Способ получения сложных эфиров (+)-3-метил-4-оксо-5-n пиперидинотиазолидин-2-илиден-уксусной кислоты

ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ Союз Советских Социалистических Республик(З 1) Р 2911296.7 (ЗЗ) ФРГР 2952704.6Опубликовано 23,1181,Бюллетень МО 43 С 07 Э 417/04//А 61 К 31/4 25А 61 К 31/445 Государственный комитет СССР по делам изобретений и открытий(53) УДК 547. 789.4 822. 3. 07 (088. 8) Дата опубликования описания 2 Ы 1,81(72) Авторы изобретения Иностранцы Вольфганг Херрманн, Герхард Затцингер Вольфганг Штайнбрехер и ХайнрихЗаявитель СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ (+) в (3-МЕТИЛ4-ОКСО-М-ПИПЕРИДИНОТИАЗОЛИДИН-ИЛИДЕН) -УКСУСНОЙ КИСЛОТЫ бензоле пр Изобретение оучения новых енно к способ изомеров-сло-2 ф щ)И 10 ( 11СН 15 где 1 - разветвленный или неразветвленный С 1-С 4-алкил.Соединения формулы 1 обладают интигипертензивной активностью,Известен способ получения рацема-. 2 О та этилового эфира (3-метил-оксо- -5-М-пиперидинотиазолидин-илиден)- уксусной кислоты (этозолин), который заключается в том, что этиловый эфир (3-метил-оксотиазолицин- 25 илиден)-уксусной кислоты подвергают бромированию в среде хлороформа с последукхцим взаимодействйем полученного этилового эфира (3-метил-оксо- -5-бромтиазолидин-илиден)-уксусной ЗО кислоты с пиперидином в и охлажце нни 1 .Этозолин представляет собой рацемат, Расщепление этого рацемата не оптически активные изомеры до сих пор не проводилось, так как этозолин очень слабое основание, которое не образует солей с обычными хиральными кислотами, например с (+)-винной, (+)-дибензоилвинной и др.Этозолин обладает диуретической активностью. Известен также способ получения оптически активной + в (3-метил- -пиперидинотиазолидин-илиден -уксусной кислоты+)-озолинон),который заключается в том, что рацемат -(+)-(3- -метил-оксо-й-пиперидинотиазолидин-илиден)-уксусную кислоту подвергают взаимодействию с оптически активным основанием-эфедрином с образованием оптически активных солей эфедрина с озолиноном, которые разделяют дробной кристаллизацией и затем выделяют из солей соответствующий оптически активный -озолинон или (-)-озолинон обработкой ледяной уксусной кислотой (23 .884571,смешивают с избытком тионилхлорида,или хлорокиси фосфора, или пятихлорис того фосфора, или треххлористогоФосфора в среде инертного по отношению к рацемизации растворителя притемпературе от -10 до 40 оС, и через10-60 мин к реакционной смеси добавляют избыток спирта общей формулыР -О,Н,где Р имеет вышеуказанные значения, и взаимодействие далее осуществляют, в случае необходимости, приохлаждении до 10 оС.30В качестве инертного по отношению к рацемизации растворителя предпочтительно используют хлорированный углеводород, содержащий диполярный апротонный растворитель.Взаимодействие предпочтительноосуществляют при комнатной темпераТуре.Из хлорированных углеводородовиспользуют обычно дихлорметан или 40хлороформ. Полезным оказываетсядобавление такого диполярного апротонного растворителя, как триамидгексаметил-фосфорной кислоты.Спиртовой компонент реакции РОНдобавляют в относительно большомизбытке (до 50 эквивалентов) и затем реакционную смесь перемешиваютв течение 30 мин при 10-25 оС.После этого реакционную смесьэкстрагируют холодным разбавленным50аммиачным раствором для удалениянеорганических кислот, спирта и непрореагировавшей исходной карбоновой кислоты. Далее органическую фазусушат, растворитель отгоняют и ос тапок перекристаллизовывают обычноиз бензола или циклогексана.П р и м е р 1. Этил (+) в (3-метил.-4-оксо-я-пиперидинотиазолидин-илиден) -ацетат. е 025,6 г (0,1 моль) (+) -3-метил-оксо-И-пиперидинотиазолидин-илиден -уксусной кислоты растворяют в смеси из 500 мл хлороформа и100 мп триамида гексаметилфосфор(+)-Озолинон обладает диуретической активностью.Целью изобретения является получение новых соединений, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм.Эта цель достигается тем, что согласно способу получения сложных эфиров (+)- 3-метил-оксо-М-пиперидинотиазолидин-илиден) -уксусной кислоты общей формулы 1 ,(+)-озолином формулы ной кислоты (ГМФТ),Затем без доступа влаги при комнатной температуреи при эффективном и быстром перемешивании добавляют 23,8 г (0,2 моль)тионилхлорида и через 15 мин 36,8 г(0,8 моль) безводного этанола. Ещечерез 30 мин добавляют 500 мл разбавленного водно-аммиачного раствора, Затем хлороформную фазу отделяют и экстрагируют четыре раза порциями (500 мл) разбавленного аммиачного, раствора, Хлороформную фазусушат 50 г безводного сульфата магния, выпаривают на ротационном испарителе и остаток перекристаллизовывают в результате добавления 200 млпетролейного эфира. Полученные кристаллы отфильтровывают отсасыванием иперекристаллизовывают из 200 мл циклогексанаПолученные почти бесцветные кристаллы сушат при 50 С. В результате получают 19,5 г (69%) этил-уксусной кислоты растворяют в 7 лдихлорметана. В полученный раствордобавляют 428 г (3,6 моль тионилхлорида при перемешивании В результате температура повышается с 18 оСодо 27 С. Реакционную смесь охлаждаютодо 20 С и перемешивают в течение30 мин при этой температуре. Затемк полученной смеси сразу добавляют2760 г (60 моль) безводного этанола 1,в результате чего температура повышается до 26 С. Реакционную смесьоохлаждают до 20 С и перемешивают втечение 30 мин при этой температуре.Затем к полученной смеси сразу добавляют 2760 г (60 моль) безводного этанола, в результате чего температураповышается до 26 оС, Реакционную смесьснова охлаждают до 20 оС и перемешивают в течение 30 мин. После этогореакционную смесь один раз экстрагируют 9 л смеси, состоящей из 1,5 лконцентрированного водно-аммиачногораствора, 3 кг льда и 4,5 л воды ичетыре раза 4 л воды. Дихлорметановую фазу сушат 200 г сульфата магния, Фильтруют и выпаривают на роторном испарителе. При добавлении 6 лпетролейного эфира продукт закристаллизовывается. Кристаллы Фильтруютотсасыванием, после чего промывают500 мл бензола и сушат 200 г сульфата магния, фильтруют и выпариваютна роторном испарителе. При добавлении 6 л петролейного эфира продуктзакристаллизовывается. КристаллыФильтруют отсасыванием, после чегопромывают 500 мл бензола и сушат при450 С. Получают 52,8 (62,1) этил(+) - в (3-метил-окса-й-пиперидинотиазолидин-илиден-)-ацетата. Т.пл.130,8 С, сз =226)5 С (с=1, в хлороформе)Аналогичным образом получают следующие соединения:н-пропил (+)-(3-метил-оксо- -й-пиперидинотиазолидин-илиден)-. ацетат;иэопропил (+)-(3-метил-оксо- -й-пиперидинотиазолидин-илиден)- 0 ацетат;н-бутил(+)-(3-метил-оксо-М- -пиперидинотиазолидин-илиден)-ацетат;изобутил (+)-(3-метил-оксо-й -пиперидинотиазолидин-илиден) -ацетат;трет.бутил(+) в (3-метил-оксо- -М-пиперидинотиазолидин-илиден)-ацетат. ИП р и м е р 3. Метил(+) - (3-метил- -4-оксо-й-пиперидинотиазолидин- -илиден)-ацетат.153 г (0,6 моль)(+) в (3-метил- -оксо-М-пиперидинотиазолидин- -илиден)-уксусной кислоты растворяют в 1,53 л дихлорметана и сразу же смешивают с 107 г (0,9 моль) тионилхлорнда (около 66 мл,с =1,63) . Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при 20 оС и затем сразу добавляют 768 г (24 моль) метанола (967 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при 20 оС. Органическую фазу промывают 2 5 л разбавленного водно-аммиачного,раствора (300 мл концентрированной гидро- окиси аммония в воде) и затем три раза 2,5 л воды. Дихлорметановую фазу сушат над безводным сульфатом натрия, выпаривают на ротационном ис парителе и полученный остаток перекристаллизовывают из 1 л циклогексана. Полученные кристаллы отфильтровывают с отсасыванием и сушат при 60 С. Поо лучают 124 г (76,7) метил(+)-(3-метил-оксо-М-пиперидинотиаэолидин- "2-илиден)-ацетата. Т.пл. 126,1 оС. сЦ =239 (с=0,5, в хлороформе).П р и м е р 4. Метил (+)-.(3-метил- -4-оксо-й-пиперидинотиазолидин- -илиден)-ацетат.30 г (0,117 моль)(+)-(3-метил- -оксо-И-пиперидинотиазолидин- -илиден)-уксусной кислоты растворяют в смеси, состоящей из 600 мл дихлорметана и 120 мл триамида гексаметилфосфорной кислоты и, при перемешивании при 20 С, полученную смесь сме-,ошивают с 27,8 г (0,234 моль) тионилхлорида (д=1,63, около 171 мл . В результате температура раствора повы- щ шается до 27 оС. Реакционную смесь охлаждают до 20 оС. перемешивают в течение 30 мин и затем смешивают с 37,5 г (1,17 моль) безводного метанола и снова охлаждают до 20 С. Через 5 30 мин реакционную смесь экстрагируют один раз 1 л разбавленного водно- аммиачного раствора (100 мл концент- рированнОГО раствора гидроокиси аммония и Вода) и пять раз 1 л воды. дихлорметйновую фазу сушат над безводным сульфатом натрия, выпаривают на .ротационном испарителе и остаток перекристйллизовывают из 300 мл петролейного Эфира. В результате получают 25,8 г (81,6) метил (+) в (3- -метил-Оксо-М-пиперидинотиазоли- дин-илиден) -ацетата. Т,пл. 125,8 С,=+239 о (с=0,5, в хлороформе) .П р и м е р 5, Этил(-) в (,3-метил- -4-оксо-Х-пиперидинотиазолидин+2- -илиден) -ацетат.25,6 г (0,1 моль) 2-(3-метил- оксо-Н-пиперидинотиазолидин-илиден) -уксусной кислоты растворяютв смеси, состоящей из 600 мл дихлорметана и 100 мл триамида гексаметилфосфорной кислоты. В условиях, исклю"чающих влагу, и при окружающей температуре, эффективном быстром перемешивании добавляют 23,8 г (0,2 моль)тионилхлорида и через 15 мин добавляют 36,8 г (0,8 моль) безводного этанола. Еще через 15 мин добавляют 500 мл разбавленного водно-аммиачного раствора и фазы разделяются. Дихлорметановую Фазу дополнительно экстрагируют четыре раза 500 мл порциями разбавленного водно-аммиачногораствора, сушат 50 г безводного сульфата магния и выпаривают на ротационном испарителе. Полученный остаток перекристаллизовывают добавлением 200 мл петролейного эфира. Полученные кристаллы отфильтровывают отсасыванием и перекристаллизовывают из циклогексана. Почти бесцветные кристаллы сушат при 50 оС. В результате получают 19,5 г этил (-) - (3-метил- -оксо-й-пиперидинотиазолидин-илиден 7-ацетата. Т,пл. 130 СЩд =229;8 (С=0,5, в хлороформе) .П р и м е р б. Этил (+) в (3-метиз; -4-оксо-М-пиперидинотиазолидин- -илиден) -ацетат.25,6 г (0,1 моль) (+) -3-метил-оксо-й-пиперидинотиазолидин-илиден) -уксусной кислоты растворяют в 228 мл дихлорметана при перемешивании. При перемешивании в полученный раствор быстро добавляют 22,8 г(0,11 моль) пятиокиси фосфора в 256 млдихлорметана, Температура повышается до 30 С. Полученную смесь затем охлаждают до 20 оС и перемешивают в течение 30 мин при этой температуре.Затем 291 мл (5 моль) безводного этаиола добавляют в полученную смесь, в результате чего температура повышаетря до 28 С. Реакционную смесь сноваоохлаждают до 20 оС и перемешивают в течение 30 мин. Далее реакционную смесь экстрагируют 200 мл водногораствора аммиака и четыре раза 200 мл884571 Таблица 1 ЛДО, мг кг,внутрижелудочно,Пол крыс овдинвние нижний ве хний 1300011,350 11,040 .10,250 СамецСамка 9380 9,260 порциями воды. Дихлорметановую фазусушат с помощью сульфата натрия изатем выпаривают. Остаток перекристаллизовывают из 200 мл петролейного эфира. В результате получают 24,0(с=1, в хлороФорме) .П р и м е р 7. Этил (+)-3-метил-оксо-К-пиперидинотиазолидин-илиден) -ацетат,1 ОРеакцию, описанную в примере б,проводят при использовании 0,001 мольхлорокиси Фосфора при тех же условияхВ результате получают 710 мл (25)этил (+) в (3-метил-оксо-К-пипериино-тиазолидин-илиден) -ацетат.-4-оксо-К-пиперидинотиазолидин-илиден) -ацетат,Реакцию, описанную в примере б,повторяют при использовании 0,01 мольтрихлорида фосФора при тех же условиях. В результате получают 110 мг( 3,8) желаемого продукта. Т.пл.,120,6 ОС,сЦ =+211 (с=1, в хлороформе) .Описанные ниже фармакологическиеисследования демонстрируют антигипертензивные качества правовращающихизомеров соединений формулы Г 11.Фармакологические исследования.Рацемические соединения общейформулы (,1) демонстрируют в случае фармакологических испытаний наличие сильных мочегонных и салюретических свойств и обладают хорошейантигипертензивной активностью. Такиерезультаты уже были опубликованы для 40соединения, в котором В представляетсобой этил(этолозин) (см. Аггпе 1 щ 1 се 1 ГогзЬцпд/Огцд ВеьеагсЬ, (11),.9 9 а,1745 (1977) . 45Мочегонное действие соединений формулы 1 полностью ограничивается лввовращающими энантиомерами, причем правовращающие энантиомеры совершенно неактивны в отношении мочегонного .действия иоказывают антагонистическое действие на почки.В случае крыс с повышенным реновавкулярным кровяным давлением левовращающие энантиомеры, применяемые в мочвгонноэффвктивных дозировках, окФзывают несколько меньшее действие,чем можно было ожидать, на среднеекровяное давление гипертензизных животных из-за салюретического действияОцнако совершенно мочегоннонеэфФективные чистые правовращающие энантиомеры обладают значительно болеесильным антигипертензивным действием.Таким образом, с помощью чистыхправовращающих энантиомеров общей.Формулы(1)обеспечивается совершенноновый принцип лечения гипертонии,который из-за низкой токсичности иоТсутствия побочных эффектов обладает большой степенью терапевтической надежности.1. Острая токсичность.а) Методология. В качестве исслвдуемых животных использовали самцови самок крыс, относящихся к разновидности 917 50, с живым весом в115-170 г и 100-160 г, соответственно. Всех животных содержали в клетках в течение 20 ч до начала экспе-риментов и им давали воду Ад 11 Ь 1 йцв,В каждой подопытной группе содержалипо 10 животных. Испытуемые соединенияприменяли внутрижелудочно с помощьюметаллического зонда в виде 1 трагантовых суспензий (4 мл/100 г живого веса) . За животными наблюдали втечение 7 дней. Для расчета значенийЛДуо при соответствующих доверительных интервалах, использовали методанализа Вебера.б) Результаты. Следующие соединения исследовали или сравнивали наосновании значений, опубликованныхв литературе;соединение А: этил (+) в (3-метил-оксо-К-пиперидинотиазолидин-илиден)-ацетат (этозолил),соединение В: этил (+) в (3-метил-оксо-И-пиперидинотиазолидин-илиден)-ацетат;соединение С: этил (-) в (3-мвтил-оксо-М-пиперидинотиазолидин-илиден)-ацетат;соединение 0: б-хлор,4-дигидроН,2,4-бензотиадиазин-сульфонамид,1-диоксид (Гидрохлортиазид)соединение Е: 5-(аминосульфонил)-4-хлор-(2-фуранилметиламино)-бвнзойная кислота (Фуросемид);соединение Г: (2,3-дихлор-(2,-метилен-оксобутил)-Фенокси)-уксусная кислота (этакриновая кислота);соединение 6: б"Фенил,4,7-птеридинтриамин(Триамтерен).Значения. ЛД 9 для соединений А иВ суммированы в табл.1. Доверительный интервал, мг/кг884571 Продолжение табл. 1 ЛД , мг/кг, внутрижелу- дочно Пол крыс Соединение Доверительный интервал,мг/кгнижний 4,161 5,192 3,646 4,227 3,083 3,590 В Самец Самка Соединение Пол (крыс) ЛДВОмг/кг 20 О 3,080 Самец 4,600 О, 60.0 0,450 50 Таблица 3Антигипертензивная активность соединений Формулы у1 Высокое реноваскулярное кровяное Контроль авление В 100 мг/кг Перед лечениемНа 6-й день лечения 190 183 195 207 197 197 191 189 170 169 164 190 187 175 177 173 176 201 На 13-й день леченияНа 20-й день леченияНа 2-й день-. после лечения 175 195 В целях сравнения, литературныезначения (Иепд.оеи, О 1 цгеса, рцЬ,Оеог 9 ТЬ 1 еще Чега 9, 5 сцййдагс, 1974,с.177 для известных мочегонных 1агентов О-С,представлены в табл.2.Таблица 2 Как видно из табл.1, соединение В более токсично, чем соединение А, однако несмотря на это, поскольку его значение ЛДО выше 2 г/кг живого веса, это соединение нетоксично.2. Диурезиз у бодрствующих крыс.а) Методология. В качестве подопытных живОтных испольэовали мужских особей крыс разновидности 1 М 50, содержащихся в постоянных условиях. Пищу для животных убирали за 36 ч 40 до начала экспериментов, но воду оставляли до самого начала эксперимента.Испытуемые соединения применяли внутрижелудочно в виде 1 трагантной суспензии, которую готовили с помощью 0,2-ного раствора хлористого натрия 11 мл/100 г живого веса) . Кроме этого, животным внутрижелудочновводили 4 мл/100. г живого веса 0,2- ного раствора хлористого натрия. Животных содержали индивидуально в метаболических клетках с тем, чтобы определить объем мочи за первые 4 ч,б) Результаты. Исследования показали, что соединения А и С являются мочегонноэффективными в зависимости ,от применяемых дозировок и что соединение В не обладает мочегонными действиями.3. Реноваскулярное высокое кровяное давление.а) Методология. Антигипертензивные свойства исследовали на крысах, которые после экспериментальной лигатуры потока крови в почки демонстрировали высокое реноваскулярное кровяное давление.В качестве подопытных животных использовали мужских особей крыс разновидности 511 50, подвергнутых эфирному наркозу, после чего осуществляли монолатеральную нефректомию и контролатеральные почечные артерии животных сужали через 2 дня с помощью серебряных зажимов. Через 6-8 йед. у таких животных наблюдалось высокое кровяное давление. Измерение кровяного давления проводили бескровно у основания хвоста животных.Испытуемые соединения применяли внутрижелудочно раз в день в виде трагантных шламовых суспензий в течение 33 дней.б) Результаты. В табл.3 представлены средние значения кровяного давления перед лечением в ходе и после него.884571 Продолжение табл. 3 200 мг/кг 185 187 192 185 178 159 176 150 164 156 190 182 185 171 188 182 174 196 182 182 формула изобретения Перед лечениемНа 10-й день леченияНа 17-й день леченияНа 33-й день леченияНа 8-й день после лечения Иэ данных, представленных в табл.З, 15видно, что мочегоннонеактивное соединение В обладает самым мощным антигипертенсивным действием и что этотэффект зависит от применяемой до. зировки. 20Правовращающие изомеры соединенийобщей Формулы 1 могут применятьсяв жидкой или твердой форме. Жидкиеформы обычно готовят на водной основеи они содержат общепринятые присадки, например стабилизирующие агенты, сжижающие агенты и/или буферныеагенты. Примеры таких присадок включают этанол, комплексообразователи(такие как этилендиаминтетрауксусная кислота и ее нетоксичные соли), З 0виннокислые и лимоннокислые буферыи высокомолекулярные полимеры (например, жидкая окись полиэтиЛена) длярегулирования вязкости. Твердые носители включают, например, крахмал З 5лактозу,маннит,метилцеллюлозу,тальк,высокодиспергированные кремниевыекислоты, высокомолекулярные жирные кислоты (например, стеариноваякислота), желатин, агар-агар, ФосФат кальция, стеарат магния, животные и растительные жиры и твердые высокомолекулярные полимеры (такие какполиэтиленгликоли) .Композиций, подходящие для орального применения,могут, если это необходимо,.содержатьотдушки и/или вкусовые агенты,дозировка зависит от природы итяжести заболевания. Обычно индивидуальная дозировка составляет 20400 мг чистого правовращающего изомера соединения Формулы 1 .фармакологические исследованияалкиловых эфиров (+) -озолинона формулы 1 привели к неожиданным результатам, заключающимся в том, что моче-,гсйиая активность, присущая рацемату, отсутствует у чистых правовращающих изомеров, Несмотря на это,чистые правовращающие иэомеры, какбыло обнаружено, обладают сильным 60антигипертензивным действием. Донастоящего времени даже у мощных агентов была обнаружена более или менеесильная антигипертензивная активность, Такой антигипертензивный эф фект обычно рассматривался как следствие антиотечных свойств мощного мочегонного средства, нормализующих электролитическое равновесие. Ранее также наблюдалось в случае применения этозолина, что даже при субмочегонных нормах применения имеет место антигипертензивное действие. Однако из этих наблюдений можно было сделать лишь тот вывод, даже в случае чистых оптических изомеров, что все еще имеют места оба направления активности. Выводы, касающиеся раздельных механизмов, до настоящего времени сделать было невозможно.Предлагаемое изобретение представляет не только научный интерес, но также открывает путь к совершенно новым антигипертензивнодействующим соединениям, которые характеризуются отсутствием побочного мочегонного действия. Опасности, которые обычно сопровождали лечение гипертонии мощными мочегонными агентами, такие как нарушение злектролитического баланса, подавление сердечнососудистой деятельности или гемоконцентрация, можно избежать в результате использования соединений формулы (11. Способ получения сложных эфиров (+) в (3-метил-оксо-М-пиперидинотиаэолидин-илиден) -уксусной кислоты общей формулы где К - разветвленный или неразветвленный С-С 4-алкил, о т л и ч а ющ и й с я тем, что (+) - озолинон формулы13 14 884571 Составииель Н.КапитановаТехред С.Мигунова. Корректор М.Пожо Редактор Т.Кугрышева Подписное Заказ 10271/89 Тираж 446ВНИИПИ Государственного комитета СССРпо делам изобретений и открытий113035, Москва, Ж, Раушская наб.,д.4/5 филиал ППП "Патент", г.ужгород, ул.Проектная,4 смешивают с избытком тионнлхлорида, или хлорокиси Фосфора, или пятихлорнстого фосфора, или треххлористого фосфора, или треххлористого фосфора в среде инертного по отношению к рацемизации растворителя при температуре от -10 до 40 фС, и через 105 60 мин к реакционной смеси добавляют избыток спирта общей ФормулыЯ-ОМгде й имеет вышеуказанные значения, и взаимодействие далее осуществляют, в случае необходимости, при охлаждении до 10 еС с последующим выделением целевого продукта.2. Способ по п.1, о т л и ч а ющ и й с я тем, что в качестве инерт ного по отношению к рацемизации растворителя используют хлорированный углеводород, содержащий диполярйый апротонный растворитель.3. Способ по п.1, о т л и ч а ю- щ щ и й с я тем, что взаимодействие осуществляют при комнатной температуре.Приоритет по признакам;22.03.79. (+)-Озолинон 4 формулы% смешивают с избытком тионилхлорида при температуре от 0 до 40 еС.29.12.79. +)-Озолинон формулыЯ смешивают с избытком хлорокиси фосфора или пятихлористого фосфора или треххлористого фосфора при температуре от -10 до 40 еС.21.0380. (+)-Озолинон формулы Ч смешивают с избытком тионилхлорида при температуре от -10 до.00 С. Источники информации,принятые во внимание при экспертизе