+Н 9 ОСООССЮИ15оВыход ди-(трет-бутил)-пирокарбоната составляет 80-85, температура кипения 61 С/1 мм.Использование толуола в качестве растворителя повышает дисперсность 20 трет-бутилкарбоната натрия (1), что облегчает взаимодействие реагентов;Ускоряющее влияние высокополярного нереакционноспособного диметилформамида объясняется механизмом рассмат ринаемой реакции. Ацилирование трет-бутилкарбоната натрия (1, слабый нуклеофил) хлорангидридом трихлоруксуснойкислоты (11, нейтральный субстрат с подвижной уходящей груп- З) пой) протекает по механизму мономолекулярного нуклеофильного замещения Ян 1. Гетеролиз нейтрального субстрата значительно ускоряется с ростом диэлектрической постоянной среды. Кроме того, присутствие полярного растворителя обеспечивает сольватацию уходящей группы или электрофиль-ного центра, что приводит к дополнительной стабилизации активированного состояния.40Введение хлорангидрида 11 в реакционную смесь.в растворе толуола при пониженной температуре со скоростью, обеспечивающей изотермический режим, увеличивает вероятность однозначно го протекания целевого процесса, предотвращая побочные реакции, которые могут возникнуть в результате местного перегрева в момент контакта высоких концентраций реагентов50Способ осуществляют следующим образом. К 2 экв трет-бутилкарбоната натрия в смеси растворителей толуол;циметилформамид от 1:0,05 до 1:0,1при 5-15 С и интенсивном перемешива 5 :нии добавляют 1 экн хлорангидрида трихлоруксусной кислоты в толуоле.(1:1)Реакционную смесь перемешивают прикомнатной температуре 1-1,5 ч, охлаждают до 15 С и обрабатывают водой. Органический слой отделяют, промывают водой, Раствором поваренной соли исушат. Растворитель спаривают и остаток перегоняют в вакууме. Получают ди-(трет-бутил)-пирокарбонат с температурой кипения 61 С/1 мм,Выход 80-85, 65 4П р и м е р 1, Ъ суспензии О,ЗМтрет-бутилкарбоната натрия в 500 млтолуола и 50 мл диметилформамида при10 С и интенсивном перемешинании дообавляют 19,6 мл (0,15 М) хлорангидрида трихлоруксусной кислоты в 20 млтолуола. Реакционную смесь перемешивают 1 ч при 18-20 фС, охлаждают до150 С и приливают 150 мл дистиллированной воды, Органический слой отделяют,промывают водой (2 х 200 мл), насыщеннымраствором поваренной соли (200 мл) исушат безводным сульфатом натрия. После отгонки растворителя на роторномиспарителе остаток перегоняют в вакууме. Получают 26,2 г (80) ди-(трет-бутил)-пирокарбоната с температуройкипения 61-61,5 С/1 мм,П р и м е р 2, К суспензии О,ЗМ трет-бутилкарбоната натрия в 500 мл толуола и 50 мл диметилформамида при 5 С и интенсивном перемешивании добавляют 19,6 мл (0,15 М) хлорангидрида трихлоруксусной кислоты в 20 мл толуола. Реакционную смесь. перемешивают 1,5 ч при 18-20"С, охлаждают до 10 С и приливают 150 мл дистиллированной воды. После стандартной обработки, описанной в примере 1, получают 27,8 г (85) ди-(трет-бутил)-пирокарбоната с температурой кипения 61 С/1 мм.П р и м е р 3, К суспензии О,ЗМ трет-бутилкарбоната натрия в 500 мл толуола и 50 мл диметилформамида прио15 С и интенсивном перемешивании добавляют 16,6 мл (0,15 М) хлоргидрата трихлоруксусной кислоты в 20 мл толуола. Реакционную смесь перемешивают 1,5 ч при 18-20 С, охлаждают до 10 С и прилинают 150 мл воды. После стандартной обработки, описанной в примерах 1 и 2, получают 27 г (82,5) ди-(трет-бутил) -пирокарбоната с температурой кипения 61 С/мм.Таким образом, совокупность нсех отличительных признаков данного изобретения обеспечивает значительныйтехнико-экономический эффект:1) повышение выхода целевого продукта по сравнению с известным способом на 25-30;2) упрощение проведения процесса и сокращение времени реакции до 1,5 ч вместо 16 ч по известному способу.Предлагаемый способ позволит осуществить производство ди-(трет-бутил) - -пирокарбоната, перспективного реа" гента, применяемого в синтезе пептидов, необходимых для нужд биоорганической, физической химии, медицины и т.д. Способ получения ди(трет-бутил)- -пирокарбоната путем взаимодействия трет-бутилкарбоната натрия с хлорангид-.6595 Составитель Е.ЩипановаТехред И.Асталош Корректор.Ч.Стец Редактор В.Минасбекова Заказ 2114/4 Тираж 512 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д.4/5Филиал ППП Патентфф, г.ужгород, ул. П 1.оектная, 4 ридом трихлоруксусной кислоты в среде смешанного растворителя, о т л ич а ю щ и й с я тем, что в качествесмешанного растворителя используюттолуол-диметилформамид в соотношенииот 1:0,05 до 1:0,1 и процесс ведутпри температуре 5-15 С, при этом 5хлорангидрид трихлоруксусной кислотывводят в реакцию в растворе толуоласо скоростью, поддерживающей изотермический режим,61 6Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:1.С.Б.Оеап и др. ЯупЫея 1 я апй 11 пе 11 ея ой десовроя 11 оп оЮ Ж -Ъц 1 у 1 Тг 1 сагЬопае.Ю.Огд. Сйев., 1970, 35, 9 40, р.3393-3397.2. Авторское свидетельство СССР 9405966, кл. С 07 С 69/96, 1974.3. В.Ф.Позднев. О взаимодействии солей алкилугольных кислот с ацилхлоридом. ЖОХ, 1971, 7, 1078-1079.