Способ получения алкилзамещенных 2-оксипиразинов

Союз Советских Социалистических Ресеуолик(71) Заявитель С. И. Завьялов и А. Г, Завозин Институт органической химии им, Н. Д. ЗелинскогоЗАМЕЩЕННЫХ 4) СПОСО ОЛУЧЕНИЯ АЛ2-ОКСИ П И РАЗ где 1 х = Н, Е 1= СН 3, Я 2= ных продукто ных соединен Нэв с изо-СН, или С 2 Н 5, ли С 2 Н;, промежуточнтезе антибактернальасителей Ц - 3. ения алкнлзамевзаимодействием ым раствором амдедующей конденгдлогенгндратов а-дикарбоннльны 1 очной среде при 3000 в расчете на 20 Недостатки опнсанновыход целевых продутруднодоступность исхоможность образовачияров при использована-дикетонов.Известен также спо экий го спосооа:тов (30 "4ных веществстрх кто рныхнесиммет нже), и воз- изоме- ичных оо получент э,бИзобретение усовершенствует с посо о олучення алкнлзамешенных 2-оксипирази ов формулы: Известен способ получшенных 2-окснпнразинова-галогенэфиров с воднмнака при 0 - 20 С с поссацней промежуточныхамидов а-аминокислот сми соединениями в ще0 С со средним выходомисходные а-галогенэфнры триметил-окснпнрдзна взаимодействием Х-(Х-.карбобензнлокси-а-аланил) - а-аланина с уксусным ангидридом и пнриднном при 100 С с последующим гидрированнсм промежуточного Х- (Х-кгрбобензнлоксн-а- аланил)-3-аминобутанонднад палладием на угле при 20 С (несколько часов) с выходом целевого продукта 230 в расчете на исходный днпептнд 12,Однако для осуществления этого способа используют трудно доступное исходное вещество и дорогостоящий палладневый катализатор, также низок выход целевого продукта.Кроме тогоизвестен способ получения алкилзамещенных 2-оконпнразинов К-ацплированием хлоргндрдтов а-амннокетонов галогенангидратамн а-гдлогенкислот в хлороформе в присутствии кдрбондта кальция при 20 С с последующей обработкой промежуточных М- (а -галогснацил) -а-амннокстонов спиртовым раствором аммиака и йодистым калием прн 20 С (48 ч). Однако выход целевого продукта го этому способуменее 17/о 3 Для повышения выхода целевого продукта предлагается д;.кнлзамсгцснные 2-оксипиразины формулы (1) получдть Х-аци лнрованием хлоргндрдта и-аминокетонаформулы; 60 НС 1 НзХСНэ СОЯ, (11) где К и К, имеют вышеуказанные значения, хлорангидридом М-фталил-а-аминокислоты формулы: где К имест вышеуказанные значегпя, в ацетоне в присутстзии х.Х-диэтланплшд, с последуюьцим нагревая;ем промежуточных х 1- (х-фталил-а-дмияоацил) -а-аминокетона с водным растзором уксуснокислого натрия при 90 - 100 С, Выход целевых продуктов 43 в 7 в расчете на исходные хлоргидраты а-аминокетояов.х(-Анилировдлеие .логидратов а-аминокетонов хлорангидридами Х-фталил-а-аминокислот проводят 24 ч пр: 20 С,П р и м е р 1. К смеси 3,35 г хлорангндрида Х 1-фталил-а-аланинд и 1,85 г хлоргидрата 3-аминобутднояав 30 .цл ацетона при перемешивдзии постспенно добавляот 4,47 г Х 1,Х(-диэтзланн,яа, перемешивают еще 4 ч при 20 С н упд;знвают в вакууме. Остаток обрабатывают разбавленной соляной кислотой (1: 1) до рН 2 - 3. Выпавший осадок отфильтрозь вгют, промывают вод.- ыз растворой б(абоната натрия и одой х затем сушат на зоздухе, Получают 3,02 г (75 о/о ) Х-(14-фтал г,.;-цнл) -3-аминобутанона. Т. пл. 179 - 180 С йл 046 (ТСМ, снлуфол УФ этилацетаг, обнаружение пятна в УФ-свете). ИК-спектр (КВг) з, ся - .1655 (СОх); 1715 (СО); 1730, 1780 (фталпмид).Смесь 0,27 г х)-(х-гтали глицил) -3- аияобутаяона- и 0,164 г уксуснок;слого натрия в 20 ел воды кп=.тят 10 ч и упарн-, вают в вдоууме. Остаток обрабатываот избытком,водного раствора бнкарбоната натрия до рН 7,5 - 8 и вод-:ь.й щелочной раствор вновь упарнвдют в закууме. Остаток многократно экстр дги, уГоэян ы хлозоформом и посл: удало.:я растворителя по. лучают 0,1 г (80 язон 7 СС на исходный 3- амннобутаноя) 2-оке;-5,5-диметнлпира. зина. Т. пл. 196 С (после промывания этнлацетатом при 70 С); х/ ОЛО (этилацетаг/ спирт, 1: 1); УФ-спектр (СНзОН): 230 нле (в 9300); 340 нле (в 6350). Спектз ПМР (С.Сз), б м. д.: 2,28 (с, 2 СН,).П р и м е р 2. К смеси 5,94 г хлорангидрида х 1-фталил.а-длаяинд и 3,09 г хлоргидрата 3-аминобутанонав 40 лел ацетона при перемешивании,по каплям прибавляют 7,45 г х,И-диэтиланилита, перемешивают еце 4 ч при 20 С и после указанной выше обработки по. учдют 4г (58 о/ ) Х-(Х- фталпл-а-алаыл) -З-ам.:.яоб тано:д. Т. пл.180 - 182 С (из смеси эт;л.- гатацетон8; 1), К. 0,50 (этилдцсгдт); ИК-спектр(С=О фталимнд); 1770 (фталпмпд).Найдехо,7,; С 62,63 Н 65о,;4СзНо),О.Вычислено,": С 62,50, Н 5 Лб; М 9,72.Смесь 0,29 г М-(М-ртдлил-а-алднил)-3 аминобутанонаи О, 64 г укс, сяокнслогонатрия в 0 ецл во-.ы кипятят 10 спослеуказанной вьгше обработки получают О, г(73 /о или 42 о на исходный а-. .яокетон)73 о, о/5 2-окси,5,6-трпметнлп;разняв. Т, пл. 193 -194 С (из этилацетата), х 0,52 (этеилацетат/спирт, 1: 1); Уф-сггектр (СНзОН):228 нлц(е 8650); 332 нл (в 6870); спектрПМР (СВСз), б м, д. 2,29 (с, 2 СНз); 2 4420 (с, СНз)П р и м е р 3, К смеси 1,8 г хлорангпдрнда Х-фталил-а-аминомасляной кислоты и0,89 г хлоргидрата 3-д:.набухла но ав16 лел ацетона прн перезвшнвая;ш по кап 25 лям добавляют 2,14 г Х,Х-диэтнлая:-нна нзатем перемешивают еше 24 ч пр 20 С.После указанной выше обработк получают1,56 г (73 оео ) Х- (1-фт ь- -а-а 1:обгтприл) -3-аминобутаяоядТ. пл. 1.- 153 С30 (из этила цетата). Р,: 0,58 (эт:.ядцетат).ИК-спектр (КВг), з, сле-:1640 (СО);1705 - 1720 (С=-О, фтдлнмд); 1770 (фталнм,нд),Найдено, ое: С 63,47; Н 6,".0; Х 9,8,СНз,ОВычислено, ": С 63:8, Н 5.96; М 9.27.Смесь 0,3 г Х- (М-фтал:л-а-дм;зобутирил) -3-амннобута: оядя 0,16 г уксуснокислого натрия в 15 ецл водькячтят 10 ч40 и после указанной выше обрабатк получают 0,09 г (59 нли 43 о/о на исходьй ааминокетон) 2 локсн-эт -5.6-днметлпнразина. Т, пл. 140 - 14 С (нз пзо-бутилацетдта). Йл 0,48 (А Оз, эт:лацетат/сперт, 1: 1).45 УФ-спектР (СНзОН): з, , 230 нле (е 8350)х 335 нле (в 7750). Спектр ПМР (С.С)з)б, м. д.: 1,23 (гп,СНзСНз); 2,24 (с, 2 СНз);2,77 (, СНзСНз).Найдено, : С 62,90; Н 8 ЯО; х 18.46.СзНО.Вычнслео, ,;: С 63,16; Н 7.89; Х 18,42.П р и м е р 4. К смеси 2.г г хлораягидрнда Х-фталел-а-аланияд и 1,16 г хлоргндрата 3-амияоп ятаяоназ 20 ецл ацетона прн55 пезезешнваяии по каплям добдвляот 2,54 г М,1-диэтиланилина, перемешнзают еще 24 ч при 20 С. После указанной выше обработки получают 2,25 г/(88%) Х-(х-фталила-аланел)-.З-аминэпентдяояд. Т. пл. 147 - 149 С (из этилацетата). й; 0,64 (силуфол УФзз, этнлацетат, ИК-спектр (КВг), т, с.ц-, 1650 (СОЯ); 1710 - 1720 (СО, фталпмид);1775 (фталимид) .Найдено, /о . С 63,62; Н 6,07; х 9,33.С .;Н зх 1,0,.64972 Формула изобретения Составитечв Т. Якунина Тепед и. Строганова Кпппектсп С. Файн Редак;. Лаарева Заказ -"./ . 62 11 зд. Ле 181 Тира;к 5"д По,паевое 1-:ПО Государственного коптета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушскан наб., д. 4,/5Тпп .Са вк. Ф - пред. ПатентВычислено, о; С 63,58; Н 5,96; Х 9,27.Смесь 0,6 в Х- (Х-фталил-а-алании) -3- аминопентаноаи 0,33 г уксуснокислого натра в 15 я,г воды кипятят 10 ч и после указанной выше эбработки получают 0,25 г (83 или 708 Ь на:.Скодный а-аминокетои) 2-0 кс 21-3,о-де 2 л 6-эт.1 ппразина. Т. пл.120 - 122 С (посе кроматографирозания на колонке с нейтральной А 1208 и вымывания этилацетатэм). Р 0,49 (А 1,08, этилацетат). УФ-спектр (СН 8 ОН): 230 и 336 нд. Спектр ПМР (СОС 8), с 1, м, д.: 123 (гп, СН 8 СН 2);2,25 (с, СН 8 при Св); 2,38 (с, СН; при Сз);2,50 (1, СН 8 СН 2).Найдено, и: С 61,01; Н 7,95: Х 17,17, 15 С 8 Н 2 Х 2 О12 С.Вычислечо, ога: С 61,34; Н 7,99; Х 17,89.П р и и е р 5. К смеси 3,8 г клорангидрида Х-фталиллейцна п 1,68 г клоргидрата 3-аминобутаоназ 20 д 1,г ацетона при пе ремешиваии по каплям добавляют 4,05 г 1 Х,Х-диэтиланлиа и затем перемешивают еще 24 ч пр 20 С. После указанной выше обработки получают 4,33 г (97%) Х-(Х- фталиллейнл) -3-аминобутанона. 35Т. пл. 175 - 177 С (пз этилацетата), К 0,76 (силуфэл УФ 84, этилацетат). ИК- спектр (КВг), т, сл - : 1650 (СОХ); 1710 (С =О); 1730 и 1770 (фталимид).Нагдео, с: С 65 44; Н 6,73; Х 8,4= 30 С, 8 Н 2.Х 20 4ВьсПслено,С 65,45; Н 6,67; Х 8,48.Смесь 0.33 г Х- (Х-фталиллейцил) -3- аминобут" колаи 0,17 г уксуснокислого натрия з 15 .,г "эды кипятят 10 ч и после 35 указан:-ой зь:ше обэаботки получают 0,08 г (45 или 43 Ь а сводный сг-аминокетон) 2-окси - 3 - зоб, тл- 6 - дпметилпиразина. Т, пл, 144 в 1 С (после промывания эти, - .- ацетатом и.и - 7." С). Р 0,62 (Л 1,0;, этил ацетат) . УФ-спект;. (С Н.ОН): 230 яд (в 8120) и 335 ни (е 7650). Спектр ПЧР (СВС 1), б м. д.: 0,93 о, (СН,) СН 1: 2.02 (гп. СН); 2,25 (с, 2 СН); 2,63 (о. СН 2).Найдено,",: С 66.23; Н 8,91; Х 15,51.Вь н:"-=чо . 666 Н 889 Х 1 О д 6 Спосоо получения алкилзамещеннык 2- оксипиаз:ов путем ацилирозания клоргидратов а-амииокетонов а-функциочальнозамещенными га,1 огенанг;дридами кислот в присутстзш растворителя и основания с последующе циклизацией прозегкуточнОГО продукта, отличающийся тем, что, с целью позышения вы.;эда целевого про 1 укта, ацилирование проводят клорангидридами Х-фталил-а-аз Гнэкислот и в качестве растворителя применяют ацетон, а в качестве осоззня т,Х-д:эти,1 анилин, и циклизацию образуОщеося при этом Х-(Х -фталил-а-а:.Пноацил) -а-амносетон а проводят растзо .ОмксуснокислОГО натрия прп тсмпературе 90 - 100 С. Источники информации, принятые зознимаьие при эксперПзе.1. Когиав,)., Ьроегг Р. Е. Т 11 е Ргерага Оп о Нуо 1 гокуруга;. Пев апс Регуес СЬогоругапав. :,). Апг. С 11 еп 1. атос., 74, 1580(1952) .2. Ягпввп 1 ап Е. Е Тегас)а А., АпаЬ- у 5, Е. Ьуп 1 еве= О 1 и 1 Ь 1 огз о 1 Вас 1 епа Се чти ВОое 1 Ы:. ,ЧЫ. С 11 СП 1., 19, 165 (1973)3. Топа А Есег 1 е 1 с Р, С, А, Сдепсга Ьуп(1 еэв 1 ог 2,3-0 взвсес 1. сЛ О. сСЬепт., 7, 311 (1942).