Способ получения замещенных пенициллинов
Похожие патенты | МПК / Метки | Текст | Заявка | Код ссылки
Текст
раметилсилана, используемого в качест.ве внутренней метки,В. Натриевая соль бос "фторметил;6-ф -феноксиацетамидайенициллановойкислотыВосстановление бензилового эфирабоб"фторметил-б ф-Феноксиацетамидопенициллановой кислоты водородом в присутствии палладия на активированномугле, осуществляемое в соответствиис обычной методикой гидрирования, описанной в предыдущих примерах, приводит к получению целевого соединенияс практически количественным выходом.Для спектра ПМР этого соединенияП Охарактерно наличие следующих пиков:440-396 (комплекс 1 ОН главный пиксоответствует 412 Гц), 326 (1 Н), 309-(.1 Н), 275 (НОО-пик 1 затемняет ОСН СО),264 (1 Н), .250 (1 Н) и 88 (5 Н), положение которых на спектре выражается в 3герцах от пика тетраметилсилана.Бензил-ба(,-фторметил-(4-нитро-.бензилиденамино)-пеницилланат, используемый в качестве исходного веществав разделе А данного примера, получают 28следующим образом.Раствор 444 мг высушенного фтористого тетраэтиламмония (614 К Р ) в 5 млсухого ацетонитрола прибавляют к 855 мгбензилового эфира бо(,-трифторметансуль фонилоксиметил-бф -(4-нитробензилиденамино)-пенициллановой кислоты. Через2-3 ч эту смесь подвергают обработкес целью выделения продукта реакции,причем методика выделения не отличается от аналогичных процедур, описанныхв предыдущих примерах, Выход продуктасоставляет 134 мг. На ИК-спектре (вСНСОЭ) имеются полосы поглощения ф-лактама (5,65 мкм) и сложного эфира 40(5,72 мкм). Спектр ПМР (в дейтерохлороформе) состоит из пиков, соответствующих: 524 Гц (1 Н), 496, 488, 477,468 (4 Н), 439 (5 Н), 331 (1 Н), 264 (1 Н),90 (ЗН) и 84 (ЭН) Гц, причем отсчет45производится от пика тетраметилсилана, вводимого в анализируемый растворв качестве внутренней метки. Бензиловый эфир бос в (трифторметан- рсульфонилоксиметил) -бф -(4-нитробен- . зилиденамино)-пенициллановой кислотыполучают путем взаимодействия бензил 6(з -(4-нитробензилиденамино) -6 с 6-оксиметилпеницилланата с трифторметан-сульфониевым ангидридом. На ИК-спектре продукта этой реакции (в СНСР 8)присутствуют полосы поглощения ф -лактама (5,61 мкм) и сложноэфирной группы (5,71 мкм) . Спектр. МР (в СОСИ )включает.пикил. 525 Гц (1 Н), 500, 482,480, 471 (4 Н),. 441 (5 Н) 331 (1 Н),311 (2 Н),295 (2 Н), 265 (1 Н), 90 (ЗН)и 84 (ЗН), .причем отсчетположенияпиков и герцах пройзводится от пика тетраметилсилана. 6 б П р и м е р 16. Натриевая соль баб. -метил"б/Ъ -(2-фенилацетамидо)пенициллановой кислотыА. Бензил-боС-метил("(2-фенилацетамидо)пеницилланатБензиловый эфир боС -метил(Э-аминопенициллановой кислоты (3 г) растворяют в 80 мл метиленхлорида и полученный раствор обрабатывают сначала 3 мл пиридина, а затем раствором 1,16 г Фенилацетилхлорида в 20 мл метиленхлорида, который перемешивают в течение 3 мин. Еще через 3 мин растворитель упаривают в вакууме и остаток разбавляют 100 мл бензола, после чего раствор последовательно промывают водой, водным раствором фосфатного буфера с рН 2, снова водой и водным раствором Фосфатного буфера.с рН 8. Органический слой сушат.-сульФатом магния, отФильтровывают и фйльтрат упаривают. В остатке получают Э:г сырого продукта (выход 74 от теории). Хроматография на 120 г силикагеля с использованием в качестве элюента хлороформа дает 1,0 г кристаллического бензил-бсб -метил-б-/5 -(2 фенилацетамидо) пеницилланата, который перекристаллизовывают из смеси бенэола с циклогексаном. Т.пл. 143-145 С. Спектр ПМР:1,25; 1, 30 о (гем.диметил); 1, 7 о (бо(,- -метил); 3,5 8 (ФСН С"0); 4,3 6 (3-Н) 5, 1 8 (ОСН ф1 5, 3 3(5 ос -Н)б, 0 8 Н) 7, 1; 7,2 о (2 ФВ) . ИК-спектр: Н (2,9 мкм), ф -лактам (5,61 мкм), сложноэфирный карбонил (5,71 мкм), амидный карбонил (5,95 мкм) .Масс-спектр: " 8, 250, 248, 189,174.Б. ба -Метилф-(2)-Фенилацетамидо)пеницилланат натрияБензил-бж-метил-.б (Ь.-(2-фенилацетамидо)пеницилланат,(500 мг) гдрируют под давлением 40 фунтов/дюйм в течение 1 ч .в 50 мл метанола и 12 мл воды в присутстзии 500.мг 10-ного Рд(С и 96 мг бикарбоната натрия. Смесь Фильт руют и лиофилизуют, получая 404 мг .бас -метил-б ф-(2-. Фенилацетамидо)пеницилланата натрия.БенЗило 6-метил-бф -аминопеницилланат, используемый,в качестве исходного.соединения в разделе Л данного примера,: получают следующим образом.110 мг бензилового эфира 6-(паранитробензилиденамино) пенициллановой кислоты растворяют в 4 мл сухоготет.рагидрофурана.К этому раствору при(-78) С прибавляют. в атмосфере азота 0,109 мл 2,3: МраствораФиниллития, в результате чего образуется .бензил бои-литий-б Щ-(паранитробенэилиденамйно)пеницилланат. К этому соединению прибавляют при -78 С в атмосфере азо"ота раствор 0,2.млйодистого метила в 5 мл сухого диметилформамида. Смесь перемешивают в течение 5 мин при )(-78) С, а затем оставляют нагрева(ься до комнатной температуры на 20-,30 мин, После этого к реакционной смеси прибавляют 50 мл бензола и раствор прожвают 6 раз водой, причем вторую промывку осуществляют водой, подкисленной до рН = 2, а для пятой промывки используют водный фосфатныйбуфер, имеющий рП 8. Далее растворсушат сульфатом магния, затем отфильтрбвывают и фильтрат упаривают в вакууме, получая в итоге 130 мг бензил(-606-метилф -(паранитробензилиденамино)пеницилланата.Ик-спектр: ф -лактамный и сложноэфирный карбонилы в области 5,4 и 5,71мкм соответственно. ЦВыделенное соединение (130 мг) обрабатывают 50 мг тонко растертого2,4-динитрофенилгидразина и 48 мг монсгидрата паратолуолсульфокислоты вмл этанола;в течение 30 мин. Затем 3)реакционную смесь отфильтровывают,осадок на фильтре промывают несколькораз абсолютным этанолом, фильтрат упаривают в вакууме досуха и остатокбыстро промывают небольшим количеством 25диэтилового эфира. После этого остаток обрабатывают водным растворомК 2 НРО и дважды экстрагируют диэтиловым эфиром. Эфирный экстракт высушивают сульфатом магния, отфильтровывают и фильтрат упаривают,.получая 75 мгсырого продукта, .Препаративная хрома".тография втонком слое силикагеля,при элюировании смесью хлороформ-этилацетат (4:1) дает чистый бензил бо(- -метилф -аминопеницилланат .(19,5 мг).ИК-спеКтр: ф -лактамный и сложноэфир-,ный карбонилы в области 5,61 и 5,71 мкйсоответственно, Масс.-спектр сильный320, 292, 250 р 130., . 40П р и м е р 17.: Натриевая .сольбо -тридейтерометилЯ в (2-фенилацета-.мида) пенициллановой кислотыЦелевое соединение получают путемвзаимодействия бензил-бс -литий-бф -в (паранитробензилиденамино).пеницилла 4 Ьната .с тридейтерометилйодидом с цельюобразования бензил-б,-тридейтероме"тил-бф -(паранитробензилиденамино)пе.ницилланата. Последующие стадии превращения этого бензилового эфира вцелевой продукт осуществляют в соот+ветствии с методикой, описанной впримере 16,физические характеристики получен-.ных продуктов совпадают с характеристиками"аналогичных 6-метильных соединений из примера 6 за исключением того, что группу СЗ 3 не .видно на спектре ПМР, а для масс спектров полученных дейтеропроизводных характерно увеличение массы соответствующих молекулярных дионов на 3 единицы,П р и м е р 18. БензилдС-(1-оксиэтил)"6/Ь-феноксиацетамидопеницилланат 66 К суспензии 1,04 г бензил-бсср "(1- -оксиэтил)-бф -аминопеницилланата (тозилатной его соли) в 12 мл метиленхлорида прибавляют 1,45 г К НРО 4 в 12 мл воды, Полученную реакционнуюг смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин, а затем добавляют раствор 725 мг дикалийгидрофосфата в 4 мл воды и реакционную смесь охлаждают до 5 С. К охлажденному раствору прибавляют 0,3 мл феноксиацетилхлорида в 4 мл метиленхлорида и смесь оставляют перемешиваться при 5 С на 15 мин, Затем реакцию преорывают путем введения в реакционную смесь 0,3 мл пиридина. Далее реак" ционную смесь нагревают до комнатной температуры. Органическую фазу отделяют, сушат и упаривают, получая в остатке красное маслообразное вещество, представляющее собой сырой бензил-баб -(1-оксизтил) -6 Ь-феноксиацетамидопеницияланат. Этот продукт хроматографируют на колонке с силикагелем, заполненной в среде бензола. Продукт элюируют в системе этилацетат, бензол, постепенно увеличивая содержание этилацетата в элюенте. Целевойпродукт элюируют 50-ным растворомэтилацетата в бензоле. Элюат упаривают и получают 738 мг бензил-боС-(2-оксиэтил)-6/3 -феноксиацетамидопеницилланата в виде смолообразного вещества желтого цвета. Спектр ПМР выделенного соединения соответствуетего строению.Пример.19.Ь. Бензил-боБ -бензилоксикарбонил- "-6 -феноксиацетамидо-пеницилланат:К суспензии 600 мг бензилсб-бен" .:зилоксикарбонилф-тозиламинопеницилланата в 4,5 мл метиленхлоридаприбавляют раствор 350 мг дикалийфосфата в 4,5 мл воды и полученную реакционную смесь энергично перемешивают в течение 15 мин. Затем к этой .реакционной смеси прибавляют раствор174 мг дикалийфосфата в 2 мл водыи смесь охлаждают до 5 С. К охлаж- денному раствору прибавляют раствор ,159 мкл феноксиацетилхлорида в 2 мл метиленхлорида. Смесь перемешивают при 5 цС в течение 15 мин, после чего прибавляют к ней 150 мкл пиридина и :.оставляют нагреваться до комнатной температуры. Органическую фазу отде" ляют, сушат и после упаривания получают 563 мг бензил-.боС-бензилоксикар бонил-б.ф -Феноксиацетамидопеницилланата в виде оранжевогомасла. Полученный таким образом сырой продукт .очищают хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента системы этилацетат-.бензол с 10-ным содержанием этилацетата. В результате выделяют 173 мг чистого продукта, чистота которого помимо данных тонют н метиленхлориде и обрабатываютводным раствором бикарбоната натрия,содержащим 133 мг КаНСО, Водный ст(ойотделяют, подкисляют кислым фосфатомкалия и разбавленной: соляной кислотой до рП З,а затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат иупаривают досуха, В остатке получают53 мг свободной пенициллановой кис 10лоты в виде желтого вспененного вещества. Исследование этого продуктаметодом тонкослойной хроматографии,атакже спектр ПМР указывают на то, чтополученный продукт имеет приписываемое ему строение,И П р и м е р 21. Натрий-боб -диметиламинометил-б/Ь -феноксиацетамидопеницилланатА. Бензиловый эфир-бо( -диметиламинометил-б-Феноксиацетамидопеницилланоной2 О кислоты210 мг бензил-боб -диметиламинометил-б- (4-нитробензилиденамино)пеницилланата превращают н соогветствующий тозилат (258 мг) по методике, опи 25 сЬнной выше. К полученной тозилатнойсоли прибавляют при интенсивном перемешивании и охлаждении до ОоС 96 мгФеноксиацетилхлорида в 3,5 мл метиленхлорида и 220 мг дикалийгидрофосфата;.д в 3,5 мл воды. Реакционную смесь перемешивают при 0 С н течение 20 мин, после чего добавляют .5,5 мкм пиридинаи переманивание продолжают еще в течение 5 мин. Затем фазы разделяют иэкстрагируют воднйй слой метиленхлоридом и эфиром. Объединенные органические Фазы проьщз-.г водой, сушат сульФатом магния и концентрируют при пониженном давлении. В остатке получают250 мг сырого бензил-бр,-диметиламинометил-б/3 -Феноксиацетамидопенииилла-ната, который очищают препаративнойтонкослойной хроматографией на трехпластинках размером 88 дюйма,.с силикагелем, имеющим размер частиц порядка 1000 мкм. В качестве элюеита.иепользуют систему зтилацетат-бензол. В итоге выделяют 45 мг хроматографическичистого продукта, на.,ИК, спектре кото"рого (в снСРь).имеются полосы поглощения ЯН,(2,92 Мкм) ф -лактама (5,61 мкм),сложнозфириогО карбонила (5,71 мкм) иамидной группы(592 мкм). Спектр ПИРэтого соединения(в дейтер 4 эхлороформе) характеризуется наличием пиковн области 449-406 Гц (комплекс 11 Нтглавные, пики соответствуют;440 и(ЗН), 192 (2 Н), 138 (6 Н), 91 (ЗН) и84 Гц (ЗН), причем положение пиконуказывается в герцах от пика. тетраметилсилана. кослойной хроматографии, бьла подтверждена результатами ЙК- и ПМР-спект роскопии.Б. Динатриевая соль бсср -карбокси-бф -Феноксиацетамидопенициллановой кислотыК раствору 150 мг бензил боб-бензилоксикарбонил-б ф -феноксиацетамидопеницилланата в 2 мл метилового спир та прибавляют 150 мг палладия на активированном угле и 45 мг бикарбоната натрия в 1 мл воды. Полученную реакционную смесь встряхивают при комнат,ной температуре в кечение 3-4,ч при давлении водорода;40 фунтов/дюйм",Реакционный раствор отфильтровывают и упаривают досуха, получая 10,8,мг динат рий-ба -карбокси-б /Ь"феноксиацетамидопеницилланата.П р и м е р 20. Натрий-бс( -(метоксикарбонил)-65.-феноксиацетамидопеницилланатА, Бенэил-боб-(метоксикарбонил)- -б /Ь-ФеноксиацетамидопеницилланатК раствору 5,2 г бензил-б об-(метоксикарбонил)бф -тозиламинопеницилланата в 45 мл метиленхлорида прибавляют раствор 3,86 г К НРО 4 в 45 мл води. Полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин, затем охлаждают до 5 С и добавляют еще 1,92 г дикалийФосфата в 22,4 мл воды. После этого к реакционной смеси в течение 14 мин прибавляют по каплям раствор, 1,74 мл Феноксиацетилхлорида в 22 мл метиленхлорида. К образовавшейся реакционной смеси добавляют затем 1,5 мл пиридина, органический слой отделяют, сушат и упаривают, получая н остатке 5,0 г целевого бензил-боб -(метоксикарбонил)- -б/Ь -феноксиацетамидопеницилланата в виде оранжевого вязкого масла. 4,0 г этого продукта хроматографируют на силикагеле, используя в качестве элюента 20-ный раствор этилацетата в бенэоле, получая 362 мл чистого вещества.В, Натрий-бсср"(метоксикарбонил)"6 ив -ФеноксиацетамидопеницилланатК раствору 360 мг бензил-боб в (метоксикарбонил) -бф -феноксиацетамидопеницилланата в 4 мл:метанола прибавляют 360 мг палладия на актинирбванном угле, 61 мг бикарбонатанатрия.и 2 мл воды. Реакционную смесь вдтряхивают при комнатной темпеРатуре и,давлении водорода 40 Фунтов/дюйм" в течение 1,5 ч. Восстановленный продукт.отФильтровынают и.промынают водой, Фильт рат упаривают досуха, получая 160 мг натрий-.бсср- (метоксикарбонил) -б/3-Феноксиацетамидопеницилланата в виде вспененной массы оранжевого цвета. Этот продукт экстрагируют этилацетатом и промыват водой. Водную фазу упа рнвают.досуха. Остаток после упариванин весом 133 мг повторно растворя В. Натриевая соль боС -диметиламино-; метил-бф -Феноксиацетамидопенициллановой кислотыописанной в примере 23. Продукт выделяют аналогичным образом. Выход желаемой натриевой соли бо(,-этилб /Э-(2-Фенилацетамидо)пеннциллановой кислоты соответствует выходу продукта в примере 23. Спектр ПМР полученно( соли,(5 М -Н)7, 1 о (ароматические протоны). ИК-спектрг 5,67 мкм (/Ь -лактам),5,98 мкм амидный карбонил), 6,26,3 мкм (СООйа).15 формула иэ обретения Заказ 4625/721 Тираж 553 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий. 113035 Москва, Ж, Раиаская наб д. 4/5Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 ланата. Хроматография этого продукта в колонке со 120 г силикагеля прииспользовании для элюирования хлороФормом дает 1,0 г кристаллическогопродукта, т,пл. которого после пере. кристаллизации из смеси бенэол-циклогексан соответствует 143-145 С.осВ. Натриевая соль б М-метил-Ь 3-(2-фенилацетамидо) -пенициллановой кислотыПолученный бензиловый эфир боб -ме-тил-б ф -(2-Фенилацетамидо)пеницнллановой кислоты (500 мг) гирэируют поддавлением 40 фунтов/дюйм . в течение1 ч в среде 50 мг метанола и 12 млводы в присутствии.500 мг ОВ-ногопалладиевого катализатора:(палладийна активированяом: УГла);и:9 ф мг биварбоната НатРия.:ПоздеОтделения ка-,тализатора реакционный раствор снача" Зла концентрируют в вакууме (для удаления метанола), а затем лиофилизуют.В остатке получают 4,4 мг натриевойсоли бо(-метил 6/3-(2-фенилацетамидо)пенициллановой кислоты. ПМР-спектр,(вВ О с НОР в области 4,4 8)у 1,181,20 Ъ (гем.диметил)у 1,45 о (боС -метил) у 3,3 8 ) СНуСф 0) ) 3,98 (З-Н),5,0 3 (5 -Н) у 70 6 ( Ф . ИК-спектрз567 мкм (ф -лактам), 5,98 мкм (амид),)806,2-6,3 (СОО(О)П р и м е р 24. Натрий-боС -этил-б /6"(2-фенилацетамидо)пеницилланатА. Бензил-бо -этил/3 "(2-Фенилацетамидо)пеницилланат 35Используя методику, описанную в примере 23 и заменяя эквивалентным количеством бензил-б с(.-этил-бф -аминопеницилланата соответствующее боб -ме-,тильное соединение, получают с тем же 40выходом бензил-б аС -этилф - (2-Фенилацетамидо) пеницилланат. Спектр ПМР:0,926,; 2,058,(1Х7 Н (бос-этил)130 р 135 о (гем.диметил)35 4 (ФСНС) д4,3 6 (3-Н); 6,056 (ОСй,д ); 5,286(М -Н)5,63, 5;.:72 и б;0 мкм (ф-лактамный, сложноэФцрйийи:амидный карбонилы соответствекйа)н . ЕМасс-спектр: молекулярный ион с т/е=ж 452,В. Натриевая соль бй.-.этил-б Р-(2-фенилацетамидо) пенициллановай кислотыБензил-бсср -зтил/5-(2-фенилацета-.мидо)пеницилланат гидрируют водородомв присутствии палладиевого,катализатоннра в полном соответствии с методикой,СоставителРедактор Т. ДевяткоТехред М,К Способ пблучения 6"эамещенныс пенициллинов формулы 1 где 31 - ацетил, фенилацетил, феноксиацетил или ос -аминофенилацетил,( - водород или бенэил,о т л и ч а ю щ и й с я тем, что соеЪдинение формулы 11ф/ фн,где М н Йз имеют указанные вышезначения, подвергают восстановлениюводородом в органическом растворителе,таком, как уксусный ангидрид, диоксан,этилацетат, в присутствии катализатора - окиси платины или 10 палладияна угле при атмосферном или повышен-,ном давлении водорода с последукцимацилированием в .хлорированном органическом растворителе, такомкак метиленхлорид, сботеетатвующим ангидРидом или щорайгйщ)ом кислоты при10-25 с и: родучыщф.при этом продуктвыделяем:Э рео 6 офном: виде или в видебензиловбго.Эфйра.Источнйки:информации, принятые воюимание при экспертизе:щи е О, 377 г, раств ор яют в хлороформе и 3 раза промывают 5 ныя раствором бикарбоната натрия. Затем хлороформный раствор концентрируют, и остаток вновь хроматографируют,на 5 г силикагеля и элюируют смесью 2-3-ного этилацетата в метиленхлориде, элюат выпаривают для получения бенэил-/3-феноксиаретамидо-б-метоксипеницилланата.ИК-спектр: 3,0005,63)0 1 5,74/О10 5,911 .Б. 6+Феноксиацетамидо-метоксипенициллановая кислота и ее натриевая соль.Раствор 0,028 г бензил- /3 -феноксиацетамидо-метоксипеницилланата в6 8 кп растворителя (диоксан:метанол:вода, в соотношении 1 г 2:1), содержащий 0,028 г 10-ной, платины на древесном угле гидрогеиизирют 1 ч при давлении 40 фунтов/дюйм , Катализатор удаляют фильтрованйем,.а.органические растворители испаряЮт в вакууме при комнатной температуре до пОлучеиия 6-метокси-феноксиацетамидопенициллановой кислоты, к которой добавляют водный раствор 0,06 г бикарбоната натрия в 10 мп воды. Водный раствор затем зкстрагируют малым количеством метиленхлорида и после лиофильной перегонки получают натрий-/3 -фенокси ацетамидо-б-метоксипеницилланат.ИК-спектр; 5,66)и 1 5,91 р; 6,0 р, Тем же самым способом получают (атриевую соль 6-Феннлацетамидо-метил- М пенициллановой кислоты при замещении 6-амино-метилпенициллановой кисло ты на 6-метокси-ф -феноксиацетамидопенициллановую кислоту, а в остальном следуя методике, описанной в при мере 4 В.В. Бензил-ф -метокси-фенилацетамидопеницилланатСмесь 150 г бензил-о-аэидо" -метоксипеницилланата, 0,1 мл дииэопропилэтиламина и 75 мг 10-ного палладия иа древесном угле (катализатор) в сухом этилацетате (1,5 мп)гидрируют при атмосферном давлении и.комнатной .температуре. 3"ч,.,К полученному раствору бенэил-оС-амико-.б-метоксипени.- цилланата добавляют. раствор .200. мг. фенилуксусного ангидрида е 5 мп мети. ленхлорида, Смесь перемешиваютпри комнатной температуре 20.мин, затем катализатор.удаляютфильтрацией, а. растворителя: отгоняют.: Остатокхроматографируют:.на 20 г,.сйликагрля, Метиленхлорид пропускают.:через:.колонку до тех пор, пока,элюат содержитсвободную фенилуксусную кислоту, азатем элюируют продукт смесью 2-ного этил-. ацетата в метиленхлориде. Получают 75 мг бензил-ф -метокси-фенилацеф тамидопеницилланата. бе ИК-с(ектр5, 65 ф 4 ( ф -лактам)5,75 )и (эфир и широкая связь, 5,92- 102 )Ц (амид) (пленка).П р и м е р 6. 6-Э-( 9 -оС-АминоРенилацетамидо) -6 метоксипенициллановая кислота,1,0 г бензил-/3-азидо-метоксипеницилланата растворяют в 80 мл сухог) этилацетата, 4 мл ), Я -дииэопропилэтиламина и добавляют к раствору 10-ный палладий на угле (1,0 г).Реакционную смесь перемешивают 1015 ч под водородом при атмосферном давлении.Катализатор отфильтровывают и растворитель удаляют. Остаток растворяют в 100 мп метиленхлорида и помещают на ледяную баню при 10 С.Добавля. ляют 20 мл пиридина, а затем одной порцией добавляют 1,45 г (-) "азидофенилацетилхлорида.После 45 мин перемешивания смесьвыливают на лед, содержащий 1,0 Г бикарбоната натрия.Два слоя разделяют и водный слой последовательно промывают тремя порциями метиленхлорида. Объединенные слои метиленхлорида промывают водой, сушат над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают для получения темно-красногомасла. Эта реакция повторяется более двух раз, продукты собирают и пропускают через колонку, заполненную 60 г силикагеля в бенэоле, При элюировании бензолом отбирают Фракции по 200 мл.Фракции 11-23 содержат 0,981 г продукта,который растворяют в 100 мл метано".ла и 100 мл воды, добавляют 1,96 г 10- ного палладия на угле,и смесь оставляют на Ра5 иаМе на 2 ч. Катализаторудаляют фильтрованием. Органические растворители удаляют перегонкой. Оставшийся водный раствор промывают 2 порциями метиленхлорида, собранные растворы метиленхлорида еще раз промывают водой. Объединенные водные слои высушиваютпри температуре ниже ОфС. Получают 0,5 г 6/3- (О-р-аминофенилацетамидо)-6-метоксипенициллановой кислоты.Т.С.Х.: % 0,65 в бутаноле, уксусной кислоте и воде в соотношении 3131.ИК-спектр: Яи 0,)о 0 1765 (/3 "лактам), 1700 (амид, 1600 (СОО-),П .р и м е р 7. Бензил- ф -азидо- -6-метоксипеницилланатА. Эпимеризация бензил-ф -бром-б-метоксипеницнлланата.Раствор 200 мг бензил-3-бромметокснпеницилланата и 0,2 г бромида лития в 1,5 мл диметилформамида перемешивают 10-15 ч при комнатной температуре. Диметилформамид удаляют в вакууме, остаток извлекают хлороформом и промывают водой. Раствор хлороформа выпаривают, оставляя иэомериую смесь, содержащую по данным ЯИР 23 Ъ -бромизомера и 77 о 6 -бромиэомера.Хроматография на .силикагеле с градиеи,том элюиронания при возрастании концентрации метиленхлорида н гексане давало 90 мг кристаллического б-с(, - -бром-б-метоксипенипилланата, имеющего т.пл. 41-43 С.8ИК-спектр: 5,59 уи (/3-лактам); 5, 75 р (эфир) (пцо 0 ио И)В. БензилД -азидо-метоксипеницилланатРаствор 90 мг бензил 6- ос-бром- -метокси пеницилланата(т.пл. 43-41 С)о 10 в 1,5 мл Ц -литййазида в диметилформамиде оставляют при комнатной температуре на 3 ч. Диметилформамид откачивают н вакууме, остаток извлекают четыреххлористым углеродом и водой. СмесФ центрифугируют и верхний водный слой удаляют, Органический слой промывают водой трижды, затем высушивают и выпаривают Получают 50 мг бензилового эфира 6 -азидо-б-метоксипенициллина, фа) Бензил"этокси-б-фенилацетами-, допеницилланатСмесь 3,6 г бензил 6-азидо-эток сипеницилланата, 2,8 мл диизопропилэтиламина и 3,6 г 10-ного палладия х 5 на угле н 40 мл этилацетата неремеши вают в атмосфере водорода при комнатной температуре и атмосферном давлении 18 ч. Раствор 4 г фенилуксусыого ангидрида в 50 мл метиленхлорида до бавляют к этой смеси и оставляют при комнатной,:температуре на 0,5 ч, Смесь отфильтровывают,и фильтрат разгоняют под пониженным давлением. К остатку приливают эфир, промывают Фосфатным, 35 буфером, имеющим рН 7, сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают. Остаток хроматографируют на 500 г силикагеля, Элюирование 2-ным этилацетатом в метиленхлориде дает 1,5 г бен 40 зил-б-этокси-б-фенилацетамидопеницилланата.Элементный анализВычислено, : С 64,08; Н 6,02;И 14,88, 45Найдено, : С 64,43; Н 6,15;М 15,03.б) Натрий-б-этокси-б-фенилацетами-; допеницилланатРаствор 1 г бензил б-этокси-фе- яо нилацетамидопеницилланата и 180 г би карбоната натрия в 34 мл воды, 16 мл метанола и 30 мл диоксана гидрируют при. давлении 40 Фунтов/дюйм н при 2 сутствии 10-ного палладия на угле н качестве катализатора и течение 3 ч. Свежий катализатор (1 г) добавляют и продолжают гидриронание,еще 2 ч. Катализатор затем отфильтровывают, фильтрат выпаринают до минимального объема, разбавляют водой и нысушивают прнтемпературе ниже 0 С. Получают пройдукт натрий-б-этокси-б-фенилацетамидопеницилланат.Т.С.Х, в смеси бутанол:этанол:вода41:5,й 1 0,66. 65 П р и м е р 9. б-Гиенилацетамипо-б-аминопенициллановая кислота.10 ммолей бензил б-тиенилацетамидо.-б-нитропеницилланат восстанавливают в 50 мл ь.етанола, используя в качестве катализатора 1 г палладия на углепри давлении 40 фунтов/дюймф, при кои-натной температуре 1 ч, Растворительудаляют вынаринанием для получения б- -тиенилацетамидо-б-аминопенициллановой кислоты; П р и м е р 10,А. Бензил-б-ос "оксиметил-/3 -феноксиацетамидопеницилланат.Бейзил б.с;-оксиметил-б /3-аминопени цилланат, полученный из 1,2 г соответствующей тозилатной соли, охлаждают дц 0 С в среде 5 мл метиленхлорида и интенсивно перемешивают с 820 мл КНР 04 растворенного в 15 мл воды, одновременно прибавляют по каплям на протяжес нии 1 мин к реакционной смеси раствор 440 мг Феноксиацетилхлорида в 10 мл метиленхлорида. После энергичного пеоремешинания при температуре 0 С в тече ние следующих 15 мин фазы разделяют и водный слой повторно экстрагируют метиленхлоридом и после высушивания объединенных органических фаз сульфатом магния упаринают в вакууме для удаления растворителя, получая 1,16 г сырого продукта, который очищают хроматографией на колонке, заполненной 35 г силикагеля (причем набивка колонки сорбентом производится в хлороформе). для элюиронания первых 12 фракций используют хлороформ. Фракции 13 и 14 элюируют 30 мл 1-ного этилацетата в хлороФорме, тогда как для элюирования фракций 15-21 используют 50 мл .2,5-ного этилацетата в хлороформе. Собранные фракции анализируют на присутствие целевого продукта с Помощью тонкослойной хроматографии. По результатам этого анализа объединяют фракции с 5 по 17, получают 676 мг бензилбои -оксиметилб /3 -феноксиацетамидопеницилланата, На ИК-спектре продукта (СИСЯ) присУтствуют полосы поглощения, характерные для Я Н-ОН (2,8-3,1 мкм), полоса ф -лактама (5,62 мкм), полоса поглощения сложно эфирной группы (5,73 мкм) и амида (5,96 мкм). Для спектра протонного магнитного резонанса (ПИР) выделенного вещества (н дейтерированном хлороформе) характерно наличие пиков в области 452-408 (комплект 11 Ну основные пики при 442 и 421), 338 (1 Н)у 312 (2 Н), 272 (2 Н)268 (1 Н), 253 (2 Н) 86 (ЗН) и 82 (ЗН) Гц.Исследование полученного вещества методом масс-спектрометрии также показало наличие целевого молекулярного иона смолярным весом (М/е) 470,В. Натриевая соль бо-оксиметил"б/Ъ-Феноксиацетамидопенициллановой кислотыБензиловый эфир бо -оксиметил-б ф-Феноксиацетамидопенициллановой кислоты гидрируют в водном метаноле в трисутствии равного по весу количест- )ва 10-ного Щ /С (по Больхоферу) и 1. эквивалента бикарбоната натрия в теченьице 1 ч под давлением 40 фунтов/ /дюйм . После завершения гидроанализа катализатор отфильтровывают, а фильтрат лиофилизуют. В результате лиофилизации с почти количественным выходом выделяют натриевую соль б ьб-оксиметил-б ф -феноксиацетамидопенициллановой кислоты, на ИК-спектре которой (в вазелиновом масле) обнаруживаются полосы поглощения, характерные для ЯН-ОН-группы (2,8-3,1 мкм), )3 -лактама (5,68 мкм), амида (5,96 мкм) и кар- ф боксилата (6,26 мкм), На, ПМР-спектре продукта имеются пики в области 452- 410 Гц (комплекс 5 Н; главнЫй пик - 422 Гц), 330 Гц (1 Н), 279 (НО) 1 затемняет пик (ОСН СО), 252 Гц (1 Н), 2( 242 (2 Н), И 84 Гц (6 Н)Тозилатнуй соль бензилового эфира, 6 Х -оксиметил/3 -аминопенициллановой кислоты, используемую в качестве исходного вещества в разделе А, получа ют следующим образом.1,53 г бензилового эфира б-аминопенициллановой кислоты, полученного этерификацией исходной 6-аминопенициллановой кислоты Фенилдиазометаном, 85 кипятят 1 ч с 50 мл бензола и 0,75 г паранитробензальдегида, используя прибор для азеотропной отгонки воды. После этого растворитель отгоняют в вакууме, получая 2,2 г бензил-б-(паранит- (1 робензилиденамидо)-пеницилланата. Этот продукт (200 мг) растворяют в 0,5 мл Я, К -диметилформамида. Через полученный таким образом раствор изумрудно зеленого цвета пропускают короткое 45 время азот к которому подмешивают затем газообразный формальдегид, получен" ный нагреванием 50 мг параформальдегида в потоке. азота.Эту газообразную смесь азота и Формальдегида.пропуска ют через раствор Шиффова основания, Зеленый цвет раствора при этом быстро исчезает, сменяясь сначала оранжевым, а затем желтым цветом. Конечный реакционный раствор упаривают в высоком вакууме до-образования смолистой массы, которую дважды растворяют в нескольких каплях хлороформа и снова упаривают в вакуумЕ,получая бензил-б ф- (4-нитробензилиденамиио) б- о-оксиме-тилпеницилланат в виде смолйстого ве" щества. Сырой бензил б 4-(4-нитробензилиденамино)-ба-оксиметилпеницилланата, полученный из 2,4 г бензил-б- -(4-нитробензилиденами з) пеницилланата, растворяют в 10 мл абсолютного 65 этанола и 1 мл метиленхлорида, полученный раствор прибавляют к смеси1,04 г моногидрата паратолуолсульфокислоты и 1,08 г тонко измельченного2,4-динитрофенилгидразона, которую перемешивают в 10 мл абсолютного этанола. Прибавление упомянутого раствораосуществляют в течение 30 мин, послечего реакционную смесь перемешиваютеще 30 мин, причем за 15 мин до конца этого периода к рг акционной смесидобавляют еще 10 мл абсолютного этанола. Оранжевого цвета суспензию Фильт"руют и осадок на фильтре несколькораз промывают небольшими порциями абсолютного этанола. Объединенный Фильтрат упаривают в вакууме при температуре ниже комнатной. Полученное в остатке твердое вещество суспендируют вдиэтиловом эфире, содержащем несколько капель метиленхлорида; суспензиидают отстояться, жидкость декантируюти после упаривания в вакууме полчают2,4 г тоэилатной соли, пригодной длядальнейших химических превращений.Перекристаллизация из этанола и ди"этилового эфира дает чистую тозилатную соль бензил-бос -оксиметил-б /Ъ --аминопеницилланата с т.пл. 168-169 С.Элементный анализ:Вычислено, В: С 54,31; Н 5,55;М 5,61; б 12,61.СН 9 Я 205 йфНайдено, %: С 54,01; Н 5,59;Й 5,42; б 12,54,На ИК-спектре (в вазелиновом масле) имеются полосы поглощения, соответствующие КН-ОН (2,85 мкм, 2,99;3,7-4,3 мкм), /5 -лактаму (5,63 мкм)и сложно-эфирному карбонилу (5,77 мкм).На спектре протонного магнитного резонанса, снятом в ДМСО- О , имеютсяпики в области 454, 446, 431, 422 (4 Н),445 (5 Н), 330 (1 Н), 314 (2 Н), 274 (1 Н),233 (2 Н), 138 (ЗН), 97 (ЗН), и 83 (ЗН)Гц, считая от пика тетраметилсилана.П р и м е р 11. Синтез натриевойсоли бк -оксиметил-ацетамидопенициллановой кислотыА. Бензил-бо(-оксиметил/Ъ-ацетамидопеницилланатПри длительном выдерживании бензил-бас -ацетоксиметил-б ф-аминопеницилланата при комнатной температурепроисходит медленная 0 - М ацильнаямиграция, в результате чего исходныйбензил бсср-ацетоксиметил-б /3 -аминопеницилланат трансформируется в бензил-бсср -оксиметил-б ф-ацетамидопеницилланатЭтот процесс можно проследить с помощью тонкослойной хроматографии. Сначала на тонкослойной хро"матограмме имеется всего одно пятно,свидетельствующее об однородности исходного бензил бо(-ацетоксиметил-б /Э-аминопеницилланата. Однако по прошествии определенного промежутка вреИсходное вещество, бензил-б а 6-аце" токсиметил-б/3-аминопеницилланат получают в соответствии со следующей методикой.Смесь 270 мг бензил-боС -оксиметил" -б ф-(4-нитробензилиденамино)-пеницилланата и 0,1 мл эквимолярной смеси (1:1) уксусного анидрида и пири- дина оставляют стоять.в течение.16 ч при комнатной температуре, после чего реакционный раствор .концентрируют в :вйсоком вакууме до образования смолистой массы, которую дважды растворяют . в небольшом количестве хлороформа и снова упаривают досуха при пониженном остаточном давлении. Полученный и остатке продукт очищают с помощью препаративной тонкослойной хроматографии на силикагеле с размером частиц 1000 мкм, содержащем флоуресцентный индикатор, Желаемая Фракция вещества обнаруживается в виде полосы сИГ=О;41, местоположение которой на хроматографическойпластинке распознается .после элюирования 4-ным Этилацетатом в хлороформе, облучением коротковолновым или Ълинноволновым ультрафиолетовым светом в виде темной полосы. Бензил-б/5-(4-нитробензилиденамино)-боб-ацетоксиметилпеницилланат (104 мг) удаляют и элюируют этилацетатом. Спектр ПМР (СОС Показывает, пики в области 531 (1 Н),3 504, 495, 483, 474 (ЬВ-квартет 1 2 Н) 265 (1 Н) у 124 (ЗН), 12 (ЗН) мени на хроматограмме появляется второе,. более полярное пятно сЯэ 0,15 (50-ый этилацетат в бензоле), Ког" да реакция изомеризации достигает в своем развитии,цостаточно глубоких степеней превращения, упомянутое, бо лее полярное вещество выделяют,с помощью препаративной тонкослойной хро матографии. Полученный таким образом бензил"боб-оксиметил-ацетамидопеницилланат (выход 50) обнаруживает на ИК-спектреполосы поглощения, ,характерныс. для И Н-ОН-группы (2,8- 3,2 мкм), ф -лактама, бензилового сложного эфира (5,6-5,8 мкм) и амид- ного карбонила (5,99 мкм). На спектре ПМР (.СОСР. ) имеются следующие пики (положение пиков указывается в Гц от тетраметилсилана: 446 (5 Н), 365 (широкий; 1 Н), 339 (1 Н), 314 (2 Н) 268 (1 Н), 250 (2 Н), 125 (ЗН), 96 (ЗН) и 84 (ЗН) Гц.Б. Натрий-б Ы-оксиметил-б /Ь-ацет- амидопенициллайатНатриевая соль бай-оксиметил-б ф- -ацетамидопенициллановой кислоты полу чается в результате гидрирования бензилЖ -окснметил-б/3-ацетамидопеницилланата над палладиевым катализато ром по методике, описанной в примере 1 В. и 86 (ЗН) Гц (положение пиков наспектре указывается в герцах по отношению к пику-тетраметилсилана).На ИК-спектре (СНС 3) присутствует8 . ожидаемая пара полос поглощениякарбональных групп в области 5,64 и5,72 мкм. Выход по этой методикесоставляет 160 мг.Смесь 62 мг растертого в порошок2,4-динитрофенилгидразина и 59 мг моногидрата паратолуолсульфокислоты перемешивают в 1,0 мл абсолютного этанола в течение 20 мин, после чего кэтой смеси прибавляют раствор 160 мгбензил;б ф-(4-нитробензилиденамино)"-бо(,ацетоксиметилпеницилланата в 1 млабсолютного этанола и 0,1 мл метилен"хлорида. После перемешивания реакционной массы в течение 30 мин смесь отфильтровывают и осадок на фильтре 4- , З 5 раэ промывают абсолютным этанолом.фильтрат упаривают досуха при пониженном давлении и температуре ниже комнатной или равной ей. Полученное тверадое вещество несколько раз промываютэфиром. Инфракрасный спектр синтезированной таким образом тозилатной соли бензил-б-оС -ацетоксиметил-б ф -пе-ницилланата отличается наличием двухполос поглощения в карбональной облас- ЗО ти (5,60 и 5,72 мкм, в вазелиновоммасле) . Спектр ПМР (ДМСО) ) характеризуется присутствием следующих пи.ков 458, 450, 433, 425 (АВ-квартет;4 Н) 447 (5 Н), 332 (1 Н), 315 (2 Н),35 278 (1 Н), 271 (широкийр 2 Н), 138 (ЗН),122 (ЗН), 97 (ЗН) и 83 (ЗН) Гц (положение кажцого пика дается в герцах поотношению к пику внутренней метки -тетраметилсилана) .Ф40 -Готовят смесь 75 мг дикалийгидроФосфата, 2 мл воды 3 5 мл эфир0 5 мл этилацетата. К этой смеси прибавляют 1яют 120 мг тозилатной соли .бензиЛбаС-ацетоксиметил-б,Я -аминопеницилла ната, после чего смесь энергично встрх ивают. После .разделения фаз и вто- стряРой экстракции водной фазы 2 мл эфира органические фазы объединяют и сушат безводным сульфатом магния. послея(1 фильтрования и упаривания фильтратапри пониженном давлении полученноесмолистое вещество дважды растворяютвав небольшом объеме хлороформа и ивс оупаривают досуха при пониженномщ давлении, получая вещество напомиНающее камедь, Этот, продукт .подвергают очистке с помощью препаративнойтонкослойной хроматографии на силикагеле с размером частиц,1000,мкм, об 69 работанном Флуоресцентным индикатором. Элюирование производят этилаце-,татом. Желаемая полоса,.содержащаябензил-бк -ацетоксиметкл-б:ф-аминопеницилланат, обнаруженная облучениемпластинки коротковолновыми длинно 66 в олновым ультрафиолетовые,светом, удаляется с пластинки и экстрагируется этилацетатом, На ИК-спектре имеются полосы поглощения, соответствующие И)(-группе (2,95"3,05 мкм), ф "лактаму (5,61 мкм) и сложному эфиру (5,72 мкм)Для спектра ПМР этого продукта (СОС 88) характерно наличие пиков в области 446 (5 Н), 324 (5 Н), 314 (2 Н), 269 (1 Н), 264 (широкий; 2 Н), 124 (ЗН), 122 (очень широкий; 2 Н), 96 (ЗН) и 86 (ЗН) Гц. Тонкослойная хроматография выделенного продукта на силикагеле со средним размером частиц порядка 250 мкм при элюировании в системе 50-ного этилацетата в бензоле дает практически одно пятно с Я 1 0,45.Удаление этого пятна и элюирование этилацетатом дает вещество, которое проявляет сильный молекулярный ион с 3 и/8 =378П р и м е р 12. Синтез натрий-б ю 6- -аминометил-б/Ь -феноксиацетаминопеницилланатаА. Бензил-бос-аэидометил-б /5-феноксиацетамидопеницилланатСмесь 132 мг моногидрата паратолу олсульфокислоты и 137 мг тонко растертого 2,4-динитрофенилгидразина перемешивают в течение 0,5 ч в 3 мл абсолютного этанола. К полученной суспензии прибавляют 340 мг бензил-бо -ази дометил-б/3 в (4-нитробензилиденамино) пеницилланата в 3 мл абсолютного эта иола и 2 мл метиленхлорида, смывают все это еще 3 мл абсолютного этаиала и полученную смесь перемешивают в 38 течение 0,8 ч. Фильтрование и упаривание в вакууме при температуре, близкой к комнатной, дает после промывки эфиром твердый кристаллический продукт, желтого цвета, представляющий собой 40 тозилатную соль бенэил-баб"азидометил-бф -аминопеницилланата. К этому продукту прибавляют при перемешивании и охлаждении на ледяной бане132 мг феноксиацетилхлорида в 3 мл 45 метиленхлорида и 335 мл К 2 НРОг в3 щт воды, смывая каждый раствор соответственно 2 мл метиленхлорида и 2 мл воды. После энергичного встряхивания реакционной смеси в течение р 20 мин при 0 С смесь обрабатывают 62 мкл пиридина, перемешивают в течение 5 мин и оставляют отстаиваться.После этого фазы разделяют, водный слой экстрагируют 2 мл метиленхлорида и 2 мл эфира. Органические фазы объединяют, сушат сульфатом магния и концентрируют в вакууме до образования смолообразной массы. 347 мг по-. лученного таким образом сырого продукта очищают препаративной тонкослойной хроматографией на четырех пластинках размером 8 ф 8 дюйма с силикагелем, имеющим размеры частиц порядка 1000 мкм, Для элюирования используют 5-ный раствор этилацетата в хлороформе. Этим еф способом выделяют 282 мг бензил-боб" -азидометил)", -феноксиацетамидопеницилланата. На ИК-спектре (СНС 1 ) приЭ сутствуют полосы поглощения, характерные для И Н-группы (2,9-3,1 мкм), азидной группы (4,74 мкм), лактама (5,60 мкм), сложного эфира (5,72 мкм) и амида (5,92 мкм), На спектре ПМР (СП С 0) имеются пики в области 444- 03 Гц(комплекс 11 Н; основные пики при 436 и 415 Гц), 327 (1 Н), 308 (2 Н), 269 (2 Н), 266 (1 Н), 241 (2 Н)84 (ЗН) и 81 (ЗН) Гц.Б. Натрий-боб -аминометил-ФеноксиацетамидопеницилланатГидрогенолиз бензило-азидометил"бф -феноксиацетамидопеницилланата в присутствии палладия на активированном угле приводит к сопутствующему восстановлению азидометильной группы до аминометильной группы. Полученный при этом с практически количественным выходом продукт дает на спектре ПМР (в 1) 0 следующие пики: 448-207 (комплект 1 ОН)г главный пик при 420 Гц), 332 (1 Н), 283 (2 Н) 279 (сильный пик Н 20), 254 (1 Н), 224 (2 Н), 92 (ЗН) и 86 (ЗН) . Положение пиков на спектре ПМР выражено в герцах, причем отсчет ведется от пика тетраметилсилана, используемого в качестве внутренней метки. В положении пиков при 254 и 224 Гц наблюдается некоторая зависимость от рН среды.Бензил"бсср "азидометилф в (4-нитробензилиденамино)-пеницилланат, используемый в качестве исходного вещества в разделе А описываемой методики, был получен следующим образом. Смесь 2,94 г бенэил-б/3 в (4-нитро- бензилиденамино)-6 -оксиметилпеницилланата и 1,57 г паранитробензолсульфо" нилхлорида в 20 мл сухого метиленхлорида обрабатывают при перемешивании 915 мг диизопропилэтиламина, растворенного в 5 мл сухого метиленхлорида, Перемешивание реакционной смеси продолжают в течение 4,5 ч, после чего раствор промывают последователь" но водой, раствором 1,24 г К 2 НР 04 в воде и снова водой. Затем органическую Фазу сушат сульфатом магния и упаривают в вакууме до образования вспененной массы весом 4,1 г, Этот продукт очищают на 120 г силикагеля, который загружают в колонку в бензольной среде. Элюирование производят бензолом. После того, как объем элюата составит 1,7-1,8 л, пробу элюата анализируют методом тонкослойной хроматографии и обнаруживают пятно целевого продукта, который целиком был получен в следующих 300-400 мл элюата, упаривание которых дает 1,3 г бензил-боев (4-нитробензолсульфонилоксиметил)-б )э-(4- -нитробензилиденамино)пеницилланата, на ИК-спектре которого практически отсутствует лолоса поглощения ОН-группы,но п рисутствуют полосы поглощения ф,лактама (5,62 мкм) и сложного эфира(5,71 мкм). На спектре ПМР (в дейтерохлороформе). имеются пики: 518 (1 Н),50-465 (комплекс из двух квартетов,8 Н), 442 (5 Н), 327 (1 Н), 312 (2 Н),277 (2 Н), 260 (2 Н), 89 (ЗН) и 82 (ЗН),которые выражаются в герцах по отношению к тетраметилсилану.Смесь 575 мг хлористого лития и883 мг азида натрия перемешивают в течение 10-13 ч с 13,6 мл диметилсульфоксида, высушенного молекулярнымиситами; Суспензию отфильтровывают и ,растворяют в 8,2 мл фильтрата, 500 мг Ю,бензил-бю(,-(4-йитробензолсульфонилокси;.,метил)-6 ф -(4-нитробензилиденамино) - -пеницилланата.После выдерживания прикомнатной температуре в течение 2,8 ч смесь выливают в делительную воронку ф)с 30 мл ледяной воды и 30 мп этилацетата. После встряхивания .и последующе" го разделения фаз водный слой снова экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы сушат сульфатом М магния, отфильтровывают и фильтрат упаривают в вакууме, получают 397 мгвязкого маслаПосле очистки этогопродукта препаративной тонкослойнойхроматографией на пяти пластинках (8 308 дюйма) с силикагелем, имеющим раз мер частиц порядка 1000 мкм, при ис-. пользовании в качестве элюэнта 5%-но го раствора этилацетата в хлороформе, получают 340 мг продукта. На ИК-спектре 85 (в СНС 0) имеются полосы поглощения азидной группы (4,76 мкм), ф -лактама (5.,66 мкм) и сложного эфира (5,71 мкм).;Для спектра протонного магнитного резонанса (ПМР) этого про дукта в дейтерохлороформе характерно присутствие следующих пиков: 517 (1 Н) 492, 483 472, 464 (4 Н) 435 (5 Н), 325 (1 Н), 308 (2 Н), 261 (1 Н), 229 (2 Н),.89 (ЗН) и 83 (ЗН), положе- щ ние которых выражается в герцах от пика тетраметилсилана, взятого в качестве внутренней метки.Исходный бензил 6 ф в (4-нитробензилиденамино)-6 об-оксиметилпеницилла-, б 0 нат получают очисткой сырого продукта по следующей методике: сырой бензил"бф "(4"нитробензилиденамино)-6 о 6- -оксиметилпеницилланат подвергают очистф ке с помощью препаративной тонкослойной хроматографии.на силикагеле с флу оресцентным индикатором используя вкачестве элюента 20-ный раствор этилацетата в бензоле, Желтая в видимом свете полоса целевого продукта, которая выглядит темной на светлом фоне при облучении хроматографической пластинки длинноволновым или коротковолновыщ ультрафиолетовым светом и которой предшествует интенсивно желтая(в видимом свете) пслоса, удаляется 88 с пластинки и экстрагируется этилацетатом. После упаривания этилацетатно" го раствора получают бензилф -(4- -нитробензилиденамино)6 оС -оксиметилПеницилланат, На ИК-спектре этого продукта в хлороформе присутствуют полосы поглощения ОН"группы (2,8-3,1 мкм) ф -лактама (5,65 мкм) и . сложного эфира (5,72 мкм). Для ПМР-спектра с СДСР характерно наличие пиков,1 соответствующих бензилиденовым и Супротонам, которые выражаются острыми синглетами, при 532 и 388 ррт (внутренняя меткатетраметилсилан).П р и м ер 13. Натрийа.-метилф-феноксиацетамидопеницилланатА. БензилМ-йодометил/Ъ-феноксиацетамидопеницилланатИспользуя методику, соответствующую описанной в примере .12 А, 83 мг бензил- -6 М -йодметил)3 -(4-нитробензилиденамино) пеницилланата превращают в бензилй.-йодметил"6 ф -феноКсиацетамидопеницилланат, выход которого составляет, 54 мг. На спектре ПМР полученного продукта (в дейтерохлороформе) имеются пики в области 443-401 Гц (комплекс 11 Н, главные пики в области 435 и 414 Гц, 322 (1 Н), 307 (2 Й), 268 (22), 265 (1 ЕЕ), 258, 248, 229, 218 (2 Н), и 82 (6 Н) Гц.Б. Натрийос-метил/Ь -феноксиацетамидопеницилланатВосстановление бензилк,-йодметил/Ь -феноксиацетамидопенициллана :та водородом в присутствии палладия на активированном угле приводит к сопутствующему восстановлению йодметиль. ной. группы в метильную группу. Поэтому гидрогенолиз проводят в присутствии двух эквивалентов бикарбоната натрия, который используется для нейтрализации кислот, образующихся в результате восстановления. Удаление йодистого натрия из лиофилизата осуществля" ют путем превращения натровой соли соответствующей пенициллановой кислоты в свободную кислоту. Для этого лиофилизат обрабатывают в концентрированном водном растворе при 0 С разбавленной фосфорной кислотой и быстро экстрагируют свободнуй пенициллановую кислоту .холодным этилацетатом. Выход свободной кислоты составляет по этой методике 60 80. Свободная пенициллановая кислота дает на спектре ПМР (в дейтерохлороформе) пики в области 448-404 Гц" (комплекс 10-11 Н с главным пиком.в области 419 Гц), 321 Гц (1 н), 278 Гц (интенсивный пик нуО затемняющий Э. ОСНуСО); 251 (1 Н), 104 (ЗНЦ и 86 Гц (бн) . положение пиков на спектре выражается в герцах от пика тетраметилсилана.. Обработка свободкой пенициллановой кислоты одним эквивалентам водного раствора бикарбоната Натрия и последующая лиофилизация дает с количествен.ным выходом соответствующую натровуюсоль пенициллановой кислоты, котораяобнаруживает на спектре ПМР (вЗО)пики в области 450-408 (комплекс 1 ОН,главный пик в области 421 Гц), 321(1 Н), 278,(интенсивный пик воды, затемняющий Я ОСНСО), 251 (1 Н), 104 (ЗН)и 86 (6 Н, которые выражаются в герцах по отношению к пику тетраметилсилана.Бензилы -йодметилф -(4-нитробензилиденамино)пеницилланат, используемый в качестве исходного соединенияв разделе А описываемой, методики, получают следующим образом,1 бК раствору 591 мг йодистого литияв 4,3 мл диметилсульфоксида, высушенного над молекулярными ситами, прибавляют при перемешивании 300 мг бензолового эфира бсср-(4-нитробензолсульфонилоксиметил)-6 ф-(4-нитробензилиден:амино)-пенициллановой кислоты. Реакционный раствор перемешивают в течение48 ч при комнатной температуре и после соответствующей обработки и очист бки, обычной для азидометильных производных этого ряда, получают 189 мгбензилового эфира бс -йодметил-бф,-(4-нитробензилиденамидо)-пенициллановой кислоты в виде вспененной массы 30желтого цвета. Для ИК-спектра полученного соединения характерно наличие полос поглощения ф -лактама (в области5,64 мкм) и сложного эфира (5,71 мкм) .На спектре ПМР указанного продукта Зб(в дейтерохлороформе) имеются пики вобласти 523 Гц (1 Н), 502 Гц, 493, 473;464 (4 Н), 444 (5 Н), 329 (1 Н), 264 (1 Н),226 (2 Н), 91 (ЗН) и 85 Гц (ЗН), Положение пиков На спектре ПМР выражается 40в герцах от пика тетраметилсилана,П р и м е р 14. Получение натриевойсоли 6-ос-хлорметил-ф -феноксиацетамидопенициллановой кислотыА. Бензиловый эфир 6 оС-хлорметил б-63 -феноксиацетамидопенициллановойкислоты. По методике, описанной в при-веденном вышепримере 12 А, бензил-бс 4-хлорметил"6 /3-(4-нитробензилиденамино)-пеницилланат (58 мг) превращают вбензил-ЬоС-хлорметил/3 -фенокси-аце"тамидопеницилланат, выход которогосоставляет 85 мг. Йа спектре ПМР полученного продукта (в дейтерохлороформе) имеются пики; 437-397 Гц (комп- блекс 11 Н, главные пики в области 430и 408 Гц), 326 (1 Н) 303 (2 Н), 265 (2 Н),262 (1 Н), 250, 243, 231 (2 Н), 82 (ЗН)и 80 (ЗН) . Положение пиков на спектреПМР выражаются в герцах от пика тетраметилсилана.60В, Натриевая соль бсср -хлорметилД-феноксиацетамидопенициллановой кислотыВосстановление бензилового эфираф-хлррметил/5-Феноксиацетамидопе нициллановой кислоты водородом в присутствии палладия на активированном угле, осуществляемое в соответствии с методикой, описанной в примере 10 Б приводит к получению желаемой натриевой соли 6 ос -хлорметилф -феноксиацетамидопенициллановой кислоты с почти количественным выходом. На спектре ПМР полученного соединения, снятом в ЭО в присутствии тетраметилсилана В качестве внутренней метки, имеются пики в области 448-406 Гц (комплекс1 ОН; главный пик соответствует 419 Гц),328 Гц (1 Н), 280, 252 (1 Н), 249 (2 Н), 87 (ЗН) и 85 Гц (ЗН).Бензиловый эфир 6 о(,-хлорметил- -(4-нитробенэилиденамино)-пенициллановой кислоты, используемый в качествеисхддного соединения в разделе А описываемой в данном примере методики, получают следующим образом.К свежеприготовленному 1 М раствору хлористого лития в диметилсульфоксиле, высушенном с помощью молекулярных сит, прибавляют бензилск -(4"йит" робенэолсульфонилоксиметил)-6 ф"(4- -нитробензилиденамино)пеницилланат из расчета 50 мг бенэилпеницилланата на0,5 мл раствора. После выдержки реакционной смеси при комнатной температуре в течение 17 ч, ее обработки с целью выделения продукта реакции (процедура выделения аналогична описанным в предыдущих примерах) получают 25 мг бензил-бсср-хлорметил/3-(4-нитробенэилиденамино)-пеницилланата, Для спектраПМР (СССР ) характерно наличие сле 3дующих пиков:,513 Гц (1 Н), 488, 480, 469, 461 (4 Н), 433 (5 Н), 325 (1 Н), 306 (2 Н), 259 (1 Н), 238 (2 Н), 89 (ЗН) и 83 (ЗН) . Положение пиков на спектре выражается в герцах от пика тетраметил. силана.П р и м е р 15. Натриевая соль 6 а- .-ФторметилД -Феноксиацетамидопенициллановой кислотыА. Бензилос-фторметилф-феноксиацетамидопеницилланатВ соответствии с только что описанной методикой исходный бензиловый эфир бсср -фторметилф-(4-ннтробензилиденамино)пенициллановой кислоты превращают в соединение, название которого указано в подзаголовке. На ИК-спектре этого соединения (в хлороформе) присутствуют пики в области 5,60 мкм (/3- -лактам) 5,72 мкм (сложноэфирный кар" бонил) и 5,91 мкм (амидный карбонил). ,Цля спектра ПМР этого продукта (в дейтерохлороформе) характерно присутствие ряда пиков, соответствующих 448-392 Гц (комплекс 11 Н; главные пики в области 439 и 418 Гц), 337 Гц (1 Н), 318 316 (1 Н), 310 (2 Н), 270 (4 Н), 86 (ЗН) и 82 Гц (ЗН), причем отсчет при определении положения пикц на спектре производится от пика тет
СмотретьЗаявка
1843439, 01.11.1972
БЕРТОН ГРАНТ КРИСТЕНСЕН, ЛОВЖИ ДАДИ КАМА
МПК / Метки
МПК: A61K 31/43, A61P 31/04, C07D 499/04, C07D 499/46
Метки: замещенных, пенициллинов
Опубликовано: 15.12.1977
Код ссылки
<a href="https://patents.su/14-584786-sposob-polucheniya-zameshhennykh-penicillinov.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентов СССР">Способ получения замещенных пенициллинов</a>
Предыдущий патент: Способ получения производных тиено(3, 2-с)пиримидина или их солей
Следующий патент: Способ получения 0-замещенных производных -амино-3цефем-3 ол-4-карбоновой кислоты или их солей
Случайный патент: Разъемное соединение трубопроводов